自身免疫性抗體相關(guān)的缺血性腦卒中研究進(jìn)展

張爽 綜述 張駿 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000

近年來(lái)，隨著研究者們對(duì)腦血管疾病病因的進(jìn)一步探索和研究，他們發(fā)現(xiàn)自身免疫性抗體與腦血管疾病之間存在密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)非神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體(抗磷脂抗體、幽門螺旋桿菌-細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A-IgG 抗體、甲狀腺自身抗體、HSP70 抗體)及神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體等在缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，可能為臨床治療缺血性腦卒中的潛在新靶點(diǎn)。因此，本文將對(duì)非神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體與缺血性腦卒中之間的關(guān)系及其研究現(xiàn)狀做一綜述，進(jìn)而加深臨床對(duì)自身免疫抗體相關(guān)的缺血性腦卒中的認(rèn)識(shí)。

1 非神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體

1.1 抗磷脂抗體類 抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，APL)包括抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACA)、抗磷脂酰絲氨酸抗體(anti-phosphatidyl serineantibody，APS)、狼瘡抗凝物抗體(lupus anticoagulant，LA)以及抗-β2糖蛋白 I 抗體(anti-beta 2 glycoprotein 1antibody，anti-β2GPI)。相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)APL和缺血性腦血管事件(cerebrovascular ischemic events，CVE)之間存在著密切的關(guān)系[1]，尤其是ACA。有研究結(jié)果顯示，在普通人群中，ACA和β2GPI亞型與缺血性卒中的發(fā)生呈正相關(guān)；ACA是未來(lái)缺血性卒中的預(yù)測(cè)因子，將ACA和β2GPI亞型納入回歸模型，發(fā)現(xiàn)它們可以提高傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[例如體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和收縮壓等]和預(yù)測(cè)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性[2]。對(duì)于臨床上存在血清ACA抗體陽(yáng)性的患者是否可以早期予以干預(yù)，從而降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚未有指南推薦，但是隨著研究的深入，未來(lái)其可能會(huì)成為早期干預(yù)缺血性腦卒中的潛在治療靶點(diǎn)。

1.2 幽門螺旋桿菌-細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A-IgG抗體(Hp-CagA-IgG 抗體) 幽門螺桿菌(Hp)是一種微嗜氧性螺旋狀革蘭氏陰性細(xì)菌，主要定居于胃腔內(nèi)。有研究顯示，幽門螺桿菌的慢性感染通過(guò)內(nèi)皮功能障礙參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[3]。當(dāng)Hp 持續(xù)感染時(shí)會(huì)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子和生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生增加，炎性反應(yīng)遍及全身，使某些血液成分發(fā)生改變，同時(shí)其也會(huì)在斑塊覆蓋區(qū)域出現(xiàn)炎性反應(yīng)，從而直接導(dǎo)致血栓形成，引起腦梗死[4]。研究結(jié)果顯示，腦梗死患者頸動(dòng)脈病變程度與血清CagA-HP-IgG抗體水平密切相關(guān)，隨著腦梗死病程的延長(zhǎng)，血清CagA-HP-IgG 抗體水平增加[4]。因此在臨床上遇到血清CagA-HP-IgG 抗體陽(yáng)性的缺血性腦卒中患者應(yīng)盡早予以相應(yīng)干預(yù)，降低缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 甲狀腺自身抗體 甲狀腺自身抗體與顱內(nèi)血管疾病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，一項(xiàng)研究表明抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO-Ab)升高與成人甲亢并發(fā)卒中患者顱內(nèi)血管狹窄的發(fā)生有關(guān)[5]，所以在臨床上遇到顱內(nèi)血管狹窄的腦梗死患者，應(yīng)該進(jìn)一步行甲狀腺功能的全面篩查。甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)已被調(diào)查為缺血性卒中患者功能預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，盡管造成這種關(guān)系的實(shí)際機(jī)制目前尚未完全闡明，但其可能與凝血因子的變化、交感神經(jīng)活性的增加以及由甲狀腺功能亢進(jìn)而導(dǎo)致的缺血耐受性下降有關(guān)[6]。研究表明甲狀腺自身抗體升高與急性缺血性卒中患者的不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[6]。因此，在臨床中發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的患者，臨床醫(yī)師要注意篩查腦血管病變，從而發(fā)現(xiàn)一些早期的血管狹窄，進(jìn)而早期啟動(dòng)腦血管的二級(jí)預(yù)防，降低缺血性腦卒中的發(fā)生率。

1.4 抗載脂蛋白A1 抗體(anti-apolipoprotein A-1 IgG，抗ApoA-1 IgG) 載脂蛋白A1 是高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)的主要組成部分，HDL與心腦血管疾病密切相關(guān)，而抗ApoA-1IgG 可以使得HDL功能失調(diào)，因此抗ApoA-1IgG 可能與缺血性腦卒中之間存在密切的關(guān)系。CARBONE 等[7]提出了抗ApoA-1IgG水平預(yù)測(cè)腦卒中預(yù)后的觀點(diǎn)，并對(duì)90例第一次發(fā)生腦梗死的患者進(jìn)行研究，該研究主要探討抗ApoA-1IgG 預(yù)測(cè)腦梗死90 d 殘疾率的能力和循環(huán)中抗ApoA-1IgG與卒中l(wèi) d 內(nèi)嚴(yán)重程度的關(guān)系，結(jié)果表明血清抗ApoA-1IgG水平與腦梗死預(yù)后有關(guān)，并且可導(dǎo)致腦梗后3個(gè)月腦損傷體積的擴(kuò)大，這些觀察結(jié)果可能揭示了抗ApoA-1IgG與腦細(xì)胞的損傷有關(guān)。有研究表明，抗ApoA-1IgG檢測(cè)不僅可以作為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性的替代標(biāo)志物，還可以作為局部動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成傾向的潛在生物標(biāo)志物[8]。因此，在臨床上對(duì)于抗ApoA-1IgG陽(yáng)性的腦梗死患者可能需進(jìn)行早期的干預(yù)，防止血栓再次形成而引起腦損傷。

1.5 HSP70抗體(heatshock protein 70，HSP70) HSP70抗體又被稱為熱休克蛋白70 抗體，有研究表明在急性腦損傷模型中，HSP70 除了典型的伴侶功能外，還阻斷了多種細(xì)胞死亡途徑，如經(jīng)典的凋亡、壞死和炎癥[9]。另有研究表明，預(yù)后良好的缺血性腦卒中患者較預(yù)后不良患者的HSP70抗體表達(dá)水平高，說(shuō)明早期發(fā)病階段的血清HSP70 水平可以作為預(yù)后判斷的依據(jù)[10-11]。因此，在臨床上遇到血清HSP70 抗體陽(yáng)性的缺血性腦卒中患者，應(yīng)該盡早予以藥物或康復(fù)治療，盡量改善其預(yù)后。

2 神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體

2.1 富含亮氨酸的膠質(zhì)瘤滅活基因(leucine-rich gene glioma inactivated，LGI) LGI亞家族屬于富含亮氨酸的大重復(fù)蛋白家族，其可分為4組蛋白：LGI1、LGI2、LGI3、LGI4[12]。LGI1基因主要表達(dá)于神經(jīng)組織，目前已有許多研究證實(shí)其與癲癇及腦炎密切相關(guān)[12-13]。有實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定60 例腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭蠰GI1蛋白的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，腦缺血損傷后神經(jīng)元細(xì)胞中存在LGI1 高表達(dá)，表明LGI1 與腦缺血損傷密切相關(guān)[14]。LGI1 可能通過(guò)受體途徑影響細(xì)胞程序性死亡而加速神經(jīng)元凋亡，從而引起腦缺血損傷，但具體機(jī)制亦不清楚。目前可以將LGI1作為腦缺血損傷的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為臨床缺血性腦血管病的防治和新藥的開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

2.2 N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR) 在栓塞性或血栓性血管閉塞中，NMDAR 可通過(guò)調(diào)控相應(yīng)基因的表達(dá)調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的可塑性和神經(jīng)興奮性毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷[15]。有研究表明，在輕中度首次缺血性卒中患者隊(duì)列中，只有高滴度的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體GluN1 抗體(NMDAR1-abs)與指標(biāo)性卒中后一年的不良功能結(jié)局有關(guān)，此外，NMDAR1-abs 的總體血清陽(yáng)性與卒中后3 年內(nèi)心血管復(fù)發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)[16]。因此，在臨床上對(duì)于NMDAR1-abs陽(yáng)性的腦梗死患者應(yīng)盡早予以心腦血管二級(jí)預(yù)防，對(duì)于高滴度的NMDAR1-abs 腦梗死患者，除了藥物治療外還應(yīng)盡早予以康復(fù)治療。

2.3 髓鞘堿性蛋白(MBP) 髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)是一種髓鞘膜蛋白脂，其具有高度的多功能，是少突膠質(zhì)細(xì)胞中眾多蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-膜相互作用網(wǎng)絡(luò)的樞紐[17]。實(shí)驗(yàn)表明，模型組(大腦中動(dòng)脈阻塞模型)較對(duì)照組(只將栓線插至左頸總動(dòng)脈分叉處)MBP的表達(dá)減少，提示MBP 與缺血再灌注損傷相關(guān)[18]。另有研究表明MBP 血清水平在急性缺血性卒中后早期升高[19]。故對(duì)于MBP 抗體滴度升高的腦梗死患者，應(yīng)及早予以藥物及康復(fù)治療。

2.4 髓鞘相關(guān)糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG) MAG 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和三叉神經(jīng)髓鞘的次要成分，它定位于髓鞘最里層，主要參與髓鞘形成的啟動(dòng)和維持、軸突的穩(wěn)定和保護(hù)作用[20]。MAG包括兩種亞型：大(L)-MAG和小(S)-MAG，S-MAG是周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中的主要存在形式，而L-MAG在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中占主導(dǎo)地位[21]。MAG促進(jìn)早期未成熟神經(jīng)元的軸突生長(zhǎng)，但會(huì)抑制成熟神經(jīng)元[22]。有實(shí)驗(yàn)表明，模型組(大腦中動(dòng)脈阻塞模型)、藥物組(大腦中動(dòng)脈阻塞模型基礎(chǔ)上注射丁苯酞)MAG 在早期表達(dá)中先升高，隨后逐漸降低，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者觀察到大鼠腦缺血再灌注損傷后腦組織中MAG表達(dá)情況相吻合[18]。

2.5 代謝性谷氨酸受體(mGluR) 谷氨酸是哺乳動(dòng)物大腦中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它作用于不同類型的受體：離子型谷氨酸受體(IGluRs)和代謝型谷氨酸受體(MGluRs)[23]。mGluRs 是一種G 蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)它們的序列同源性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和藥理學(xué)特征被分為三類(Ⅰ～Ⅲ)。Ⅰ類mGluRs(含mGlu1 和mGlu5)通過(guò)Gq蛋白與磷脂酶C正偶聯(lián)，激活后導(dǎo)致肌醇磷脂水解和細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子動(dòng)員；而Ⅱ類(mGluR2、mGluR3)和Ⅲ類(mGluR4、mGluR6、mGluR7、mGluR8)mGluRs通過(guò)G負(fù)性調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶[23]。有實(shí)驗(yàn)證明，腦缺血期間Glu介質(zhì)大量釋放,激活m Glu R5，似乎與鈣離子超載導(dǎo)致細(xì)胞死亡有關(guān)[24]。另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示局灶性腦缺血導(dǎo)致的Glu 升高，可引發(fā)同側(cè)相對(duì)遠(yuǎn)隔的前腦側(cè)腦室的腦室下區(qū)Ⅲ類mGluRs(主要是mGluR7)的激活或表達(dá)增強(qiáng)，從而使突觸前膜釋放Glu 減少，使其保護(hù)性反應(yīng)降低，其信號(hào)傳遞可能經(jīng)梗死灶周圍神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞而來(lái)[25]。因此對(duì)于代謝型谷氨酸受體(MGluRs)抗體陽(yáng)性的腦梗死患者，應(yīng)及早予以干預(yù)治療，避免進(jìn)一步腦損傷。

3 展望

綜上，我們知道非神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體及神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體等抗體與缺血性腦卒中的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。此外，相關(guān)自身抗體可作為預(yù)測(cè)缺血性腦卒中預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。因此，在臨床上，對(duì)于上述自身抗體陽(yáng)性的患者我們要警惕缺血性腦卒中的發(fā)生，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行早期的抗免疫治療，從而降低自身免疫抗體相關(guān)的缺血性腦卒中的發(fā)生，但目前缺乏相關(guān)免疫治療的依據(jù)，未來(lái)隨著研究進(jìn)一步深入，免疫治療可能是治療自身抗體相關(guān)的缺血性腦卒中的潛在新方法。