以膽汁淤積性肝炎為首發(fā)癥狀的系統(tǒng)性紅斑狼瘡一例

付慧蘭，任潔

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕科，廣東 廣州 510630

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性累及多器官多系統(tǒng)的自身免疫性疾病[1-2]，其最常見的體征是不明原因的發(fā)熱和皮疹。SLE 引起的肝臟損害又稱為狼瘡性肝炎，在臨床上相對少見，目前狼瘡性肝炎的診斷很大程度上是排除性診斷，當(dāng)其為首發(fā)癥狀時(shí)，容易漏診誤診，耽誤治療時(shí)機(jī)。狼瘡性肝炎的相關(guān)報(bào)道較少，故筆者將我院近期收治的1例以急性肝功能損害為首發(fā)癥狀的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行臨床分析，以加深臨床醫(yī)務(wù)工作者對SLE的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 病史 吳某，男性，16歲，因“乏力、納差伴黃疸1周”于2019年4月11日就診于河源市人民醫(yī)院。查血常規(guī)：血紅蛋白(HGB)126 g/L，血小板(PLT)88×109/L，紅細(xì)胞(RBC) 4.52×109/L，白細(xì)胞(WBC) 9.47×109/L；凝血四項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間(PT)20.20 s，部分活化凝血酶原時(shí)間(APTT) 52.20 s，國際標(biāo)準(zhǔn)比率(INR) 1.67；肝生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 626 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)1 053 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)73 U/L，總膽紅素(TBIL)85.2 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)50.2 μmol/L；抗核抗體(ANA)譜：ANA 337.23 AU/mL，抗核糖體抗體、抗雙鏈 DNA 抗體、抗 Sm 抗體、抗 SSA/Ro52-Ro60抗體、抗U1RNP抗體、抗組蛋白抗體弱陽性，類風(fēng)濕因子(RF)122 U/L；自身免疫性肝炎12項(xiàng)：抗核抗體陽性(胞漿顆粒型1∶1 000、核顆粒型1∶320)，余抗體陰性；病毒性肝炎陰性；人類皰疹病毒第四型(EB)病毒陰性。上腹部CT 示肝臟增大，脾臟大小形態(tài)未見明顯異常。當(dāng)?shù)卦\斷自身免疫性肝炎，予激素、退黃、護(hù)肝等治療，治療后復(fù)查膽紅素進(jìn)行性升高，為進(jìn)一步治療2019 年4 月29 日至中山三院嶺南醫(yī)院住院治療，查血常規(guī)：WBC 0.96×109/L，RBC 2.91×1012/L，HGB 79 g/L，PLT 66.06×109/L，骨髓穿刺+活檢考慮三系降低為繼發(fā)性。外送代謝性肝病基因Panel-V2 檢測未發(fā)現(xiàn)基因變異。2019 年 5 月 13 日行肝臟穿刺活檢，病理考慮“急性膽汁淤積性肝炎”。治療上美卓樂減至4 mg qd，予保肝、退黃、輸血漿等治療，復(fù)查肝功能：ALT 91 U/L，AST 97 U/L，ALP 169 U/L，γ-GT 64 U/L，TBIL 18 μmol/L，DBIL 10 μmol/L?；颊哂?019 年5 月31 日出院，出院后停用激素，多次復(fù)查肝功正常。2019年12月患者出現(xiàn)脫發(fā)及顏面部、雙手指關(guān)節(jié)伸側(cè)紅色皮疹，伴瘙癢，伴有雙腕關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)疼痛及周身肌肉酸痛，伴有口腔潰瘍，就診于河源市人民醫(yī)院，診斷：(1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴有血液系統(tǒng)損害；(2)膽汁淤積性肝炎；(3)肝功能損害。予醋酸潑尼松片、硫酸羥氯喹片、羥苯磺酸鈣等藥物口服，癥狀緩解出院。出院后患者自行停藥。2020 年3 月17日患者脫發(fā)及皮疹加重，再次于河源市人民醫(yī)院住院治療，給予甲強(qiáng)龍40 mg ivgtt qd 及免疫球蛋白20 g ivgtt 沖擊治療3 d，經(jīng)治療后癥狀無明顯改善，于2020 年3 月21 日轉(zhuǎn)入我科。入院查體：體溫(T)39℃(耳溫)，脈搏(P) 78 次/min，呼吸(R) 18 次/min，血壓(Bp)127/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，患者神志清，精神尚可，慢性病容。顏面部、四肢、軀干可見多發(fā)暗褐色斑疹，融合成片，表面結(jié)痂，脫屑，滲出，局部可見潰瘍，皮疹周圍可見紅暈(圖1，圖2)；全身皮膚、黏膜黃染，口唇可見膿性分泌物。心肺腹(-)，雙腕關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)壓痛，雙下肢無水腫。

圖1 顏面部可見多發(fā)暗褐色斑疹，融合成片，局部可見潰瘍，皮疹周圍可見紅暈

圖2 軀干可見多發(fā)暗褐色斑疹，表面結(jié)痂，脫屑

1.2 診治經(jīng)過 入院后急查血常規(guī)：HGB 94 g/L，PLT 206×109/L，WBC 9.47×109/L；生化：ALT 203 U/L，AST 1 418 U/L，γ-GT 92 U/L，ALP 302 U/L，ADA14 U/L，ALA 26.2 g/L，TBIL 257.5 μmol/L，DBIL 155.7 μmol/L，IBIL 101.6 μmol/L，血氨6 μg/dL；凝血：纖維蛋白原1.87 g/L，纖維蛋白降解產(chǎn)物8.20 μg/mL，D-二聚體定量2 370 ng/mL；降鈣素原0.906 ng/mL，真菌D 葡聚糖升高，C反應(yīng)蛋白(CRP)11.29 mg/L，血沉(ESR)28 mm/h；補(bǔ)體C3 523 mg/L，自身免疫肝炎抗體：抗Ro-52 抗體陽性，余抗體陰性；抗核抗體譜：抗核抗體陽性，核顆粒型滴度(1∶1 000)、胞漿顆粒滴度(1∶320)、抗SSA、抗SSB抗體弱陽性、抗U1RNP抗體陽性、抗Ro-52抗體陽性、抗Sm 抗體陽性、核糖體P 蛋白陽性；RF、抗CCP 抗體、抗RA33 抗體均陰性，巨細(xì)胞病毒DNA 定量陰性，狼瘡抗凝物、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、抗心磷脂抗體陰性；腹部MRI示：肝臟體積增大；心臟彩超：未見異常。入院初步診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膽汁淤積性肝炎、口腔真菌感染、敗血癥？予甲強(qiáng)龍20 mg ivgtt qd、硫酸羥氯喹200 mg po bid 控制狼瘡，頭孢曲松2 g ivgtt qd抗感染，行人工肝膽紅素吸附治療，余保肝、護(hù)胃、輸血漿、輸注白蛋白等對癥支持治療。患者持續(xù)低熱，血培養(yǎng)回報(bào)金黃色葡萄球菌，2020 年4 月5 日調(diào)整抗感染方案為萬古霉素1 g ivgtt q12 h聯(lián)合氟康唑200 mg ivgtt qd。2020年4月6日皮膚病理結(jié)果回報(bào)：(左前臂)部分表皮壞死，真皮可見一破壞的血管樣結(jié)構(gòu)，伴紅細(xì)胞外溢，血管周圍淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤，考慮狼瘡血管炎(圖3、圖4)?；颊叱鲈簳r(shí)復(fù)查白細(xì)胞，血小板恢復(fù)正常，PCT正常，血培養(yǎng)陰性，肝功能較前好轉(zhuǎn)。最后診斷：(1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性肝炎，狼瘡血液系統(tǒng)損害，狼瘡性血管炎；(2)金黃色葡萄球菌性敗血癥。2020年5月12日患者返院復(fù)查，患者全身皮膚黑色結(jié)痂基本脫落；鞏膜及全身皮膚黃染較前消退，復(fù)查肝功能ALT 179 U/L，AST 282 U/L，γ-GT 176 U/L，ALP 244 U/L，TBIL 46.5 μmol/L，DBIL 26 μmol/L，IBIL 20.5 μmol/L，給予環(huán)磷酰胺 0.4 g ivgtt qw治療2周，治療后復(fù)查肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)。

圖3 部分表皮壞死，真皮可見一破壞的血管樣結(jié)構(gòu)，伴紅細(xì)胞外溢(HE，×40)

圖4 血管周圍淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(HE，×200)

2 討論

患者青年男性，以乏力、納差、鞏膜黃染等為首發(fā)臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查提示急性肝損害，無病毒性肝炎依據(jù)，肝穿刺病理結(jié)果不支持自身免疫性肝病，未發(fā)現(xiàn)代謝性肝病基因突變，無藥物毒物使用史，病程中逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、口腔潰瘍、皮疹、脫發(fā)等表現(xiàn)，多次化驗(yàn)ANA、抗SM 抗體陽性，最終確診SLE、狼瘡性肝炎。

狼瘡性肝炎是指在SLE病程中出現(xiàn)肝功能異?；蚋闻K形態(tài)學(xué)的異常或黃疸[3]，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精中毒、藥物作用、溶血性貧血、肌肉病變等因素，診斷為狼瘡性肝炎。目前狼瘡性肝炎發(fā)生原因及機(jī)制尚不明確，主要認(rèn)為是與SLE引起的全身血管炎有關(guān)，免疫復(fù)合物的沉積可導(dǎo)致多系統(tǒng)多臟器受累，造成局部組織缺血及功能障礙，同樣抗體或免疫復(fù)合物等沉積于肝臟血管也會(huì)引起肝功能障礙[4]。狼瘡性肝炎患者臨床表現(xiàn)多樣化，SLE 肝炎與自身免疫性肝炎有相似的臨床表現(xiàn)和自身抗體，給鑒別診斷增加了難度。狼瘡性肝炎的肝組織學(xué)可顯示脂肪變性、門靜脈和小葉炎癥、肝肉芽腫、小葉中心壞死、肝膿腫、血色素沉著、膽汁淤積并有明顯的膽道阻塞和罕見的肝硬化，但肝衰竭很少發(fā)生[5]，而自身免疫性肝炎組織學(xué)顯示中重度的慢性肝炎，存在界面炎、匯管區(qū)漿細(xì)胞的浸潤、橋接樣壞死及玫瑰花結(jié)等特征性病變，其肝臟組織學(xué)檢查被認(rèn)為是區(qū)別二者的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。高達(dá)60%的SLE 患者在發(fā)病過程中會(huì)出現(xiàn)肝功能檢測異常，通常是由于病毒性肝炎或具有肝毒性藥物的應(yīng)用等導(dǎo)致，以肝功能損害為首發(fā)癥狀的病例較少見。SLE肝臟受累可能從輕微無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高到罕見的暴發(fā)性肝炎，并且有研究提示血液系統(tǒng)損害是影響肝損害的顯著危險(xiǎn)因素[7-8]。

本例患者進(jìn)行肝臟穿刺活檢診斷為膽汁淤積性肝炎，SLE 患者的肝功能異常有三種不同的模式：肝細(xì)胞性、膽汁淤積性或混合型[9]。有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)在肝臟的組織中會(huì)出現(xiàn)特殊的膽汁淤積現(xiàn)象，被稱為毛細(xì)膽管膽栓，這是SLE 患者嚴(yán)重肝病的特異性組織學(xué)表現(xiàn)，毛細(xì)膽管膽栓在任何長期存在的毛細(xì)膽管膽汁淤積癥中可以發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積可能為急性終末期疾病表現(xiàn)。本例患者存在金黃色葡萄球菌敗血癥，敗血癥也可能會(huì)引發(fā)膽汁淤積性肝炎，但本例患者在最初起病肝功能異常時(shí)并沒有敗血癥存在，所以不支持起病即是敗血癥所導(dǎo)致的膽汁淤積性肝炎。綜合本例患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及肝臟病理結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，認(rèn)為該患者符合狼瘡性肝炎診斷。

有文獻(xiàn)報(bào)道系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴有輕中度狼瘡性肝炎可給予糖皮質(zhì)激素治療[潑尼松1 mg/(kg·d)或者潑尼松龍1 mg/(kg·d)][10-11]，根據(jù)患者的病情加用熊去氧膽酸膠囊、復(fù)方甘草酸片、還原型谷胱甘肽等保肝藥物，當(dāng)部分伴有腎臟損傷、中樞損傷及血管炎、肝酶異常升高的嚴(yán)重病例可聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)0.5 g ivgtt 每2周或1.0 g ivgtt 每4周，而出現(xiàn)狼瘡活動(dòng)明顯者用甲強(qiáng)龍沖擊治療(500 mg/d，連用3 d)，再繼續(xù)用潑尼松1 mg/(kg·d)，6～8周后潑尼松逐漸減量，繼續(xù)聯(lián)合CTX 0.4 g 靜脈點(diǎn)滴。一項(xiàng)對403 例SLE患者的研究中，肝臟損害患者136例使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX 治療后，38 例肝功能在2 周左右恢復(fù)，61例肝功能在4 周左右恢復(fù)并黃疸消退及肝大回縮[10]。但使用免疫抑制劑特別是CTX 治療狼瘡性肝炎目前存在爭議。CTX具有肝毒性，且有文獻(xiàn)報(bào)道CTX可引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者急性淤膽性肝炎，臨床上一旦發(fā)生CTX導(dǎo)致的肝損害應(yīng)立即停用CTX，肝功能往往短時(shí)間內(nèi)可以恢復(fù)[12]。所以在治療狼瘡性肝炎時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊使用CTX，以免延誤伴重度肝損害SLE患者的治療。也有文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)常規(guī)使用的免疫抑制劑如(CTX、他克莫司、硫唑嘌呤)對狼瘡性肝炎治療無效時(shí)，可使用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)治療，MMF對難治性狼瘡性肝炎是有效的[13]。

臨床上對于以急性膽汁淤積性肝炎為首發(fā)癥狀的患者，也應(yīng)警惕系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕性疾病，應(yīng)及早進(jìn)行免疫學(xué)指標(biāo)檢測，有助于早期診斷及治療，改善疾病預(yù)后。