FKBP10基因與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

張?jiān)：?綜述 周宇 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 湛江 524000

FKBP 脯氨酰異構(gòu)酶10 (FK506 binding protein 10，F(xiàn)KBP10)基因?yàn)橐环N高度保守的蛋白質(zhì)編碼基因，也稱為 OI6、OI11、BRKS1、FKBP65、PPIASE、hFKBP65，屬于FKBP 型肽基脯氨酰順?lè)词疆悩?gòu)酶家族，起分子伴侶的作用，其突變與許多疾病密切相關(guān)，現(xiàn)對(duì)FKBP10基因與疾病的關(guān)系研究進(jìn)行綜述。

1 FKBP10的結(jié)構(gòu)和功能

FKBP10(FK506 binding protein 10)廣泛表達(dá)于真核細(xì)胞和原核細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，含有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位序列、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留序列和C 端2 個(gè)EF-hand 基序。FKBP10 與其他 FKBPs (FK506 binding proteins) 家族蛋白結(jié)構(gòu)不同的是，其同時(shí)含有4個(gè)肽基脯氨酰順/反異構(gòu)酶(peptidylprolyl isomerase，PPIase)結(jié)構(gòu)域，可與免疫抑制劑FK506 特異性結(jié)合，PPIase 活性可將底物蛋白中脯氨酸殘基N端順式構(gòu)象轉(zhuǎn)化成反式構(gòu)象，促進(jìn)蛋白成熟[1]。FKBP10 也能促進(jìn)原彈性蛋白及膠原蛋白成熟、形成正確構(gòu)象，并分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中[2]。FKBP10 還可輔助轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因表達(dá)，參與蛋白折疊、修飾及轉(zhuǎn)運(yùn)等，并廣泛參與基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及腫瘤發(fā)生等多種生物過(guò)程。

2 FKBP10與腫瘤性疾病的關(guān)系

目前，在所有發(fā)達(dá)國(guó)家及發(fā)展中國(guó)家，腫瘤性疾病仍是導(dǎo)致全球死亡的主要原因。據(jù)報(bào)道，2012 年，全球估計(jì)有1 410 萬(wàn)例新癌癥病例和820 萬(wàn)例癌癥死亡。前列腺癌是87個(gè)國(guó)家/地區(qū)中男性中最常被診斷出的癌癥，尤其是在北美和南美、北歐、西歐和南歐，還有大洋洲。肺癌是東歐男性中最常被診斷出的癌癥。與大多數(shù)地區(qū)主要癌癥的一致性相反，非洲和亞洲男性中主要癌癥的異質(zhì)性很高。在非洲，男性中主要的癌癥包括前列腺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、肝臟、食道癌、卡波西肉瘤、白血病、胃癌和非霍奇金淋巴瘤，而在亞洲，癌癥包括肺癌、嘴唇和口腔癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌。在女性中，亞洲最常見的女性癌癥包括乳腺癌、宮頸癌、肺癌、肝癌和甲狀腺腫瘤。而全球主要腫瘤性疾病如胃癌、大腸癌、前列腺癌、肺癌等占全球總病例和死亡的60%以上[3]。

而FKBP10 可以通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)，使細(xì)胞凋亡，增殖，血管生成，應(yīng)激反應(yīng)，蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)确绞?，影響基因及蛋白的正常表達(dá)，從而參與腫瘤性疾病的形成過(guò)程。迄今為止，F(xiàn)KBP10 在腫瘤中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。

2.1 FKBP10與消化道腫瘤的關(guān)系 在胃癌組織中，F(xiàn)KBP10 mRNA表達(dá)顯著上調(diào)，其蛋白表達(dá)水平也遠(yuǎn)高于癌旁非胃癌組織，并可能是通過(guò)細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞外基質(zhì)-受體相互作用的途徑，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，也可能通過(guò)干擾信號(hào)傳導(dǎo)等途徑使細(xì)胞遷移異常，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的生成[4]。P3H4 (prolyl3-hydroxylases 4)是FKBP10 最常表達(dá)的基因，P3H4 與脯氨酰3-羥化酶3 構(gòu)成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)復(fù)合物的一部分，從而影響膠原賴氨酸的羥化作用，引起膠原蛋白的合成的異常，也可能是促進(jìn)胃癌的形成的機(jī)制之一[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP10可通過(guò)肽酰脯氨酰異構(gòu)酶-FK506結(jié)合蛋白(PPI-ase-FKBP)誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞的致瘤性轉(zhuǎn)化，但其機(jī)制尚不清楚[6]。因此認(rèn)為，F(xiàn)KBP10可能為導(dǎo)致胃癌發(fā)生的關(guān)鍵靶基因，對(duì)研究胃癌提供新的視角，也為胃癌的診治提供新的策略與途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腺癌組織中FKBP10表達(dá)明顯上調(diào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP10編碼的產(chǎn)物FKBP65在正常大腸上皮細(xì)胞中不表達(dá)，但在結(jié)直腸癌細(xì)胞中表達(dá)明顯上調(diào)[7]。因此認(rèn)為，F(xiàn)KBP10編碼的產(chǎn)物FKBP65可能為結(jié)直腸癌相關(guān)的新標(biāo)記物，但其作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究。

2.2 FKBP10與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系 在卵巢癌研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP10表達(dá)于上皮性卵巢癌中，特別是高級(jí)別漿液性癌更為常見，可能與高級(jí)別漿液性癌中17 號(hào)染色體的頻繁丟失有關(guān)。17 號(hào)染色體丟失可能是由于p53(位于17p13.1)和其他17 號(hào)染色體基因(包括位于17q21.1處的FKBP10；以及位于17q21.33處的膠原Iα1)的破壞所致，因此認(rèn)為FKBP10 基因可能在腫瘤抑制途徑中發(fā)揮作用[8]。在腎癌研究中也發(fā)現(xiàn)，用小干擾RNA 敲除786-O 和A-704 細(xì)胞中的FKBP10，并評(píng)估細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程、侵襲和遷移。與配對(duì)的非腫瘤組織和正常腎小管細(xì)胞相比，腎細(xì)胞癌標(biāo)本和腎細(xì)胞癌細(xì)胞系中FKBP10 的表達(dá)顯著增高。FKBP10 基因敲除后，細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，并降低786-O 和A-704 細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。此外，熱休克蛋白90在FKBP10敲除后也顯著下調(diào)。由此可見，F(xiàn)KBP10 過(guò)表達(dá)可促進(jìn)腎細(xì)胞癌的發(fā)生[1]，因此認(rèn)為，F(xiàn)KBP10 可作為腎細(xì)胞癌生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)之一。FKBP10 與前列腺癌也有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP10 在 ETV1(E twenty-six variant 1)過(guò)度表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并發(fā)現(xiàn)FKBP10 可作為含有特異性融合基因重排的前列腺癌(prostate carcinomas，PCA)分子亞型的診斷標(biāo)記，是治療PCA 可能的新靶點(diǎn)[9]。

2.3 FKBP 10 與肺癌的關(guān)系 FKBP10 在人類K-RAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog)陽(yáng)性和陰性肺癌組織中均表達(dá)，但在健康的肺實(shí)質(zhì)中不表達(dá)[10]。也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP10通過(guò)其PPIase活性在肺癌細(xì)胞中與核糖體相互作用，進(jìn)行蛋白質(zhì)翻譯，加速翻譯延伸，尤其是在插入脯氨酸密碼子時(shí)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞生成，而FKBP10 的下調(diào)則可抑制KRAS驅(qū)動(dòng)的肺腫瘤形成[11]。提示FKBP10可能成為肺癌的治療靶點(diǎn)。

2.4 FKBP10 與其他腫瘤性疾病的關(guān)系 基于RNA干擾技術(shù)功能實(shí)驗(yàn)研究表明，F(xiàn)KBP10是參與白血病細(xì)胞阿霉素耐藥表型獲取和維持的新基因之一[12]。FKBP10 與黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展也有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP10 在中黑色素瘤組織中表達(dá)顯著上調(diào)，但其意義目前尚不清楚[13]。也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP10 正向調(diào)節(jié)LH2 (lysyl hydroxylase 2)介導(dǎo)的膠原關(guān)聯(lián)，在由LH2 介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮著促癌作用[14]。FKBP10在許多腫瘤性疾病中均有表達(dá)，但FKBP10 是作為腫瘤抑制物還是癌基因可能與其在何種組織表達(dá)有關(guān)。

3 FKBP10與非腫瘤性疾病的關(guān)系

FKBP10 基因的突變、缺失等病變也參與許多非腫瘤性疾病的發(fā)生、發(fā)展。

3.1 FKBP10 與骨性疾病的關(guān)系 有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP10 是正常骨礦化和碳酸鹽/基質(zhì)比率所必需的。在成骨細(xì)胞中，沉默F(xiàn)KBP10 不會(huì)導(dǎo)致骨量的顯著變化，但可導(dǎo)致骨的質(zhì)變，以及端肽位點(diǎn)永久膠原交聯(lián)鍵的減少，礦物質(zhì)顆粒厚度的減少，以及整體骨生物力學(xué)強(qiáng)度的降低，從而引起脆性骨病(Osteogenesis imperfecta，OI)[15]。另外有研究表明，在 OI 患者中，F(xiàn)KBP10 中的致病性c.831dupC 突變可產(chǎn)生一個(gè)翻譯移碼，從而導(dǎo)致終止密碼子和蛋白質(zhì)的過(guò)早截短[16]。FKBP10 基因突變?cè)贠I 中有致病性變化。Bruck 綜合征，是一種隱性疾病，除了骨脆性增加外，還合并有先天性關(guān)節(jié)攣縮[17]。研究表明，F(xiàn)KBP10 失活會(huì)導(dǎo)致膠原端肽賴氨酰羥化減少，這個(gè)生化過(guò)程中的缺陷與Bruck 綜合征表型緊密相關(guān)[18]。而Kuskokwim 綜合征是一種常染色體隱性先天性攣縮疾病，受影響的個(gè)體通常有先天性大關(guān)節(jié)攣縮。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP10 外顯子5的一個(gè)純合子的缺失是引起Kuskokwim綜合征的原因，也將FKBP10突變的研究從單純OI和伴有攣縮的OI(Bruck綜合征)擴(kuò)展到以先天性攣縮為主的綜合征[19]。另有研究表明，F(xiàn)KBP10 基因參與骨質(zhì)疏松性骨折愈合的調(diào)控過(guò)程，可能在骨質(zhì)疏松癥的骨折修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。由此可見，F(xiàn)KBP10 基因的突變?cè)谠S多骨性疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)為此類疾病的診治開啟新的探索方向。

3.2 FKBP10與特發(fā)性肺纖維化(IPF)的關(guān)系 特發(fā)性肺纖維化是最致命的間質(zhì)性肺疾病，治療選擇很少[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP10 在博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化和IPF (idiopathic pulmonary fibrosis )中過(guò)度表達(dá)。來(lái)自IPF 或?qū)φ战M患者的人原代肺成纖維細(xì)胞phLF(primary human lung fibroblasts)中，抑制FKBP10可使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)下調(diào)和分泌減少，并抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化/激活[22]，同時(shí)也可減少膠原蛋白VI 合成從而影響phLF 遷移，在細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)重塑中發(fā)揮的重要細(xì)胞調(diào)節(jié)劑的作用[23]。因此認(rèn)為，F(xiàn)KBP10可能為治療IPF提供非常特異和有效的藥物新靶點(diǎn)。

3.3 FKBP10與肝纖維硬化的關(guān)系 肝硬化是肝細(xì)胞廣泛壞死基礎(chǔ)上產(chǎn)生肝臟纖維組織彌漫性增生，形成結(jié)節(jié)、假小葉，進(jìn)而使肝臟正常結(jié)構(gòu)和血供遭到破壞。而肝纖維化是慢性肝臟疾病發(fā)展的過(guò)程中，肝細(xì)胞被反復(fù)破壞后再生，膠原、糖蛋白、蛋白多糖等細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟中的彌漫性過(guò)度沉積與異常分布。如果肝纖維化長(zhǎng)期持續(xù)就會(huì)發(fā)展成肝硬化。有研究報(bào)道，F(xiàn)KBP10是體內(nèi)肝纖維化中新的纖維生成介質(zhì)，F(xiàn)KBP10 沉默可顯著降低Col1a1mRNA 水平，可將膠原蛋白沉積降低至64%，從而推測(cè)FKBP10 沉默會(huì)改變ECM 的數(shù)量或交聯(lián)，從而改變機(jī)械感測(cè)，有助于減少肝纖維化的發(fā)生[24]。因此，F(xiàn)KBP10 可能是減少肝纖維化發(fā)生從而進(jìn)一步治療肝硬化的新的治療靶點(diǎn)。

3.4 FKBP110 與朊病毒疾病的關(guān)系 朊病毒疾病是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，目前仍無(wú)有效的治療方法。由于細(xì)胞朊蛋白(prion protein c，PrPC)是繁殖傳染性瘙癢形式的蛋白質(zhì)所必需的，因此一種治療策略是降低PrPC 的表達(dá)。已有研究表明，宿主PrPC的表達(dá)是朊病毒疾病發(fā)展的先決條件[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，抑制FKBP10 可有效地減少PrPSc (prion protein sc)在細(xì)胞模型中的傳播。因此認(rèn)為，F(xiàn)KBP10 可能是治療朊病毒疾病的潛在治療靶點(diǎn)[26]。

3.5 FKBP10 與其他非腫瘤性疾病的關(guān)系 增生性瘢痕(hypertrophic scarring，HS)是瘢痕形成的一種致病形式，至今未有公認(rèn)的治療方法。其分子機(jī)制與成纖維細(xì)胞的異常增殖和轉(zhuǎn)化以及ECM 的過(guò)度產(chǎn)生有關(guān)[27]。而FKBP10 是調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞α-sma 表達(dá)和膠原成熟的分子伴侶。研究表明，F(xiàn)KBP10 在人和小鼠增生性瘢痕組織中表達(dá)上調(diào)，而FKBP10 基因的敲除可以在體內(nèi)減少HS 的形成。FKBP10 的siRNA可抑制成纖維細(xì)胞的活性，降低α-sma和ECM成分的表達(dá)，減弱β-1 的表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。由此可見，F(xiàn)KBP10 在HS 的形成中起關(guān)鍵作用，可能成為治療增生性瘢痕的新靶點(diǎn)[28]。有研究表明，F(xiàn)KBP10也參與細(xì)菌感染的過(guò)程，可作為一種新的抗感染藥物靶點(diǎn)，這可能會(huì)在未來(lái)的藥物開發(fā)和基礎(chǔ)研究中產(chǎn)生有益的協(xié)同效應(yīng)[29]。FKBP10可能與女性自然絕經(jīng)時(shí)間的變異有關(guān)，但目前尚無(wú)確切的定論[30]。

4 結(jié)語(yǔ)

目前各種腫瘤性疾病和非腫瘤性疾病的發(fā)生機(jī)制都極其復(fù)雜，部分疾病病因及有效的診治方法尚未十分明確。FKBP10 作為一種新興的生物標(biāo)志物，通過(guò)在不同組織中的表達(dá)上調(diào)、下調(diào)、缺失和突變等變異引起多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。它在多種疾病中具有相對(duì)特異性表達(dá)的優(yōu)勢(shì)，可作為分子水平上的診斷、預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重性及評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)，為疾病防治提供新策略和途徑。然而，目前對(duì)FKBP10 的研究并未足夠完善，使其從臨床研究走向臨床應(yīng)用仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。