固體分散體技術(shù)提高難溶性藥物溶解度研究進(jìn)展

孫嘉慧，唐海，楊美青，王利娜

（1.包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014000；2.江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，江蘇淮安 223003）

在藥物制劑研發(fā)中，溶解度作為藥物在胃腸道吸收利用的關(guān)鍵參數(shù)，高度影響藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥代學(xué)[1]。目前40%已批準(zhǔn)上市藥物的溶解度很低，屬于生物制藥分類系統(tǒng)（BSC）的II 類和IV 類[2-3]。難溶性藥物難以被機(jī)體吸收利用，導(dǎo)致其在胃腸道溶出度和生物利用度降低，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)變異性高，嚴(yán)重影響用藥效果。目前，已經(jīng)開發(fā)了多種增加難溶性藥物的溶解度以提高其體內(nèi)生物利用度的技術(shù)方法，例如固體分散體[4]、脂質(zhì)體[5-6]、微粉化[7-8]、納米化[9]、共晶體[10]等?？诜盟幾鳛橐环N常見的、無痛且易于操作的給藥方式，有利于獲得患者的依從性。在口服劑型中，固體分散體可以改善藥物溶解度和生物利用度[11]，是常用的方法之一，可以通過相對(duì)簡(jiǎn)單且經(jīng)濟(jì)高效的方法獲得，易于自我給藥。本文就利用固體分散體技術(shù)提高難溶性藥物溶解度進(jìn)行綜述，對(duì)固體分散體進(jìn)行詳細(xì)的介紹，并集中于固體分散體的分類及制備技術(shù)，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面討論。

固體分散體（Solid Dispersion，SD）是指將藥物以分子、無定型、微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在賦形劑或者基質(zhì)載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)[12]。

1 固體分散體分類

根據(jù)固體分散體中結(jié)合載體的性質(zhì)，將固體分散體分為以下三類：

1.1 以晶體為載體

第一類固體分散體的載體基本是結(jié)晶的，例如尿素及糖。

固體分散體的首次研究是Keiji Sekiguchi 等人[13]于1961年進(jìn)行的，他們利用簡(jiǎn)單的粉碎和篩分制備了磺胺噻唑與尿素的共晶混合物，經(jīng)口服后磺胺噻唑血藥濃度最快到達(dá)最大值，吸收和排泄量明顯增加。這表明與原始制劑相比，以尿素為載體制備共晶混合物增加了磺胺噻唑的吸收利用，從而提高了生物利用度（Bioavailability， BA）。Madgulkar Ashwini 等人[14]利用熔融法分別制備克拉霉素與d-甘露醇、d-果糖、d-葡萄糖和d-麥芽糖固體分散體并進(jìn)行釋藥動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果顯示，甘露醇100%溶液的溶解度較克拉霉素在水中的溶解度增加806 倍，克拉霉素SD 的溶出度在藥物與甘露醇比例為1： 3 時(shí)得到提高，說明糖類作為固體分散制備中較好的親水性載體，可提高難溶性藥物的溶解度和溶出度。以晶體為載體制備的固體分散體具有良好的熱力學(xué)穩(wěn)定性，但較非晶體固體分散體溶解速率較低。

1.2 以聚合物為載體

第二類固體分散體以無定形聚合物為載體。聚合物載體包括聚維酮（PVP）[15]、聚乙二醇（PEG）[16]、羥丙基甲基纖維素（HPMC）[17]、乙基纖維素[18]、聚甲基丙烯酸酯[19]、淀粉衍生物例如環(huán)糊精（CD）[20]等。

Nagasamy Venkatesh Dhandapani 等人[21]利用超臨界反溶劑法（Supercritical Anti-solvent）制備以β-CD為載體的頭孢克肟SD 以提高溶解度，頭孢克肟SD的溶出度比純藥物高6.77 倍。在另一項(xiàng)研究中Jafari等人[22]采用溶劑蒸發(fā)法制備以Eudragit E100 為載體的雙氯芬酸鈉SD，制得的固體分散體中雙氯芬酸鈉的溶解度（0.823 mg/mL）比純藥物（0.014 mg/mL）高約58.8 倍。在溶出度測(cè)定中，在pH 值為 1.2 條件下，2 h 后從SD 釋放出的雙氯芬酸鈉約為60%，而同條件下純藥物的釋放少于10%。在第二類固體分散體中，藥物均勻分散在載體中并達(dá)到飽和狀態(tài)，制備的SD具有較小的粒徑和較強(qiáng)的潤(rùn)濕性，從而增加了藥物的水溶性。

1.3 以表面活性劑為載體

在第三類固體分散體中，表面活性劑可單獨(dú)使用或與其他親水性載體組合使用以制備固體分散體。表面活性劑在固體表面上的吸附可改變藥物的疏水性，從而降低兩種液體之間或液體與固體之間的表面張力，被廣泛用于改善水溶性差的藥物的溶解度和生物利用度，并在制藥工業(yè)中起著至關(guān)重要的作用。

Panda 等人[23]利用熔融法分別制備以Gelucire 50/13 和Poloxamer 188 為載體的波生坦SD，以改善該藥物的溶解度和生物利用度。結(jié)果顯示，與原藥物相比，在基于Gelucire 50/13 和Poloxamer 188 為載體的波生坦SD 中波生坦的溶解度分別增加了8 倍和10 倍。此外，在1 h 體外溶出度測(cè)定中，有90%以上的藥物從SD 中釋放。表面活性劑還可用于制備難溶性抗癌藥物固體分散體，如拉帕替尼[24]，利用溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法（SRE）和熱熔擠出（HME）制備固體分散體以提高拉帕替尼雙磺酸鹽（LB-DT）的溶出度和溶解度，經(jīng)篩選當(dāng)LB-DT、Soluplus?、Poloxamer 188 的重量比為1∶3∶1 時(shí)利用SRE 制備的固體分散體具有較高的溶解度（0.2 mg/mL）。

2 固體分散體制備方法

固體分散體的制備方法包括熔融法（Melting Method）、溶劑法（Solvent Method）和熔融溶劑法（Melting Solvent Method）。

2.1 熔融法

2.1.1 熔融技術(shù)（Melting Method）

熔融技術(shù)最早是由Keiji Sekiguchi 等人[25]于1961年提出的。其基本原理是將藥物和親水性載體的物理混合物直接加熱至溫度高于其共晶點(diǎn)而融化，然后在攪拌下將熔體冷卻迅速固化，粉碎過篩后得到固體分散體，經(jīng)加工得到所需劑型，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)。

2.1.2 熔融凝聚技術(shù)（Melt Agglomeration）

熔融凝聚技術(shù)是在旋轉(zhuǎn)處理器中將含藥物的賦形劑加入到加熱的熔融載體中或者將藥物、載體和賦形劑的混合物加熱至載體熔點(diǎn)溫度以制備固體分散體的技術(shù)方法。

Kothiya Madhvi 等人[26]利用熔融凝聚技術(shù)制備快速溶出的厄貝沙坦片劑，選擇乳糖一水合物和甘露醇作為稀釋劑，以PEG 4000 作為黏合劑，為了改善共加工的賦形劑的功能，摻入8%的交聯(lián)聚維酮，與常規(guī)制劑相比顯示出更快的溶出度。熔融凝聚技術(shù)具有不使用有機(jī)溶劑且處理時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)。

2.1.3 熱熔擠出技術(shù)（Hot Melt Extrusion： HME）

熱熔擠出技術(shù)是提高難溶性藥物溶解度和口服生物利用度的常用方法，其原理是將原料藥與載體和增塑劑等輔料在設(shè)置的溫度下熔融或軟化，在螺桿的剪切作用下，減小粒徑，同時(shí)藥物和功能性輔料彼此進(jìn)行空間位置的交換，達(dá)到分子水平的混合[27]。經(jīng)HME 制備的中間體經(jīng)過不同的處理可制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑，廣泛用于提高藥物溶解度、掩蓋不良?xì)馕?、藥物控釋等方面。HME 是熔融法的新技術(shù)，與其他制備SD 的方法相比，其優(yōu)勢(shì)在于：藥物在載體輔料中實(shí)現(xiàn)分子水平的分散，釋藥均勻持續(xù)，并能提高溶出度及生物利用度[28]；制備過程不使用有機(jī)溶劑，省去干燥的步驟；操作工藝簡(jiǎn)單，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，提高生產(chǎn)效率；熱力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定；可以制備靶向藥物制劑將藥物直接輸送到作用部位，降低藥物的毒性。

例如，使用熱熔擠出技術(shù)增加齊墩果酸的溶解度和口服生物利用度[29]。以PVP VA64 為載體制備齊墩果酸SD，實(shí)驗(yàn)制備的物理混合物（2 h 為45%）與原料藥（2 h 為37%）相比，該SD 的溶解性更好（10 min 內(nèi)釋放90%藥物），此外，SD 的AUC0-24h[ （1 840±381.8） ng·h/mL] 和Cmax（498.7 ng/mL） 較 原 料 藥[ （761.8±272.2） ng·h/mL 和 （89.1±33.1） ng·h/ mL]分別提高了2.4 倍和5.6 倍。這是由于在HME 的熔融與剪切作用下，齊墩果酸在PVP VA64 中以無定形分散，從而具有良好的溶解度及生物利用度。目前上市的利用熱熔擠出技術(shù)制備的藥品有伊曲康唑、非諾貝特、鹽酸二甲雙胍。

2.2 溶劑法

2.2.1 溶劑蒸發(fā)技術(shù)（Solvent Evaporation）

溶劑蒸發(fā)技術(shù)是制藥工業(yè)中常用的用于改善水溶性差的藥物溶解度的方法之一。該方法的基本原理是將藥物與載體溶解在揮發(fā)性溶劑中以進(jìn)行均勻混合，再通過恒定攪拌下蒸發(fā)溶劑獲得固體分散體，將SD 粉碎過篩經(jīng)不同工藝制備成制劑。

溶劑蒸發(fā)技術(shù)最早是由Taro Tachibana 等人[30]在1965年使用的。將藥物β-胡蘿卜素與載體PVP溶解在有機(jī)溶劑氯仿中，混合均勻后將溶劑完全蒸發(fā)以形成固體分散體，并將其粉碎過篩干燥。在Adeli Ehsan 的研究[31]中，利用溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備阿奇霉素與PEG 6000 的固體分散體（比例為1∶7），結(jié)果顯示，1 h 后從SD 中釋放的阿奇霉素超過49%。該方法所需蒸發(fā)溫度較低可以避免藥物和載體的分解。利用溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備的藥物還有替卡格雷[32]、氟比洛芬[33]。

2.2.2 噴霧干燥技術(shù)（Spray Drying）

噴霧干燥技術(shù)是最古老的干燥技術(shù)之一，特別是對(duì)熱敏性藥品進(jìn)行干燥。該方法是將藥物溶解在合適的溶劑中，并將載體溶解在水中，利用超聲或其他方式將兩種溶液混合至溶液澄清，將進(jìn)料溶液通過高壓噴嘴在干燥室中噴霧以形成小液滴，通過調(diào)節(jié)噴嘴控制液滴大小，進(jìn)一步控制顆粒的粒徑、黏度和形態(tài)，形成納米或微米尺寸的顆粒[34]。噴霧干燥技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于：（1）干燥速度快，適用于熱敏性材料；（2）制備的固體分散體有良好的均勻度及流動(dòng)性；（3）制備過程簡(jiǎn)化，易操控。常用于中藥提取液的干燥、制粒及顆粒的包衣。

在臨床中，噴霧干燥技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于制備固體分散體以改善難溶性藥物溶解度。例如，在Maikel Herbrink 等人的研究中[35]，通過噴霧干燥技術(shù)制備尼洛替尼固體分散體以增加溶解度，在藥物與Soluplus?重量比為1∶7 時(shí)，尼洛替尼的溶解度（945 ug/mL）與純藥物（1.5 ug/mL）相比提高了630 倍，這是由于SD 中尼洛替尼為非晶體狀態(tài)。JaywantN.Pawar 等人[36]通過噴霧干燥技術(shù)以Soluplus?為載體制備蒿甲醚固體分散體，1 h 后，SD中蒿甲醚釋放率為82%，較原料藥（釋放率為20%）高4.1 倍。表明噴霧干燥技術(shù)是用于制備SD 以改善疏水性藥物的溶解度和生物利用度的有效技術(shù)。此外例如螺內(nèi)酯[37]、纈沙坦[38]均通過噴霧干燥技術(shù)提高了溶解度。

2.2.3 冷凍干燥技術(shù)（Freeze Drying）

冷凍干燥技術(shù)是將藥物與載體溶解在溶劑中，然后將溶液在液氮中完全冷凍并凍干得到固體分散體[39]。該方法制備的SD 不易發(fā)生相分離，較為穩(wěn)定，通常適用于熱不穩(wěn)定的藥物，可以在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定保存較長(zhǎng)時(shí)間，但缺點(diǎn)是大部分有機(jī)溶劑冷凍溫度很低并且升華過程中仍然保持凍結(jié)。冷凍干燥技術(shù)在藥品處理過程中，將水分升華，既能保留細(xì)胞生物活性又能降低環(huán)境污染，有助于保障藥品品質(zhì)。

在抗癌藥物依西美坦的研究中[40]，利用冷凍干燥技術(shù)制備以磷脂/脫氧膽酸鈉為載體的依西美坦SD 以改善藥物的溶解度和生物利用度。在Caco-2 細(xì)胞上進(jìn)行表觀滲透率研究，與原藥物相比，制備的依西美坦SD 吸收轉(zhuǎn)運(yùn)高4.6 倍；在大鼠藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，依西美坦在SD 中的AUC0-72h升高了2.3 倍。在另一項(xiàng)通過冷凍干燥技術(shù)制備氟他胺SD 以提高溶解度的研究中[41]，PVP K30，PEG 6000 及Poloxamer 407 被用作載體。溶出度結(jié)果顯示，30 min 后，使用Poloxamer 407 制備SD 的溶出度（81.6%）高于PVP K30-SD （66.5%）和PEG 6000-SD （78.2%），且高于原藥物（13.5%）。利用冷凍干燥技術(shù)制備的藥物還有塞來昔布[42]，美洛昔康[43]，多西他賽[44]。

2.2.4 超臨界流體技術(shù)（Supercritical Fluid： SCF）

超臨界流體技術(shù)于1980年代末和1990年代初引入，其特點(diǎn)是在不使用溶劑的情況下生產(chǎn)出粒徑范圍較窄的制劑（微?；蚣{米顆粒）。當(dāng)溫度和壓力高于其臨界點(diǎn)時(shí)，物質(zhì)處于超臨界狀態(tài)。 SCF 的基本原理是將藥物和載體溶解在超臨界溶劑（例如CO2）中，并通過噴嘴以較低的壓力噴入膨脹容器中，快速膨脹引起溶解的藥物和載體的快速成核，導(dǎo)致在非常短的時(shí)間內(nèi)形成具有所需尺寸分布的SD 顆粒[45]。CO2是制備不溶性藥物SD 的合適溶劑，這主要是由于其臨界溫度低（31.04 ℃）和臨界壓力低（7.38 MPa），無毒，不易燃以及環(huán)境安全[46]。迄今為止，可以通過多種方法來執(zhí)行SCF，例如超臨界反溶劑技術(shù)（SAS）、超臨界溶液快速膨脹技術(shù)（RESS）、氣體反溶劑技術(shù)（GAS）。超臨界流體技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是可以最大程度地減少制備SD 的有機(jī)溶劑，更綠色環(huán)保。

為了改善厄貝沙坦的溶出度，Ehsan Adeli 等人[47]使用超臨界反溶劑技術(shù)以Poloxamer 407 為載體制備SD，結(jié)果表明厄貝沙坦SD 的溶出度是純藥物的13 倍。在另一項(xiàng)研究中，以SAS 方法制備了芹菜素納米晶體，與原料藥相比，實(shí)驗(yàn)制劑的Cmax和AUC分別提高了3.6 倍和3.4 倍，表明生物利用度有所改善。在藥物開發(fā)中，SCF 技術(shù)是增強(qiáng)水溶性差的藥物溶解度和生物利用度的潛在方法。但目前應(yīng)用較少，局限性在于大多數(shù)藥物不溶于二氧化碳。

2.2.5 共沉淀技術(shù)（Co-Precipitation）

共沉淀技術(shù)是將載體和藥物完全溶解在溶劑中形成溶液，然后加入抗溶劑引起藥物與載體共沉淀，再將沉淀物過濾干燥得到固體分散體[48]。

在DalwadiSonali 等人的研究中[49]，以HPMC E 15LV 為原料，通過揉捏、噴霧干燥和共沉淀法制備水飛薊素固體分散體，其中，通過共沉淀技術(shù)制備的水飛薊素SD 溶解度較好（P＜0.05），較純藥物溶解度提高2.5 倍。

2.2.6 靜電紡絲技術(shù)（Electrostatic Spinning）

靜電紡絲技術(shù)是SD 技術(shù)與納米技術(shù)的結(jié)合。其原理是藥物與載體溶液通過微量泵泵入毫米級(jí)噴嘴，液滴克服表面張力后噴射細(xì)流，經(jīng)溶劑蒸發(fā)后得到固體分散體[50]。靜電紡絲技術(shù)可以生產(chǎn)出超細(xì)直徑的纖維，省去粉碎篩分的過程。Lopez Felipe L 等人[51]利用靜電紡絲技術(shù)制備以PVP 為載體的灰黃霉素固體分散體，通過X 射線衍射和差示掃描量熱法（DSC）測(cè)量發(fā)現(xiàn)，制備的灰黃霉素SD 以無定形形態(tài)存在，且釋藥速度高于純藥物。在相對(duì)濕度＜25%的干燥器中儲(chǔ)存8 個(gè)月后SD 依然穩(wěn)定。

2.3 熔融溶劑法

熔融溶劑法最先由Arthur H.Goldberg 等人[52]研究，以琥珀酸為載體，甲醇為溶劑，制備了灰黃霉素SD 改善其溶解度。熔融溶劑法結(jié)合了熔融法和溶劑蒸發(fā)法，首先將藥物溶解在合適的溶劑中，并摻入載體的熔體，再將混合無蒸發(fā)至干。該方法適用于高熔點(diǎn)藥物。

Huanhuan Chen 等人[53]利用熔融溶劑法，以PEG 6000 為載體甲醇為溶劑制備10-羥基喜樹堿（HCPT）固體分散體，制備的SD 能以1.21 mg/h 的恒定速率遞送HCPT 12 h，體外累積釋放度在90%以上。

3 結(jié)束語

固體分散體技術(shù)不僅在提高難溶性藥物溶解度中效果顯著，而且在藥物緩控釋研究中發(fā)揮著重要作用，選用適宜的載體及比例即可得到目標(biāo)釋藥速率的固體分散體。固體分散體的制備工藝簡(jiǎn)單，其中噴霧干燥技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)及熱熔擠出技術(shù)已廣泛應(yīng)用。此外，固體分散體可制成多種口服劑型，服用便捷，患者依從性高?？紤]到固體分散體穩(wěn)定性差，在貯存過程中容易重結(jié)晶，導(dǎo)致溶解度降低。因此固體分散體穩(wěn)定性問題可作為研究重點(diǎn)，對(duì)其老化機(jī)制及提高穩(wěn)定性方法進(jìn)行研究，以促進(jìn)固體分散體技術(shù)更廣泛應(yīng)用。