醫(yī)藥企業(yè)涉及危險(xiǎn)化學(xué)品的本質(zhì)安全策略

柯華東

（廣州白云山制藥集團(tuán)股份有限公司白云山化學(xué)制藥廠，廣州 510515）

《全國安全生產(chǎn)專項(xiàng)整治三年行動(dòng)計(jì)劃》提出“完善安全生產(chǎn)體制機(jī)制法制，大力推動(dòng)科技創(chuàng)新，持續(xù)加強(qiáng)基礎(chǔ)建設(shè)，全面提升本質(zhì)安全水平?！钡闹饕蝿?wù)[1]，《危險(xiǎn)化學(xué)品安全生產(chǎn)專項(xiàng)整治三年實(shí)施方案》提出“危險(xiǎn)化學(xué)品本質(zhì)安全水平明顯提升”的整治目標(biāo)[2]。2021年6月10日全國人大常委會(huì)通過修正的《中華人民共和國安全生產(chǎn)法》（下稱新安全法）明確“安全生產(chǎn)工作應(yīng)當(dāng)以人為本，堅(jiān)持人民至上、生命至上，把保護(hù)人民生命安全擺在首位，樹牢安全發(fā)展理念，堅(jiān)持安全第一、預(yù)防為主、綜合治理的方針，從源頭上防范化解重大安全風(fēng)險(xiǎn)?！?，生產(chǎn)經(jīng)營單位要“提高安全生產(chǎn)水平，確保安全生產(chǎn)”，預(yù)防為主、源頭防范、確保安全生產(chǎn)的實(shí)質(zhì)就是本質(zhì)安全。新安全法、《刑法修正案（十一）》（2021年3月1日施行）和《關(guān)于辦理危害生產(chǎn)安全刑事案件適用法律若干問題的解釋》（2015年12月16日實(shí)施）等法律法規(guī)加大了對(duì)安全事故、重大隱患等違法行為的懲處力度?？梢?，本質(zhì)安全是新形勢下安全生產(chǎn)的目標(biāo)與迫切要求，是“人民至上、生命至上”新發(fā)展理念的體現(xiàn)。

醫(yī)藥企業(yè)不同程度地涉及危險(xiǎn)化學(xué)品，存在火災(zāi)、爆炸、中毒、灼傷等危害因素。2019年我國政府部門的三定方案（包括主要職責(zé)、內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)和人員編制）中將醫(yī)藥企業(yè)歸屬管理化工、?；菲髽I(yè)的危險(xiǎn)化學(xué)品管理部門管理，表明了國家對(duì)醫(yī)藥企業(yè)涉及危險(xiǎn)化學(xué)品安全生產(chǎn)的重視。新形勢下醫(yī)藥企業(yè)需要在源頭上實(shí)施本質(zhì)安全策略，采取保護(hù)層和管理保護(hù)措施，消除或者減少風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)企業(yè)的本質(zhì)安全。

1 本質(zhì)安全概念

1.1 本質(zhì)安全數(shù)學(xué)模型

本質(zhì)安全數(shù)學(xué)函數(shù)表述為：S= 1 -R（p， l，s）。式中，S為本質(zhì)安全水平，0 ≤S≤1；R為安全風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，1 ≥R≥0；p為危害和事故可能性，l 為事故后果，s為事故傷害或者損失的敏感性[3]。

以上數(shù)學(xué)表述可以看出，安全風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)R→0 時(shí)，本質(zhì)安全水平即S→1。或者說本質(zhì)安全程度取決于風(fēng)險(xiǎn)水平，即取決于消除、減少危害和事故可能性、事故后果和傷害或者損失的敏感性的水平。

1.2 本質(zhì)安全由來及概念

1974 年英國的Flixborough 環(huán)己烷泄漏爆炸造成28 人死亡。受這一事故的啟發(fā)，時(shí)任英國帝國化學(xué)石化部顧問的Trevor Kletz 提出不同的方法——更改工藝，消除危害或降低危害程度或發(fā)生可能性，從而消除對(duì)安全保護(hù)系統(tǒng)和程序的需求。1978年他在英國化學(xué)工業(yè)協(xié)會(huì)年會(huì)上提出“What You Don't Have Can't Leak”（你沒有的就不會(huì)泄漏），由此而成為“本質(zhì)安全之父”。

本質(zhì)安全狹義上是以設(shè)備裝置為對(duì)象的本質(zhì)安全設(shè)計(jì)，廣義上是指系統(tǒng)技術(shù)、企業(yè)為對(duì)象的本質(zhì)安全管理。本質(zhì)安全是安全管理的理念和技術(shù)，謀求從源頭上減少危害以降低風(fēng)險(xiǎn)，立足于一勞永逸地減少危害而不是增加保護(hù)層，充分考慮實(shí)現(xiàn)控制風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)成本的平衡，能夠?qū)崿F(xiàn)降低風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)減少經(jīng)濟(jì)成本[4]。

美國化工工程師協(xié)會(huì)化工過程安全中心（CCPS）從1996年開始，先后出版了三版的化工過程全生命周期本質(zhì)安全應(yīng)用指南（下稱指南），為化工及涉及危險(xiǎn)化學(xué)品生產(chǎn)的本質(zhì)安全提供權(quán)威信息來源，對(duì)醫(yī)藥企業(yè)涉及危險(xiǎn)化學(xué)品實(shí)現(xiàn)本質(zhì)安全具有指導(dǎo)意 義。

2 本質(zhì)安全策略

2.1 本質(zhì)安全策略

指南提出工藝和裝置的本質(zhì)安全四個(gè)核心策略包括最小化、替代、減緩和簡化[4]，這些策略的描述和醫(yī)藥企業(yè)典型應(yīng)用見表1。

表1 工藝和裝置的本質(zhì)安全核心策略Tab.1 Inherent safer core strategies for process and plant

2.2 本質(zhì)安全策略貫穿于工藝全生命周期

本質(zhì)安全貫穿產(chǎn)品生產(chǎn)工藝全生命周期[4]，如圖1 所示。從產(chǎn)品工藝研發(fā)開始，到產(chǎn)業(yè)化的初步或者概念設(shè)計(jì)、詳細(xì)設(shè)計(jì)、設(shè)備工程采購施工和試車、投產(chǎn)后生產(chǎn)線的運(yùn)行與維護(hù)、運(yùn)行期間的工藝設(shè)備變更及最終的生產(chǎn)線退役的各個(gè)環(huán)節(jié)，開展安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將本質(zhì)安全策略應(yīng)用其中。在工藝研發(fā)和初步設(shè)計(jì)等早期階段，是實(shí)施本質(zhì)安全策略最佳時(shí)機(jī)。

圖1 本質(zhì)安全貫穿于工藝的全生命周期Fig.1 Inherent safety runs through the whole life cycle of the process

2.3 本質(zhì)安全策略在化學(xué)原料藥中應(yīng)用

在化學(xué)原料藥合成工藝研發(fā)階段，對(duì)工藝和使用危險(xiǎn)化學(xué)品進(jìn)行安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括是否涉及“兩重點(diǎn)一重大”、反應(yīng)熱情況、使用溶劑等危險(xiǎn)化學(xué)品的危險(xiǎn)性等，研究、選擇工藝上的本質(zhì)安全策略。對(duì)重點(diǎn)監(jiān)管工藝、放熱反應(yīng)和企業(yè)未明確掌握其反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)的合成反應(yīng)，根據(jù)《精細(xì)化工反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估導(dǎo)則（試行）》開展反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)各相關(guān)物料進(jìn)行熱穩(wěn)定測試，對(duì)化學(xué)反應(yīng)過程開展熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)研究測試與分析，掌握工藝的安全風(fēng)險(xiǎn)、本質(zhì)安全情況。反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，失控反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)Ⅱ、Ⅲ級(jí)和反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度為4、5 級(jí)的合成工藝，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行工藝優(yōu)化或者改變工藝方法降低風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)[5]，并努力實(shí)現(xiàn)工藝的本質(zhì)安全。

化學(xué)原料藥合成基本采用間歇式反應(yīng)罐，由于單位體積比表面積小等原因，產(chǎn)業(yè)化反應(yīng)罐的轉(zhuǎn)移反應(yīng)熱能力遠(yuǎn)低于試驗(yàn)室的玻璃燒瓶。見表2，在不考慮對(duì)流情況下，500 mL 玻璃燒瓶的單位體積反應(yīng)液轉(zhuǎn)移熱能力是1 000 L 搪玻璃罐的25 倍（96/3.86）、1 000 L 不銹鋼反應(yīng)罐的12 倍（96/8.10）。如考慮攪拌效果等對(duì)流條件，實(shí)際差距更大?？梢婇g歇式反應(yīng)罐對(duì)于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)藥物合成反應(yīng)熱和溶解熱等表現(xiàn)反應(yīng)熱的導(dǎo)出效果差，容易導(dǎo)致反應(yīng)罐熱量聚集，使罐內(nèi)不穩(wěn)定的原料或者中間體分解，進(jìn)一步產(chǎn)生分解熱，引起燃燒爆炸事故[6]?！熬?xì)化工生產(chǎn)的主要安全風(fēng)險(xiǎn)來自于工藝反應(yīng)的熱風(fēng)險(xiǎn)”[5]。

表2 靜態(tài)下玻璃瓶小試與產(chǎn)業(yè)化反應(yīng)液轉(zhuǎn)移熱能力比較Tab.2 Comparison of heat transfer capacity of reaction liquid between the static glass bottle test and the industrialization

工藝優(yōu)化中，可采用新技術(shù)新裝備進(jìn)行研究、開發(fā)以最小化體系能量或者替代成更溫和的反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)本質(zhì)安全。微通道連續(xù)反應(yīng)以最小化反應(yīng)液和高熱傳導(dǎo)性等優(yōu)勢應(yīng)用于藥物或其中間體的氯化[7]、氧化[8]、硝化[9]、重氮化等危險(xiǎn)工藝及高反應(yīng)熱的反應(yīng)中，最大程度控制了安全風(fēng)險(xiǎn)。

酶法實(shí)現(xiàn)替代傳統(tǒng)的多步驟、多溶劑等較高安全、環(huán)保風(fēng)險(xiǎn)的頭孢氨芐[10]、頭孢拉定[11]、頭孢丙烯[12]合成中。采用水或低危害溶劑替代揮發(fā)、高危害有機(jī)溶劑。表3 中，在對(duì)某一醫(yī)藥中間體投料操作安全風(fēng)險(xiǎn)分析中，發(fā)現(xiàn)粉體A 投料時(shí)容易產(chǎn)生靜電，存在引起燃燒爆炸的安全風(fēng)險(xiǎn)，工藝上采取了水替代丙酮水混合溶劑的改進(jìn)，運(yùn)行操作上進(jìn)一步采取惰性化和水噴淋消除靜電等策略，實(shí)現(xiàn)了本質(zhì)安全操作[13]。

表3 某一醫(yī)藥中間體投料操作改進(jìn)前后比較Tab.3 Comparison before and after improvement of feeding operation of a pharmaceutical intermediate

選用溶劑的危險(xiǎn)性可從閃點(diǎn)、爆炸危險(xiǎn)度、電阻率等指標(biāo)反映。閃點(diǎn)越低越容易產(chǎn)生閃燃。電阻率在1 010 ～ 1 015 Ω·m 之間者容易產(chǎn)生靜電，是防靜電工作的重點(diǎn)對(duì)象。爆炸危險(xiǎn)度=（爆炸上限濃度-爆炸下限濃度）/爆炸下限濃度，氣體或蒸汽的爆炸濃度極限范圍越寬，爆炸下限濃度越低，爆炸上限濃度越高時(shí)，其爆炸危險(xiǎn)性就越大[3]。此外，還要關(guān)注溶劑其他方面的危害和管控要求，盡量避免選用高危害溶劑，選擇水、低危害溶劑，推行綠色化學(xué)工藝。比如化學(xué)合成常用的溶劑甲苯，其電阻率1.1×1012～ 2.7×1013，容易產(chǎn)生靜電，需要重點(diǎn)防護(hù)；納入《優(yōu)先控制化學(xué)品名錄（第二批）》中，需要最大限度降低其的生產(chǎn)、使用對(duì)人類健康和環(huán)境的影響，作為大氣特征污染物在排放標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格限制；是第三類易制毒化學(xué)品；在ICH Q3C 的藥物殘留溶劑中是第二類應(yīng)限制的溶劑，為非遺傳毒性動(dòng)物致癌或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）的試劑，可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的溶劑[14]。因此藥物合成應(yīng)謹(jǐn)慎選擇甲苯作為溶劑。

在產(chǎn)業(yè)化設(shè)計(jì)階段，除要滿足各類規(guī)范外，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基礎(chǔ)上要嚴(yán)格計(jì)算、控制危險(xiǎn)化學(xué)品的反應(yīng)、存儲(chǔ)和輸送量，采用新技術(shù)、自動(dòng)化減少操作人員，最小化可能產(chǎn)生事故的危害。《危險(xiǎn)化學(xué)品安全生產(chǎn)專項(xiàng)整治三年行動(dòng)計(jì)劃》提出“研究生產(chǎn)過程危險(xiǎn)化學(xué)品在線量減量技術(shù)路線和儲(chǔ)存數(shù)量減量方案”。“甲、乙、丙類車間儲(chǔ)罐（組）應(yīng)集中成組布置在生產(chǎn)設(shè)施邊緣，每種物料的儲(chǔ)量不應(yīng)超過生產(chǎn)設(shè)施1d 的需求量或產(chǎn)出量，不得布置在封閉式廠房或半敞開式廠房內(nèi)”[15]，更好的選擇是甲、乙、丙類溶劑儲(chǔ)罐集中在庫區(qū)，車間及周邊不設(shè)儲(chǔ)罐，采用自動(dòng)化輸送系統(tǒng)精準(zhǔn)輸送到車間使用點(diǎn)。溶劑輸送管道在滿足工藝需要情況下盡量減少管徑，“丙類及以下的廠房確需使用甲、乙類介質(zhì)時(shí)，進(jìn)入廠房甲、乙類介質(zhì)管道的管徑不應(yīng)大于DN 40”[15]，“管道應(yīng)采用焊接連接，不得用螺紋連接。當(dāng)采用法蘭連接時(shí)，應(yīng)提高一個(gè)壓力等級(jí)。”[15]，避免卡箍連接。在減少溶劑輸送管道系統(tǒng)連接點(diǎn)和密封點(diǎn)時(shí)，也減少了定期開展泄漏檢測與修復(fù)（LDAR）成本。間歇式反應(yīng)罐冷卻系統(tǒng)“宜采取下列一種或幾種減緩措施：緊急冷卻、抑制、淬滅或澆灌、傾瀉、控制減壓”[15]，冷卻系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)反應(yīng)熱情況計(jì)算。使用危險(xiǎn)化學(xué)品過程采取技術(shù)防控措施，包括可燃（爆）物、火源和助燃物氧氣的控制[13]，“對(duì)于間歇操作且存在易燃易爆危險(xiǎn)的工藝系統(tǒng)宜采取氮?dú)獗Ｗo(hù)措施”[15]。設(shè)計(jì)中還要考慮簡潔流程步驟、簡化運(yùn)行操作，采用、信息化自動(dòng)化，關(guān)鍵參數(shù)設(shè)立警戒線報(bào)警等。

在產(chǎn)品全生命周期的其他環(huán)節(jié)，在安全風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上同樣采用本質(zhì)安全策略不斷優(yōu)化，從源頭上減少危害。尤其在試車、變更等環(huán)節(jié)，要重視安全風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估。

4 降低過程安全風(fēng)險(xiǎn)的策略

本質(zhì)安全數(shù)學(xué)函數(shù)S= 1 -R（p， l，s）中，R→0，S→1，因此系統(tǒng)的本質(zhì)安全是相對(duì)的。在采用本質(zhì)安全策略（本質(zhì)安全技術(shù)和本質(zhì)安全設(shè)計(jì)）后，殘余風(fēng)險(xiǎn)需要保護(hù)層和程序保護(hù)進(jìn)一步將風(fēng)險(xiǎn)降到可接受水平。保護(hù)層包括被動(dòng)保護(hù)層和主動(dòng)保護(hù)層。被動(dòng)保護(hù)層是指不需要人員干預(yù)，也不依賴任何支持或動(dòng)力系統(tǒng)，如圍堰、防護(hù)距離、承壓容器；主動(dòng)保護(hù)層是指需要人員或者支持系統(tǒng)的干預(yù)，如SIS 系統(tǒng)、應(yīng)急管理系統(tǒng)（氣體和煙感報(bào)警、高低位報(bào)警、視頻監(jiān)控、參數(shù)監(jiān)控）。程序保護(hù)是指利用安全管理和程序，并依賴人員正確地識(shí)別、診斷和響應(yīng)，如安全操作程序、特殊作業(yè)、隱患排查等。這些措施組合成降低醫(yī)藥生產(chǎn)過程安全風(fēng)險(xiǎn)的策略，優(yōu)先順序[4]如圖2?！毒?xì)化工反應(yīng)安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估導(dǎo)則（試行）》根據(jù)失控反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度采取不同等級(jí)的保護(hù)層。本質(zhì)安全策略是消除或者減少危害，而保護(hù)層和程序保護(hù)不能消除危害，只是降低危害事故的可能 性。

圖2 降低過程風(fēng)險(xiǎn)策略的優(yōu)先級(jí)順序Fig.2 Priority order of the strategies in reducing process risk

5 本質(zhì)安全實(shí)施關(guān)鍵要點(diǎn)

根據(jù)《國民經(jīng)濟(jì)行業(yè)分類》，醫(yī)藥制造業(yè)（行業(yè)代碼27）包括化學(xué)藥品原料制造、化學(xué)藥品制劑制造、中成藥制造、獸用藥品制造、生物生化藥品制造等，這些制造不同程度涉及危險(xiǎn)化學(xué)品?；瘜W(xué)原料藥及中間體合成涉及危險(xiǎn)化學(xué)品的危害更加突出。近幾年，我國涉及危險(xiǎn)化學(xué)品事故頻發(fā)，危險(xiǎn)化學(xué)品事故具有突發(fā)性強(qiáng)、危害大、擴(kuò)散快等特點(diǎn)，因此醫(yī)藥企業(yè)要高度重視涉及危險(xiǎn)化學(xué)品的本質(zhì)安全。

5.1 發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)力作用

新安全法明確“生產(chǎn)經(jīng)營單位的主要負(fù)責(zé)人是本單位安全生產(chǎn)第一責(zé)任人，對(duì)本單位的安全生產(chǎn)工作全面負(fù)責(zé)?！?。新安全法強(qiáng)化了企業(yè)主要負(fù)責(zé)人的領(lǐng)導(dǎo)力作用，這也是企業(yè)實(shí)施本質(zhì)安全工作需要發(fā)揮的重要力量源泉。

5.2 建立專業(yè)安全管理力量

本質(zhì)安全實(shí)施工作專業(yè)性強(qiáng)，技術(shù)要求高，需要專業(yè)的安全技術(shù)力量。既要有專業(yè)安全技術(shù)和管理知識(shí)，又要能夠協(xié)調(diào)好工藝、設(shè)備、工程等專業(yè)力量。新安全法強(qiáng)調(diào)了注冊(cè)安全工程師的配備。

5.3 建立本質(zhì)安全審查機(jī)制

企業(yè)要建立本質(zhì)安全審查機(jī)制，成立本質(zhì)安全生產(chǎn)小組，對(duì)工藝全生命周期審查、評(píng)估。尤其是工藝路線開發(fā)、初步設(shè)計(jì)、詳細(xì)設(shè)計(jì)、運(yùn)營和變更等環(huán)節(jié)，開展安全風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估，尋找消除或者減少危害的方法、措施，建立企業(yè)本質(zhì)安全的理念和文化。

5.4 確保投入

企業(yè)要確保必須的人力資源、資金和時(shí)間周期的投入。尤其在工藝研發(fā)和初步設(shè)計(jì)階段，重視新技術(shù)新裝備的選用與創(chuàng)新的投入。投入的成本換回的本質(zhì)安全，可以成為企業(yè)競爭力和可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)，創(chuàng)造更大更多的價(jià)值。

6 結(jié)束語

本質(zhì)安全是新發(fā)展理念的體現(xiàn)與要求。醫(yī)藥企業(yè)可以將最小化、替代、減緩、簡化四個(gè)核心本質(zhì)安全策略貫徹于工藝全生命周期，在保護(hù)層和程序保護(hù)下，降低過程風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)本質(zhì)安全。