過氧化物酶體增值物激活受體α 在代謝性疾病中的研究進展

段廣靖，謝 鋒，王 斌，陳 琳，衛(wèi)培峰，李 敏

（陜西中醫(yī)藥大學藥學院，陜西 咸陽 712046）

在全球范圍內(nèi)，近幾十年來，諸如心血管疾病、糖尿病和肥胖癥等新陳代謝性慢性疾病的流行有所增加［1］。有證據(jù)表明，一組稱為PPAR 的核受體與這些疾病有關。PPAR 家族由3 個成員組成：PPAR-α，PPAR-δ（也稱 為PPAR-β）和PPAR-γ（分別為NR1C1，NR1C2 和NR1C3）。PPAR-α 的名稱源自于它是過氧化物酶體增殖物激活的受體。PPAR-α 可被某些天然和合成的配體激活，通過其配體激活PPAR-α 可以修飾細胞中的多個生物過程，這些過程在與機體能量產(chǎn)生相關的機制中尤其重要。由于它參與多種代謝過程，因此代表了開發(fā)治療這些代謝性疾病的新藥的重要分子靶標［2］。為進一步深入研究機體在能量代謝中如何受到PPAR-α 的調(diào)控，以及不同的調(diào)控方式是否可以成為能量代謝相關疾病的干預目標，本綜述將系統(tǒng)闡述PPAR-α 在能量代謝中的調(diào)控作用以及相關進展。

1 PPAR-α 的分子結構與組織分布

PPAR 亞型在4 個功能域內(nèi)擁有5～6 個結構區(qū)域，稱為A/B、C、D 和E/F。可變的N 端，不依賴配體的反式激活域（A/B 域）包含激活功能-1（AF-1）基序，它是激酶磷酸化的一個目標。70 個氨基酸的PPAR DNA 結合結構域（C 結構域）包含兩個高度保守的鋅指基序，可促進與過氧化物酶體增殖物應答元件（PPRE）的結合。鉸鏈區(qū)（D 結構域）充當輔助因子的對接位點。C 末端或配體結合結構域（E/F 結構域）負責配體特異性和PPAR 與PPRE 結合的激活，從而增加靶基因的表達。E/F 結構域使用輔因子通過依賴配體的反式AF-2 進行反式激活［3］。與其他兩個PPAR 一樣，PPAR-α 與RXR（α、β、γ）形成異二聚體，并與目標DNA 中的共有順式元件PPRE 結合，后者由一個二六核苷酸AGGTCA（或相關序列）組成，由一個堿基對（AGGTCANAGGTCA）隔開。同向重復序列（DR-1）在沒有配體狀態(tài)下，PPAR/RXR 異二聚體與含有組蛋白脫乙?；富钚缘亩嘟M分阻遏物結合，例如核受體共抑物，視黃醛和甲狀腺激素受體的沉默介體，從而抑制基因轉錄［4］。PPAR-α 激活劑刺激后，PPAR-α/ RXR異二聚體與共抑制子解離，并募集具有組蛋白乙?；富钚缘墓布せ顒?，例如類固醇受體共激活因子-1 和PPAR 結合蛋白，并隨后與PPRE 結合靶基因調(diào)節(jié)基因轉錄［5］。

1990 年鑒定出第一個克隆的PPAR 亞型PPAR-α，該基因位于人類22q12.2-13.1 染色體上［6］，在肝、心臟、骨骼肌等脂肪酸氧化率較高的組織中表達最高，它是脂肪酸氧化穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)器。PPAR-α 在褐色脂肪組織，如腎臟，腎上腺和大多數(shù)細胞類型（包括巨噬細胞，平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞）中也高度表達。

2 PPAR-α 的天然與人工配體

所有的PPAR 都具有相似的結構-配體結合域（LBD）。LBD 的形狀是字母Y，具有極性特征。LBD 結構能夠通過極性結構配體，特別是通過脂肪酸 和 脂 肪 酸 衍 生 物 來 活 化PPAR［7］。PPAR-α 是 由天然配體激活的，包括飽和的、單不飽和的和多不飽和脂肪酸及其代謝產(chǎn)物，例如8（S）HETE，花生四烯酸，棕櫚酸，二十碳五烯酸等，見表1。合成PPAR 激動劑，CPGI、Iloprost、WY-1464 和降血脂藥物（例如苯扎貝特、環(huán)丙沙星、氯貝特、非諾貝特、吉非羅齊和非諾貝酸）也是PPAR-α 的有效活化劑。在貝特類中，苯扎貝特作為所有三種PPAR 同工酶的泛激活劑發(fā)揮作用。更多新的PPAR-α 激動劑正在研究當中［8］。

表1 PPAR 配體列表Tab 1 List of PPAR ligands

3 PPAR-α 在不同組織中的的表達

3.1 PPAR-α 在肝臟中的表達

作為機體重要的能量代謝器官，肝臟在調(diào)控脂肪和糖代謝過程中發(fā)揮了重要作用［9］。肝臟內(nèi)脂肪代謝包括脂肪生成、脂肪酸氧化代謝和脂肪運輸三個過程。在PPAR3 種同工型中，PPAR-α 主要在肝臟中表達，它的主要功能是調(diào)節(jié)脂肪酸氧化代謝和能量消耗［10］。宋金鑰等［11］通過腹腔注射D-氨基半乳糖和脂多糖誘導小鼠急性肝衰竭模型，給藥后比較各組與對照組間內(nèi)質網(wǎng)應激特異性凋亡蛋白CCAAT/增強子結合蛋白同源蛋白和PPAR-α 表達情況，結果發(fā)現(xiàn)PPAR-α 可能通過抑制嚴重內(nèi)質網(wǎng)應激而保護小鼠急性肝衰竭后肝損傷。在PPAR-α可以調(diào)控線粒體脂肪酸（FA）的催化酶表達，進而調(diào)節(jié)FA 向線粒體轉運，引起β 氧化進程，調(diào)節(jié)脂蛋白代謝，從而完成降脂及調(diào)控FA 的代謝。饑餓時PPAR-α 在脂肪酸分解中所發(fā)揮的作用特別明顯，它能促使外周脂肪酸動員進入肝臟作為能量應用。饑餓后的小鼠能誘導PPAR-α 的顯著表達，激活脂肪酸分解代謝，然而同等條件下飼喂的在PPAR-α敲除小鼠，卻只呈現(xiàn)非常微小的代謝變化，且持續(xù)饑餓導致死亡發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)PPAR-α 缺失導致肝臟內(nèi)脂質代謝通路遭到破壞，導致PPAR-α 敲除小鼠肝臟內(nèi)積累的大量脂肪酸不能被代謝，進而加劇了PPAR-α 敲除小鼠肝臟內(nèi)肝細胞脂肪變性。PPAR-α 缺失導致饑餓狀態(tài)下鼠肝臟脂肪變性加重，表明PPAR-α 在小鼠饑餓狀態(tài)下的肝臟脂肪代謝過程中發(fā)揮了重要作用［12］。

3.2 PPAR-α 在心臟中的表達

心臟需要消耗大量的ATP 來維持其收縮功能，而脂肪酸氧化（FAO）是成人心臟能量的主要來源［13］。FAO 約占心臟使用的ATP 的70%。心臟FAO 的調(diào)節(jié)可分為幾個階段：FA 攝取、甘油三酯的形成和儲存、TG 脂肪分解導致未酯化脂肪酸的釋放，將脂肪酸轉移到線粒體中供FAO 和ATP 產(chǎn)生。參與該級聯(lián)反應的大多數(shù)蛋白質都受到PPAR-α 的轉錄調(diào)控［14］。有研究表明通過體內(nèi)體外的心肌衰竭實驗表明，G-Rb3 通過改善脂肪酸氧化和保護線粒體膜電位來發(fā)揮人參皂苷Rb3（G-Rb3）的心臟保護作用，并且G-RB3 對能量代謝和細胞凋亡的保護作用是通過靶向PPARα/RXRα 通路來實現(xiàn)的［15］。MHC 啟動子（MHC-PPAR-α）小鼠顯示參與心臟脂肪酸轉運和氧化代謝的基因表達增加，并且參與葡萄糖攝取和使用的基因表達減少。同樣，來自MHC-PPAR-α 小鼠的心臟分別顯示出增加的脂肪酸攝取率，降低的葡萄糖攝取率和細胞氧化率，以及增強的心肌細胞TG 積累。MHC-PPAR-α 小鼠在缺血再灌注損傷和線粒體生物合成失調(diào)的跡象中也表現(xiàn)出受損的心功能恢復。當心肌細胞暴露于在PPAR-α 配體時，F(xiàn)AO 速率增加。觀察到轉錄反應增強，隨后心肌細胞中脂肪酸攝取增加，最終導致脂肪酸氧化酶表達增加［16］。此外，當PPAR-α基因敲除顯示出FA 攝取和β 氧化減少時，證實了PPAR-α 在調(diào)節(jié)FAO 中的重要性。Kaimoto 通過橫向主動脈縮窄（TAC）在小鼠中創(chuàng)建了壓力超負荷心力衰竭模型，并使用誘導型轉基因模型在心力衰竭期間激活了PPAR-α。結果顯示出TAC 心臟的FAO 降低，但是由于PPAR-α 的誘導，F(xiàn)AO 的速率得以顯著保留。這個結果表明，壓力超負荷心力衰竭期間的PPAR-α 激活可改善心肌功能和能量［17］。Standage 等［18］發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的小鼠模型證明，PPARα 的缺乏與存活率下降和心臟損傷有關。使用早期敗血癥的臨床相關小鼠模型，它們發(fā)現(xiàn)敗血癥的前24 h 內(nèi)野生型小鼠的心臟功能增強，但是缺乏PPAR-α 的小鼠無法維持必要的升高的心臟功能補償敗血癥的病理生理。此外，體外工作心臟研究表明，在WT 中心臟脂肪酸氧化增加，但在缺乏PPAR-α 小鼠中沒有增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，PPAR-α可能控制缺氧時的心臟底物代謝，ATP 生成，從而控制心臟功能。

3.3 PPAR-α 在骨骼肌中的表達表達

骨骼肌是人體最大的代謝器官，在健康的非肥胖成年人中約占人體總質量的40%。除了公認的在身體運動和姿勢穩(wěn)定中的作用外，骨骼肌在全身新陳代謝中的重要性已得到越來越多的認識，因為它會影響整體健康和生活質量［19］。骨骼肌占總能量消耗的30%以上，其中高達70%的能量來自靜息肌肉中的游離脂肪酸［20］。

張亞強等［21］采用實時熒光定量PCR 檢測了PPAR-α 在藏羊與湖羊骨骼肌相對表達量，結果發(fā)現(xiàn)PPAR-α 基因在2 個綿羊的骨骼肌組織中均有不同程度的表達且具有品種間差異性。在3 個PPAR成員中，PPAR-α 和PPAR-β/δ 在調(diào)節(jié)脂質穩(wěn)態(tài)中起中心作用。在體內(nèi)，PPAR-α 調(diào)節(jié)與游離脂肪酸（FFA）攝取有關的基因，例如分化簇36/SR-B2（CD36）和LPL。FFA 細胞內(nèi)轉運，例如脂肪酸結合蛋白3（FABP3），脂肪酸氧化，脂蛋白脂酶，肉毒堿棕櫚酰轉移酶硬脂酰-CoA 去飽和酶。過度表達研究顯示，參與脂肪酸氧化和利用的基因在骨骼肌中也受到PPAR-α 的調(diào)控［22］。Moist 等［23］用卵巢切除模型研究PPAR-α 對骨骼肌特性和代謝的影響，發(fā)現(xiàn)非諾貝特（PPAR 激動劑）和運動相結合，與OVX 對照組相比，減少了骨骼肌萎縮，保持了瘦體重。這個發(fā)現(xiàn)表明PPAR-α 激活可改善雌激素缺乏時運動的肌肉骨骼作用。另一項研究報道，與野生型小鼠相比，PPAR-αKO 小鼠的三羧酸循環(huán)（TCA）中間體氨基酸和短鏈酰基肉堿物種的骨骼肌含量減少，這表明TCA 循環(huán)通量鈍化和蛋白質降解增強也是PPAR-α 不足的病理生理學反應。綜上所述，PPAR-α 在調(diào)節(jié)骨骼肌能量穩(wěn)態(tài)中起著重要的作用。

3.4 PPAR-α 在其他組織中的表達

PPAR-α 在腸上皮細胞、血管內(nèi)皮和免疫細胞類型，（例如單核細胞/巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、淋巴細胞和非神經(jīng)元細胞（例如小膠質細胞和星形膠質細胞）中也有高表達［24-26］。在內(nèi)皮細胞中，PPAR-α 激動劑干擾參與炎癥細胞募集和黏附的代謝過程，并防止血管炎癥和損傷。PPAR-α 在血管平滑肌細胞中表達量明顯，并起抗炎作用。脂肪組織對于體內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)至關重要。有兩種功能類型：白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）。PPAR-α 在BAT 中高表達，但在WAT 中不表達，其功能是調(diào)節(jié)線粒體解偶聯(lián)蛋白，解偶聯(lián)蛋 白1 和PGC1α 的 表 達［27］。在 腎 臟 中 也 發(fā) 現(xiàn) 了PPAR 的所有三種同工型，近年來PPAR-α 在腎纖維化中的正性調(diào)節(jié)作用逐漸受到重視，今后有望成為治療腎纖維化的新靶點［28］。

4 PPAR-α 與代謝性疾病

PPARs 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)能量平衡、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、甘油三酯和脂蛋白代謝、脂肪酸合成、氧化、儲存和輸出、細胞增殖、炎癥和血管組織功能的基因；這些代謝過程的失調(diào)會導致代謝性疾病如肥胖癥，2 型糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝和動脈粥樣硬化［29-31］。事實上，有證據(jù)表明PPARS 有助于這些代謝性疾病的病理生理學。因此，PPARS 是開發(fā)治療肥胖、MetS、T2DM、NAFLD 等新藥的重要分子靶點。

4.1 PPAR-α 與心血管疾病

心血管疾?。–VD）是全世界約30%的死亡率的首要原因。大約60%～80%的成年人心肌能量來源于FFA 的氧化，主要是長鏈脂肪酸，它們在維持心肌的正常結構和收縮功能中起著關鍵性的作用。在心臟疾病中發(fā)現(xiàn)能量不足或脂肪堆積過多。脂肪酸代謝異常率是缺血性心臟病嚴重程度的重要因素。PPAR 在心臟代謝中的核心作用，尤其是FAO 和線粒體生物能學，使它們成為治療諸如心肌梗塞和心力衰竭（HF）等心臟病的有希望的治療靶標［32］。

最新研究表明，在響應TAC 誘發(fā)的HF 壓力超負荷小鼠模型中，心肌細胞中PPAR-α 的表達顯著降低。在HF 心臟中，PPAR-α 靶基因，肉堿棕櫚酰轉移酶1 和脂肪酸轉運蛋白1 的表達也顯著降低。通過心臟特異性過表達PPAR-α 基因或通過用特異性PPAR-α 激 動 劑（WY-1463）治 療 小 鼠 來 激 活PPAR-α，改善了心功能，減輕了心臟纖維化，并在TAC 誘發(fā)的HF 小鼠模型中保留了FAO 和高能磷酸鹽［33］。匹伐他汀是3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的競爭性抑制劑，HMG-CoA還原酶可刺激甲羥戊酸的產(chǎn)生，這是膽固醇生物合成的速率決定性步驟，抑制這種酶的藥物的使用與總膽固醇和低密度脂蛋白的降低呈劑量依賴關系［34］。Gemcabene calcium 是一種小分子二烷基醚二羧酸的單鈣鹽，目前處于后期臨床開發(fā)中。在嚙齒動物中，Gemcabene calcium 顯示出不同的靶標，包括apoC-Ⅲ，apoA-Ⅰ和過氧化物酶體，它們被認為是通過PPAR 基因激活來調(diào)節(jié)的，這表明PPAR介導的作用機理可用于在嚙齒動物和人類中觀察到的降血脂作用［35］。在卡納單抗抗炎血栓形成結果研究研究中顯示出降血脂和抗炎特性通過抑制白細胞介素-1β 誘導的炎癥和C 反應蛋白的產(chǎn)生，來改善CVD。除降低低密度脂蛋白活性外，還顯示出降血脂和抗炎特性，這為CVD 患者提供了額外的好處［36］。

4.2 PPARα 與2 型糖尿病

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，嚴重地危害著人類健康。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，截止2011 年全球范圍內(nèi)有3.66 億人患有糖尿病，2.8 億人屬于高危人群，而我國的糖尿病患者數(shù)目居于世界首位，其中2 型糖尿病發(fā)病率高達10.4%［37］。臧慧梅建立T2DM 小鼠模型，同時體外采用高糖聯(lián)合高胰島素誘導乳大鼠心肌細胞肥大，觀察丹酚酸B 及PPAR-α 抑制劑MK886 對心肌細胞表面積、3H-亮氨酸參入率、3H-D-葡萄糖參入率及PPAR-α 表達的影響，結果表明Sal B 能夠抑制T2DM 模型小鼠的心肌肥厚，其機制與上調(diào)PPAR-α 表達有關［38］。Tenenbaum 等［39］發(fā)現(xiàn)苯扎貝特、非諾貝特和吉非貝齊等藥物在治療與2 型糖尿病相關的血脂異常中比HMG-CoA 還原酶抑制劑更有益和有效。所有貝特類藥物均為PPAR-α 激動劑，具有降低TAG 的能力，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。硫酸雷貝格列酮于2013 年7 月4 日獲得了食品和藥品安全部（韓國）的批準。它由Chong Kun Dang Corporation 開發(fā)和銷售。洛貝格列酮是PPAR-α 和PPAR-γ 的激動劑，可作為胰島素增敏劑。它可作為飲食和運動的輔助手段，以改善成年人T2DM 的血糖控制［40］。高穎等［41］探索黃芪散對實驗性2 型糖尿病大鼠心肌病變的保護作用及作用機制，結果發(fā)現(xiàn)黃芪散組大鼠表現(xiàn)出肌纖維排列規(guī)則，纖維間未見脂肪沉積，也未見纖維溶解等，并可明顯抑制心肌膠原纖維增生；黃芪散組可顯著降低MG53、PPAR-αmRNA 的表達，表明黃芪散通過調(diào)控MG53/PPAR-α 通路，抑制MG53、PPAR-αmRNA的表達對實驗性糖尿病心肌病變起到一定的防治作用。尹清晟等［42］考察金芪降糖片聯(lián)合胰島素對2型糖尿病大鼠胰島素抵抗的改善作用及作用機制，采用高脂飼料喂養(yǎng)聯(lián)合ip3 次小劑量（35 mg/kg）鏈脲霉素制備2 型糖尿病大鼠模型，Western Blot 檢測大鼠肝臟PPAR-α 表達情況，結果發(fā)現(xiàn)與模型組比較，聯(lián)合給藥能明顯降低2 型糖尿病大鼠餐后血糖（P＜0.01），顯著增加胰島素敏感性（P＜0.05），顯著升高血清FGF21 含量（P＜0.01）、增加肝臟PPAR-α表達（P＜0.01），表明金芪降糖片聯(lián)合胰島素能夠協(xié)同激活PPAR-α/FGF21 信號，改善2 型糖尿病大鼠胰島素抵抗、增加胰島素敏感性。

4.3 PPAR-α 與NAFLD

非酒精性脂肪肝疾病是最普遍的代謝綜合征，其特征是肝細胞質中脂質積累異常，影響了全世界約25%的成年人［43］。該病近年的發(fā)病率逐漸升高，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大類肝臟疾病，常規(guī)治療方法有抗炎、保肝和飲食運動療法等［44］。臨床研究強調(diào)，PPAR-α 影響NAFLD 和NASH，缺乏PPAR-α 的小鼠在禁食期間會發(fā)生脂肪變性，提示PPAR-α 活性對于使用從脂肪細胞釋放的FFA 的重要性［45］。Montagner 等［46］構建了一種新型的肝細胞特異性PPAR-α 基因敲除小鼠模型。使用這種新型模型，他們在非諾貝特治療后進行了轉錄組學分析，發(fā)現(xiàn)GO 生物學功能分析顯示非諾貝特上調(diào)脂質代謝，并抑制免疫和防御反應，代謝反應以及糖基化和糖蛋白代謝。Zhang 等［47］通過建立高脂飲食誘導NAFLD 模型，得到了SIRT1 通過轉錄后調(diào)節(jié)PPAR-α 的表達來激活轉錄因FOXO1，進一步抑制TG 的合成，從而抑制NAFLD 的進程。在Liang等［48］的研究中，他們通過結合肝臟特異性G 蛋白抑制通路（GPS2）KO 小鼠的研究與人類轉錄組數(shù)據(jù)集的相關分析，發(fā)現(xiàn)了GPS2 亞基在小鼠和人類NAFLD/NASH 進程中的作用。他們的數(shù)據(jù)共同表明了GPS2 通過拮抗PPAR-α 促進脂肪肝疾病的發(fā)展，因此GPS2-PPAR-α 相互作用的選擇性治療調(diào)節(jié)可能對將來的疾病干預感興趣。

4.4 PPAR-α 與代謝綜合征

代謝綜合征是全球公共健康的主要問題，它的特點是中心性肥胖、高血壓、脂代謝異常、糖尿病或糖耐量受損等聚集出現(xiàn)，以胰島素抵抗為共同病理生理基礎的代謝紊亂癥候群［49］。代謝綜合征是一組心臟代謝危險因素，從高甘油三酯（TGs）到高腰圍、高血壓和胰島素抵抗。鑒于代謝綜合征是CVD和其他慢性疾病的重要前兆，各專業(yè)組織的指導方針呼吁加大努力，以減少這種疾病及其組成部分的發(fā)病率［50］。在這種代謝紊亂中，PPARs 參與調(diào)節(jié)代謝的穩(wěn)態(tài)，是一個有價值的治療靶點。

MetS 的特征，即甘油三酯升高、腹部肥胖、高密度脂蛋白水平降低和血糖升高，除了血壓升高外，還清楚地表明PPAR-α 激動劑具有控制大多數(shù)這些特征的理想特性［51］。貝特類藥物在以TGs 升高為特征的疾病的臨床治療中的作用現(xiàn)在已經(jīng)得到充分的證實［52］。對最近一些試驗的長期再評價已經(jīng)明確證實，非諾貝特尤其可能在降低糖尿病、高甘油三酯血癥和低HDL-C 患者的心血管疾病方面具有有效的指征［53］。

5 結論與展望

PPARs 是配體受體激活的轉錄因子，是核受體超家族的一個亞家族。PPAR 亞家族由PPAR-α（NR1C1）、PPAR-β/δ（NR1C2）和PPAR-γ（NR1C3）三種亞型組成。PPARs 與RXRS 成員異源二聚，從而調(diào)節(jié)基因表達。PPAR-α 是PPAR 家族的第一個識別成員，主要表達在脂肪酸分解代謝水平較高的組織中，如肝臟、骨骼肌和心臟。PPAR-α 的激動劑包括飽和的、單不飽和的和多不飽和脂肪酸及其代謝產(chǎn)物，例如8（S）HETE、花生四烯酸、棕櫚酸、二十碳五烯酸等，包括臨床使用的藥物，例如非諾貝特和吉非羅齊等。PPAR-α 控制脂蛋白和TG 代謝相關基因的表達，脂肪酸氧化，特別是β-氧化，細胞攝取和脂肪酸席席的輸出，以及間接脂肪生成。這些特點，加上其參與代謝性疾病，使開發(fā)新的治療方法治療血脂異常，METs，T2DM，NAFLD 和相關的心血管并發(fā)癥成為PPAR-α 的理想目標。

PPAR 轉錄因子是多種代謝途徑的主要調(diào)節(jié)因子，參與了肥胖、糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病等代謝性疾病的發(fā)病機制。它們也是這些代謝性疾病的藥物靶點。事實上，兩類藥物，纖維蛋白（PPAR-α 激動劑）和噻唑烷二酮類（PPAR-γ 激動劑），在臨床實踐中被廣泛應用，以改善血脂異常和高血糖。世界各地的許多制藥公司正在努力開發(fā)新的單一的或雙PA-PPAR 激動劑，其目標是開發(fā)新的治療劑，用于治療METs、T2DM 和相關的心血管并發(fā)癥和非酒精性脂肪肝疾病。然而，PPARs 在能量代謝中的確切分子機制尚不清楚。在這一領域的未來研究應面向分子機制，以確保PPAR 作為治療靶點的使用。