基于數(shù)據(jù)挖掘探索中成藥復(fù)方治療消化系統(tǒng)腫瘤的用藥規(guī)律

楊閃閃，賈立群，郝少東

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

腫瘤是指在各種致瘤因子作用下，機(jī)體局部組織細(xì)胞增生所形成的新生物，其中消化系統(tǒng)腫瘤是腫瘤中較為常見的類型，發(fā)病率和死亡率均較高［1］。西醫(yī)治療消化系統(tǒng)腫瘤主要采取手術(shù)、化療和放射治療，雖有很大進(jìn)步，但在減少不良反應(yīng)以及病情復(fù)發(fā)方面療效一般。近年來(lái)中醫(yī)藥治療消化系統(tǒng)腫瘤取得諸多進(jìn)展，在輔助西藥發(fā)揮增效減毒作用、改善腫瘤患者臨床癥狀、提高生存質(zhì)量以及穩(wěn)定腫瘤病灶等方面優(yōu)勢(shì)明顯［2，3］。

中成藥是以中藥材為原料，按規(guī)定的處方加工制成的中藥制劑。研究顯示［4-6］，中成藥在消化系統(tǒng)腫瘤姑息治療中應(yīng)用普遍，具有減輕化療后不良反應(yīng)、抑制腫瘤血管生成及提高機(jī)體免疫力等特點(diǎn)。目前治療消化系統(tǒng)腫瘤的中成藥較多，但其用藥及配伍規(guī)律未有系統(tǒng)探索。醫(yī)療大數(shù)據(jù)的出現(xiàn)為腫瘤的中醫(yī)診療數(shù)據(jù)挖掘提供了可能［7］，基于此，本研究選取治療消化系統(tǒng)腫瘤的中成藥復(fù)方進(jìn)行用藥規(guī)律分析，期望為消化系統(tǒng)腫瘤的臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源

基于藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//db.yaozh.com/）中的“中成藥處方數(shù)據(jù)庫(kù)”，查閱標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源為《中國(guó)藥典（2015 年版）》、《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》、《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》、《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》和《藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)》，在功能主治中以“腫瘤”、“癌”為關(guān)鍵詞，查詢并篩選出所有治療消化系統(tǒng)腫瘤的中成藥復(fù)方。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：主治中明確說(shuō)明治療消化系統(tǒng)腫瘤的中成藥復(fù)方，其中消化系統(tǒng)腫瘤包括食管癌、胃癌、肝癌、腸癌等。排除標(biāo)準(zhǔn)：中藥提取物及單味中藥處方；中西藥物聯(lián)用處方；中藥外用制劑；藥物組成保密或未詳細(xì)說(shuō)明的處方；藥物組成相同的不同劑型處方。

1.3 處方提取和規(guī)范

選取中成藥名稱、藥物組成、功效及主治，建立Excel 表。根據(jù)《中藥學(xué)（第10 版）》（中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版，鐘贛生主編）以及《中國(guó)藥典（2015 版）》規(guī)范藥名，如七葉蓮改為重樓，麩炒枳殼改為枳殼，炙黃芪改為黃芪，人工牛黃改為牛黃等。同時(shí)去除藥品組成中的輔料部分，如糊精、淀粉等。由2 名研究人員獨(dú)立錄入整理，并進(jìn)行交叉核對(duì)。

1.4 數(shù)據(jù)導(dǎo)入與核對(duì)

通過(guò)“醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化”模塊，將整理后的Excel 表導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫(kù)，使用Excel 2019 和古今醫(yī)案云平臺(tái)進(jìn)行雙人雙向核對(duì)，后納入標(biāo)準(zhǔn)池進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過(guò)“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊，對(duì)中成藥復(fù)方中的藥物四氣、五味、歸經(jīng)、藥物組成進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，并對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析和聚類分析（歐氏距離，最長(zhǎng)距離法），利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到核心藥物和核心配伍網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

共納入36 個(gè)治療消化系統(tǒng)腫瘤的中成藥復(fù)方，復(fù)方中最少藥物數(shù)量為2 個(gè)，最多為25 個(gè)。

2.1 用藥屬性分析

對(duì)36 個(gè)中成藥復(fù)方的藥物四氣頻次進(jìn)行分析，分別為溫（144 次）、寒（117 次）、平（72 次）、涼（31次）、熱（4 次）。對(duì)五味頻次進(jìn)行分析，分別為苦（206 次）、甘（163 次）、辛（144 次）、咸（34 次）、淡（13次）、澀（11 次）、酸（7 次）。對(duì)歸經(jīng)頻次進(jìn)行分析，分別為肝（209 次）、脾（176 次）、心（121 次）、肺（120次）、腎（92 次）、胃（86 次）、大腸（38 次）、膀胱（12次）、膽（11 次）、心 包（7 次）、三 焦（4 次）、小腸（4 次）。

2.2 用藥頻次分析

設(shè)置最小支持度為10%，得到治療消化系統(tǒng)腫瘤的30 味高頻藥物。分別是補(bǔ)益藥：黃芪、人參、白術(shù)、甘草、黨參、刺五加、當(dāng)歸、女貞子、鱉甲；活血化瘀藥：莪術(shù)、三棱、丹參、三七、土鱉蟲、延胡索、紅花、蘇木；清熱解毒藥：半枝蓮、白花蛇舌草、山豆根、重樓、山慈菇、珍珠。開竅兼解毒藥：牛黃、冰片、蟾酥；利濕健脾藥：茯苓、薏苡仁。此外還有大黃、苦參等。詳見表1。

表1 中成藥治療消化系統(tǒng)腫瘤用藥頻次前30 位的中藥Tab 1 Top 30 traditional Chinese medicine for the treatment of digestive system tumors

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)置最小支持度為0.14，最小置信度為0.60，得到治療消化系統(tǒng)腫瘤的17 個(gè)高頻藥物組合（藥對(duì)）。詳見表2。

表2 中成藥治療消化系統(tǒng)腫瘤的高頻藥物組合Tab 2 High-frequency drug combination of traditional Chinese patent medicines for the treatment of digestive system tumors

2.4 用藥聚類分析

對(duì)用藥頻次≥5 的藥物進(jìn)行聚類分析，以分組 距離≥4.0 為界，將藥物聚為3 類。詳見圖1。

圖1 中成藥治療消化系統(tǒng)腫瘤用藥聚類分析Fig 1 Cluster analysis of traditional Chinese patent medicines used in the treatment of digestive system tumors

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

2.5.1 核心用藥網(wǎng)絡(luò)分析 設(shè)置節(jié)點(diǎn)度為40，得到由27 味中藥組成的核心用藥網(wǎng)絡(luò)，見圖2。分別是：補(bǔ)益藥：黃芪、人參、白術(shù)、黨參、甘草、當(dāng)歸、鱉甲；活血化瘀藥：莪術(shù)、三棱、延胡索、沒(méi)藥、紅花、丹參、水蛭、蘇木、桃仁；清熱解毒藥：半枝蓮、白花蛇舌草、牛黃、珍珠、山慈菇、蒲公英、重樓。此外還有大黃、蟾酥、苦參、香附。藥物功效以益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒為主。

圖2 中成藥治療消化系統(tǒng)腫瘤核心用藥網(wǎng)絡(luò)圖Fig 2 Network diagram of core traditional Chinese patent drugs used in the treatment of digestive system tumors

2.5.2 核心配伍網(wǎng)絡(luò)分析 將邊權(quán)重分別設(shè)置為15、10 和8，得到3 組核心藥物配伍，見圖3。邊權(quán)重越大，提示藥物關(guān)系越密切。由圖可知，配伍以益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒藥物為主。

圖3 中成藥治療消化系統(tǒng)腫瘤核心配伍網(wǎng)絡(luò)圖Fig 3 Network diagram of core compatibility of traditional Chinese patent medicines in the treatment of digestive system tumors

3 討論

消化系統(tǒng)腫瘤屬中醫(yī)“噎膈”、“肥氣”、“積聚”、“臟毒”等范疇，病因多為外邪侵襲、情志內(nèi)傷、飲食勞倦、正氣虛弱；病機(jī)以正氣虧虛為本，血瘀、痰濕、毒熱為標(biāo)。張學(xué)文認(rèn)為惡性腫瘤是正虛邪實(shí)、痰瘀毒交夾所致，治療以補(bǔ)益正氣、活血化瘀、化痰解毒為主［8］。賈英杰認(rèn)為惡性腫瘤是“虛、毒、瘀”三者互結(jié)，治療上將益氣活血、解毒祛瘀、健脾和胃相結(jié)合［9］。王希勝認(rèn)為惡性腫瘤以“虛、瘀、結(jié)、毒”為病機(jī)，治療以“扶、化、固、調(diào)”為主［10］。吳昊研究顯示惡性腫瘤治法主要有扶正祛邪、以毒攻毒、清熱解毒、活血化瘀4 種［11］。李配富認(rèn)為正氣不足是消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病關(guān)鍵，瘀血、痰濁、熱毒等邪氣內(nèi)聚是發(fā)病誘因［12］。可以看出消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展與“虛、瘀、毒”關(guān)系密切。

藥物性味歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，治療消化系統(tǒng)腫瘤的中成藥復(fù)方藥物藥性以溫、寒性為主，藥味以苦、甘味為主，歸經(jīng)以肝、脾經(jīng)為主，表明中成藥治療消化系統(tǒng)腫瘤寒溫并用、補(bǔ)瀉兼施（甘能補(bǔ)益、苦能清瀉）、用藥不宜大寒或大熱、肝脾同調(diào)的用藥特點(diǎn)。用藥頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，中成藥治療消化系統(tǒng)腫瘤主要使用補(bǔ)益藥、活血化瘀藥、清熱解毒藥、利濕健脾藥等，其中以黃芪、半枝蓮、人參、莪術(shù)、三棱、白術(shù)、白花蛇舌草使用較多，其用藥反映了消化系統(tǒng)腫瘤“寒熱錯(cuò)雜”、“虛實(shí)夾雜”、“虛、瘀、毒”等多種因素并存的病機(jī)特點(diǎn)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，治療消化系統(tǒng)腫瘤的藥物組合前項(xiàng)集中于半枝蓮、人參、莪術(shù)、三棱、白術(shù)、白花蛇舌草、山豆根、丹參、黨參、女貞子，后項(xiàng)集中于黃芪、莪術(shù)、半枝蓮，高頻藥對(duì)有半枝蓮-黃芪、人參-黃芪、莪術(shù)-黃芪、半枝蓮-莪術(shù)等，藥對(duì)組成以補(bǔ)氣、養(yǎng)陰、活血、解毒相互配伍為主。

現(xiàn)代藥理研究顯示：黃芪多糖可延緩結(jié)腸癌細(xì)胞增殖并加速其凋亡［13］。人參皂苷Rg3 可抑制肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移［14］。白術(shù)多糖可通過(guò)激活免疫細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)［15］。女貞子提取物對(duì)人結(jié)腸癌、人肝癌細(xì)胞均有抑制作用［16］。莪術(shù)的有效成分可影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、凋亡和轉(zhuǎn)移，阻斷腫瘤的發(fā)生發(fā)展［17］。隱丹參酮可抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲［18］。山豆根生物堿能抗肝腫瘤，改善免疫調(diào)節(jié)，延長(zhǎng)生存時(shí)間［19］。研究顯示黃芪-人參藥對(duì)有調(diào)節(jié)免疫的作用［20］；黃芪-莪術(shù)配伍能抑制腫瘤新生血管生成以及荷瘤小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移［21］；白花蛇舌草-半枝蓮藥對(duì)能抑制胃癌細(xì)胞增殖［22］；三棱-莪術(shù)組方可以降低腫瘤相關(guān)標(biāo)志物水平，改善免疫功能［23］。

聚類分析得到3 類藥物。第1 類：白花蛇舌草、半枝蓮、莪術(shù)，功效為清熱解毒、活血化瘀；第2 類：黃芪、人參、白術(shù)、女貞子，功效為益氣健脾、補(bǔ)益肝腎；第3 類：苦參、山豆根、甘草、丹參、三棱、當(dāng)歸、三七、牛黃、珍珠、重樓、大黃、黨參，功效以清熱解毒、活血化瘀為主。結(jié)果顯示中成藥復(fù)方治療消化系統(tǒng)腫瘤的用藥類別以益氣健脾、清熱解毒、活血化瘀類藥為主，具體可分為扶正和祛邪兩大類。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析顯示治療消化系統(tǒng)腫瘤的中成藥復(fù)方藥物功效以益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒為主。本研究結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)相似，如王錦鴻治療消化系統(tǒng)腫瘤常在補(bǔ)益藥的基礎(chǔ)上輔以清熱解毒、理氣化痰、活血化瘀藥物［24］。王彥暉治療消化系統(tǒng)腫瘤常用益氣健脾、理氣化痰、祛瘀散結(jié)藥物［25］。齊卓操等［26］文獻(xiàn)研究顯示醫(yī)家治療消化系統(tǒng)腫瘤常用白術(shù)-茯苓、三棱-莪術(shù)藥對(duì)，用藥以補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥為主。

本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，揭示了治療消化系統(tǒng)腫瘤的中成藥復(fù)方具有寒溫并用、補(bǔ)瀉兼施、肝脾同治的用藥特點(diǎn)，藥物以益氣健脾藥、活血化瘀藥、清熱解毒藥為主，藥對(duì)以補(bǔ)氣、養(yǎng)陰、活血、解毒相互配伍為主，挖掘結(jié)果得到相關(guān)研究支持，對(duì)臨床應(yīng)用有一定的指導(dǎo)意義。臨床治療消化系統(tǒng)腫瘤應(yīng)把握“虛、瘀、毒”的基本病機(jī)和“扶正祛邪”的基本治則，以益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒為基本治法，兼顧利濕燥濕、理氣化痰等方法。