調(diào)補脾腎中藥治療慢性尿酸性腎病的系統(tǒng)評價

賈元萍，王萱之，牛詩翔，鄧妍童，張洪春

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，2.中日友好醫(yī)院呼吸中心，北京 100029）

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾?。?］，血尿酸的升高與多個系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中腎臟是其常累及的靶器官之一，已有研究證實HUA 是慢性腎臟病的獨立危險因素［2］。流行病學(xué)資料顯示我國慢性腎臟病中HUA 的患病率約36.6%～50.0%［3，4］。傳 統(tǒng) 降 尿 酸 藥 物 可 分 為 抑 制 尿 酸 生 成及促進(jìn)尿酸排泄藥物，但促尿酸排泄藥物在慢性腎臟病中應(yīng)用受到限制，降尿酸藥物一線用藥仍為抑制尿酸生成藥物［5］，主要有別嘌醇和非布司他。別嘌醇雖相對非布司他有更多的心血管保護(hù)作用，在一線臨床有廣泛應(yīng)用，但也有嚴(yán)重的副反應(yīng)，其可通過篩查HLA-B*5801 等位基因來規(guī)避風(fēng)險［1］。

尿酸性腎病相關(guān)癥狀表現(xiàn)可散見于中醫(yī)古籍“痛風(fēng)”“白虎歷節(jié)”“尿濁”“水腫”等篇章，中醫(yī)藥在診治相關(guān)病證上有豐富經(jīng)驗。近代大多醫(yī)家認(rèn)為脾腎虧虛為慢性尿酸性腎病的主要病因，痰濁、濕邪、瘀血為其病理產(chǎn)物，以補益脾腎、祛瘀化痰行濕為主的治療方法在臨床中廣為應(yīng)用［6］，目前許多臨床研究也證實中醫(yī)藥療法對尿酸性腎病有改善作用。

基于此，為從方法學(xué)角度評價調(diào)補脾腎法治療慢性尿酸性腎病的有效性和安全性，筆者設(shè)計了以調(diào)補脾腎思路為主的中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性尿酸性腎病的有效率及相關(guān)指標(biāo)的Meta 分析方案，本研究已在國際前瞻性系統(tǒng)評價等級注冊平臺（PROSPERO）注冊，注冊號：CRD42020201311，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed 和Embase。采用計算機(jī)和手工檢索結(jié)合的方式，檢索時間從建庫之日至2020 年6 月30日，檢索語言限定為中、英文。檢索詞包括：尿酸性腎病、痛風(fēng)性腎病、高尿酸血癥腎病、中藥、草藥、中醫(yī)、中西醫(yī)、隨機(jī)、uric acid nephropathy、gouty nephropathy、traditional chinese medicine、randomized controlled trial、RCT 等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）明確診斷的慢性尿酸性腎病患者，年齡、性別、種族等不限。（2）對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上給予調(diào)補脾腎中藥治療（研究中明確提及治療原則為調(diào)補脾腎法），可為湯劑、中成藥等，劑量、頻次等不限，療程為8～16 周。（3）結(jié)局指標(biāo)含有效率、尿酸水平。（4）研究類型為隨機(jī)對照試驗。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）試驗組辨證選方，非單獨以調(diào)補脾腎法治療的文獻(xiàn)。（2）基線未說明可比性的文獻(xiàn)。（3）數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參考《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）》［7］、美國風(fēng)濕病協(xié)會1977年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)《臨床診療指南·風(fēng)濕分冊》［8］、《腎臟病學(xué)》［9］等，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］。

1.5 資料提取

將檢索結(jié)果以題錄導(dǎo)入NoteExpress 3.2 軟件，查重后由2 名研究員獨立根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選，有歧義者討論決定，若不能決定，由第三方協(xié)商解決。通過閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，對剩余文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行篩選，最終確定納入文獻(xiàn)。提取資料包括文獻(xiàn)基本信息、研究對象的特征、干預(yù)對照措施、結(jié)局指標(biāo)和方法學(xué)要素等。

1.6 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)風(fēng)險偏倚評估工具［11］評估，偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)分為隨機(jī)序列生成（選擇性偏倚）、分配序列隱藏（選擇性偏倚）、對受試者和研究人員實施盲法（實施偏倚）、對結(jié)果測量者實施盲法（測量性偏倚）、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整（隨訪偏倚）、選擇性報告（報告偏倚）以及其他潛在來源的偏倚。對于每個條目，判斷為低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險或偏倚風(fēng)險不確定。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用I2檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗，當(dāng)異質(zhì)性可接受（I2≤50%）時，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性不能接受（I2＞50%）時利用敏感性分析或亞組分析尋找異質(zhì)性來源。采用漏斗圖對文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行評價。二分類變量采用相對危險度RR值（relative ratio，RR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardised mean difference，SMD）表示，區(qū)間估計采用95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI）。并使用TSA v0.9（trial sequential analysis，TSA）對有效率進(jìn)行試驗序貫分析。

1.8 GRADE 評價

基于系統(tǒng)評價的目的，應(yīng)用GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation，GARDE）評 價 證 據(jù) 質(zhì) 量，并 使 用GRADEpro GDT（http：// www.guidelinedevelopment.org/）制作證據(jù)概要表。GRADE 將證據(jù)質(zhì)量定義為對某一效應(yīng)值或相關(guān)強度接近真實值的程度，包括研究偏倚的風(fēng)險（方法學(xué)質(zhì)量）、異質(zhì)性、間接性、效應(yīng)估計值的準(zhǔn)確性和發(fā)表偏倚風(fēng)險等，將隨機(jī)試驗證據(jù)分為高、中、低和極低質(zhì)量證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出1 090 篇文獻(xiàn)，查重后剩余562 篇，閱讀題目、摘要剔除不合格文獻(xiàn)后剩余66 篇，全文閱讀后共納入10 篇研究。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature selection

2.2 納入研究表

納入的10 篇文獻(xiàn)［12-21］，均為在中國進(jìn)行的RCT研究，時間從2005～2020 年，總病例數(shù)709 例，試驗組369 例，對照組340 例。見表1。

表1 文獻(xiàn)特征表Tab1 Reported parameters in the selected literatures

2.3 納入研究的偏倚分析

10 篇 文 獻(xiàn)［12-21］中，3 篇 文 獻(xiàn)［13，17，20］說 明 隨 機(jī) 序 列生成方式，其中2 篇［17，20］采用隨機(jī)數(shù)字分組，為低偏倚風(fēng)險，1 篇文獻(xiàn)［13］用就診先后順序進(jìn)行分組，為高偏倚風(fēng)險，其余文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險不確定。10 篇文獻(xiàn)［12-21］均未提及分配方式隱藏、受試者、研究人員和結(jié)局評估者施盲，為偏倚風(fēng)險不確定。10 篇文獻(xiàn)［12-21］數(shù)據(jù)完整，未發(fā)現(xiàn)選擇性報告，為低偏倚風(fēng)險。其他偏倚中1 篇文獻(xiàn)［21］年齡數(shù)據(jù)有誤，為高偏倚風(fēng)險，其余文獻(xiàn)為風(fēng)險不確定。見圖2。

圖2 質(zhì)量評價圖Fig 2 Quality evaluation chart

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 有效率 10 篇文獻(xiàn)［12-21］報告了有效率，異質(zhì)性檢驗P=0.88，I2=0%，提示無明顯異質(zhì)性，Meta分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果示：RR=1.45，95%CI（1.32，1.58），差 異 具 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（P＜0.000 01）?？梢哉J(rèn)為試驗組的有效率高于對照組，見圖3。漏斗圖顯示圖形不對稱，說明其結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚，見圖4。

圖3 有效率的Meta 分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the efficiency

圖4 有效率的漏斗圖Fig 4 Funnel plot of the efficiency

2.4.2 血清尿酸（UA） 10 篇文獻(xiàn)［12-21］報告了UA，按干預(yù)措施不同分兩個亞組，兩組組內(nèi)異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示存在明顯異質(zhì)性，逐一剔除研究進(jìn)行敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)別嘌醇亞組剔除易無庸［18］文獻(xiàn)后，剩余3 篇文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性，易無庸［18］文獻(xiàn)中中藥理法較其他文獻(xiàn)缺少祛瘀法可能是該文章異質(zhì)性來源；別嘌醇+碳酸氫鈉片組逐一剔除研究進(jìn)行敏感性分析，剔除任1 篇文獻(xiàn)時，剩余文獻(xiàn)仍具有異質(zhì)性；當(dāng)剔除馮宏漢［13］和馮天保［14］研究后，剩余研究組間無明顯異質(zhì)性，馮宏漢［13］研究的療程高于其他研究，可能為其異質(zhì)性來源；馮天保［14］研究中受試者在試驗組與對照組的比例明顯不同于其余文獻(xiàn)，可能為其異質(zhì)性來源。剩余7 篇文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性均可以接受。合并結(jié)果示：MD=?36.24，95%CI（?41.03，?31.45），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）?？梢哉J(rèn)為治療后試驗組的UA指標(biāo)低于對照組，見圖5。

圖5 尿酸的Meta 分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the uric acid

2.4.3 血清尿素氮（BUN） 8 篇文獻(xiàn)［13，14，16-21］報告了BUN，亞組分析提示別嘌醇組組內(nèi)無明顯異質(zhì)性，別嘌醇組＋碳酸氫鈉片組組內(nèi)存在異質(zhì)性，逐一剔除研究進(jìn)行敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)剔除莊麗華［20］和張志忠［21］研究后剩余文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性，對比發(fā)現(xiàn)這兩篇研究中別嘌醇片口服劑量與其他研究有差異，可能為其異質(zhì)性來源。剔除后進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性均可以接受。因各文獻(xiàn)單位有異，選用SMD 合并效應(yīng)量。合并結(jié)果示：SMD=?1.27，95%CI（?1.47，?1.07），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）?？梢哉J(rèn)為治療后試驗組的BUN 指標(biāo)低于對照組，見圖6。

圖6 尿素氮的Meta 分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the BUN

2.4.4 血肌酐（Scr） 10 篇文獻(xiàn)［12-21］報告了血肌酐，但杜霄壤［12］研究中Scr 按四分位數(shù)描述，無法行Meta 分析，故最終對9 篇文獻(xiàn)中的Scr 進(jìn)行了Meta分析，按干預(yù)措施不同分兩個亞組，兩組組內(nèi)異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示存在明顯異質(zhì)性，逐一剔除研究進(jìn)行敏感性分析，嘌醇組未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源，故未行Meta 合并分析，描述為：別嘌醇組3 篇文獻(xiàn)治療后Scr 下降均較對照組明顯（P＜0.05）。別嘌醇+碳酸氫鈉片組逐一剔除研究進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除莊麗華［20］文獻(xiàn)后剩余文獻(xiàn)組內(nèi)無明顯異質(zhì)性。莊麗華［20］研究的干預(yù)措施為院內(nèi)自制膠囊不同于其余文獻(xiàn)，可能為其異質(zhì)性來源。剩余文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，合并結(jié)果示：MD=?36.33，95%CI（?55.79，?16.87），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 3），見圖7。

圖7 血肌酐的Meta 森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the Scr

2.5 安全性評價

有5 篇文獻(xiàn)［13-15，18，20］提及不良反應(yīng)，馮宏漢［13］報道治療組1 例、對照組2 例出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢。馮天保等［14］報道對照組出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱2 例、皮疹1 例、肝功能異常2 例、胃腸不適7 例；治療組1 例出現(xiàn)胃腸不適。沈豐平等［15］報道對照組3 例、觀察組2 例出現(xiàn)肝功能異常，觀察組2 例出現(xiàn)輕微腹瀉。易無庸等［18］報道對照組出現(xiàn)不同程度發(fā)熱2 例，胃腸道不適6 例，皮診1 例，治療組僅出現(xiàn)胃腸不適1 例。莊麗華等［20］報道治療組和對照組分別有10 例和11 例出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐不良反應(yīng)，治療組3 例首次口服中藥后出現(xiàn)腹瀉，后自然緩解。以上不良反應(yīng)均經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。

2.6 GRADE 評價

根據(jù)GRADE 評價標(biāo)準(zhǔn)對各結(jié)局指標(biāo)的總體質(zhì)量進(jìn)行了評價，有效率、降低UA、BUN 和Scr 指標(biāo)均為極低質(zhì)量證據(jù)。見表2。

表2 證據(jù)概要表Tab 2 Summary of evidence

2.7 TSA 分析

應(yīng)用TSA v0.9 軟件，設(shè)定α=0.05，統(tǒng)計學(xué)效能為80%，相對危險度減少率RRR為25%，對照組事件發(fā)生率為50%（參考Meta 分析結(jié)果［22］）。TSA 結(jié)果顯示：累計的Z 值（B 曲線）同時穿過了傳統(tǒng)界值（C 虛線）和TSA 界值（A 曲線），表示在尚未達(dá)到期望信息量之前已經(jīng)得到肯定結(jié)論。即調(diào)補脾腎中藥治療慢性尿酸性腎病的有效率優(yōu)于常規(guī)治療，證據(jù)確切。見圖8。

圖8 有效率的TSA 分析Fig 8 TSA analysis of the efficiency

3 討論

HUA 的尿酸鹽結(jié)晶，可在腎臟沉積引發(fā)急性腎病、慢性間質(zhì)性腎炎及尿酸性腎結(jié)石，統(tǒng)稱為尿酸性腎病。HUA 導(dǎo)致腎損害的機(jī)制與尿酸鈉結(jié)晶激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、損傷內(nèi)皮細(xì)胞、激活炎癥等機(jī)制有關(guān)［23，24］。中醫(yī)藥治療高尿酸血癥及尿酸性腎病日益受到關(guān)注，中醫(yī)藥干預(yù)強調(diào)養(yǎng)治并舉、病證結(jié)合。治療上，HUA 無論有無臨床癥狀，健脾泄?jié)峄鰹榛局畏ǎY情內(nèi)舍腎府，表現(xiàn)出尿濁、尿少身腫者，為尿酸性腎病，強調(diào)健脾補腎、泄?jié)嵬ńj(luò)的治法。

本文主要探討范疇為慢性尿酸性腎病，《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》［25］推薦首先調(diào)整健康的生活方式，包括限制酒精及高嘌呤、高果糖飲食的攝入。本次系統(tǒng)評價納入文獻(xiàn)均含有生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)治療，而針對慢性尿酸性腎病脾腎虧虛，虛實夾雜的病機(jī)，主要分析調(diào)補脾腎中藥治療該疾病的有效性和安全性，為循證醫(yī)學(xué)提供證據(jù)。

本次研究共納入了10 項隨機(jī)對照試驗，對調(diào)補脾腎中藥治療慢性尿酸性腎病的有效性及安全性做了系統(tǒng)評價，總結(jié)如下：調(diào)補脾腎中藥治療慢性尿酸性腎病的有效率方面優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，能降低UA、BUN、Scr 指標(biāo)，且無證據(jù)表明有明顯不良反應(yīng)發(fā)生。對有效率的TSA 分析結(jié)果示：在尚未達(dá)到期望信息量之前已經(jīng)得到肯定結(jié)論，說明在有提高有效率方面證據(jù)確切。而GRADE 評價結(jié)果示：有效率、降低UA、BUN 和Scr 指標(biāo)均為極低質(zhì)量證據(jù)。

本研究仍存在以下不足：納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，診斷標(biāo)準(zhǔn)、療程等不統(tǒng)一，調(diào)補脾腎法文獻(xiàn)篩選主要根據(jù)作者是否在文章中明確提及調(diào)補脾腎相關(guān)的治法思路，對藥物組成等未具體要求，可能會對結(jié)果的真實性造成一定的影響，后期仍需較高質(zhì)量文獻(xiàn)證據(jù)支持。

作者貢獻(xiàn)度說明：

賈元萍：統(tǒng)籌規(guī)劃，文獻(xiàn)檢索、選題，統(tǒng)計分析，文章撰寫；王萱之：文獻(xiàn)檢索，數(shù)據(jù)提取、核對、錄入；牛詩翔：文獻(xiàn)檢索，數(shù)據(jù)提取、核對、錄入；鄧妍童：數(shù)據(jù)提取、核對、納入，統(tǒng)計分析，圖片修改；張洪春：選題指導(dǎo)，文章修改，全局把控。