產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松促胎肺成熟對(duì)先兆早產(chǎn)孕婦血糖的影響研究

馮錦屏，何雪梅，周姿杏，王麗娟，于丹丹，陳菲娜

先兆早產(chǎn)指的是發(fā)生于妊娠28～37周的有規(guī)律性宮縮但宮頸不完全擴(kuò)張，伴或不伴血性分泌物、陰道出血等癥狀，若處理不及時(shí)，會(huì)進(jìn)展為早產(chǎn)[1]。早產(chǎn)兒各器官系統(tǒng)發(fā)育不成熟，容易導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩或不良等并發(fā)癥和后遺癥，其中胎肺發(fā)育不成熟所致呼吸窘迫綜合征是造成早產(chǎn)兒死亡的主要原因[2]。產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是國(guó)際公認(rèn)的促胎肺成熟的重要舉措，在國(guó)內(nèi)最常用的是地塞米松磷酸鈉注射液[3-5]。但有研究顯示，產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性的母體血糖升高，可能會(huì)導(dǎo)致胎心率異常甚至是胎兒酸中毒[6-7]。目前較多研究集中關(guān)注使用地塞米松后1～3 d的餐前、餐后或空腹血糖變化，尚不明確其導(dǎo)致血糖升高的具體時(shí)間點(diǎn)和變化機(jī)制[8-9]。根據(jù)藥典和藥物說(shuō)明書，地塞米松在肌肉注射1 h達(dá)到血藥濃度峰值[10]。本研究主要利用動(dòng)態(tài)血糖儀實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的功能，觀察妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）孕婦與非妊娠期糖尿病孕婦在肌肉注射地塞米松后達(dá)到血藥峰濃度前后1 h內(nèi)血糖變化趨勢(shì)，探索產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松對(duì)血糖的影響，以期能更早地發(fā)現(xiàn)血糖異常，利于臨床的早期干預(yù)和控制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年10月—2020年2月佛山市婦幼保健院收治的因先兆早產(chǎn)需住院行地塞米松促胎肺成熟治療且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的63例孕婦為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合先兆早產(chǎn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）需進(jìn)行地塞米松肌肉注射促胎肺成熟；（3）單胎；（4）對(duì)本研究知情同意，愿意安裝動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠前已患糖尿?。唬?）妊娠前存在腎上腺或胰腺功能障礙；（3）妊娠前或目前正服用任何影響血糖的藥物，如β-受體阻滯劑、他汀類或煙酸類藥物等；（4）合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變；（5）缺乏理解、書寫能力。根據(jù)孕24～28周的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）結(jié)果將研究對(duì)象分為GDM組和非GDM組。

1.2 方法

1.2.1 基本資料收集 通過(guò)孕婦保健手冊(cè)和病歷資料，收集所有孕婦的民族、年齡、文化程度、身高、妊娠并發(fā)癥、分娩前體質(zhì)量、孕周、孕次、產(chǎn)次、分娩方式、住院時(shí)間、促胎肺成熟的日期、使用地塞米松的次數(shù)。

1.2.2 研究方法 （1）兩組孕婦均接受統(tǒng)一的促胎肺成熟方案：使用地塞米松磷酸鈉注射液（廣州白云山天心制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022090）進(jìn)行肌肉注射促胎肺成熟治療，用量、用法為6 mg/次，1次/12 h，共4次，注射部位均為臀部。（2）血糖監(jiān)測(cè)：采用美敦力MINlMED動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS）監(jiān)測(cè)孕婦在地塞米松磷酸鈉注射液肌肉注射前和注射后72 h或更長(zhǎng)時(shí)間的血糖。CGMS由本科室1名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)考核的職稱為主管護(hù)師的糖尿病?？谱o(hù)士對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行肌肉注射，注射部位均為上臂三角肌下緣。鑒于藥典[10]中提及地塞米松在肌肉注射1 h達(dá)到血藥濃度峰值，因此本研究?jī)H選擇每次注射前1 h與注射后3 h的血糖進(jìn)行分析。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖，4次地塞米松注射后血藥濃度峰值前后1 h血糖，并繪制相應(yīng)的血糖隨時(shí)間變化趨勢(shì)圖。

1.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的3名研究員對(duì)研究對(duì)象的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，并由2名流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)研究員各抽取20%的數(shù)據(jù)進(jìn)行核查。采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較采用ANOVA方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，注射地塞米松或血藥濃度峰值前后血糖比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Excel繪制注射地塞米松后血糖隨時(shí)間變化的趨勢(shì)圖。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 63例研究對(duì)象中動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)讀取缺失或失敗8例，最終完成研究55例，其中GDM組16例，非GDM組39例。兩組孕婦一般資料詳見表1。

2.2 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較 GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h血糖比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中GDM組孕婦第2、3、4次地塞米松注射前1 h血糖均高于第1次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余次數(shù)注射前1 h血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后3 h血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

非GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。非GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而非GDM組孕婦第2、3次地塞米松注射前1 h血糖均高于第1次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余次數(shù)注射前1 h血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。非GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后3 h血糖比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；非GDM組孕婦第2、3、4次地塞米松注射后3 h血糖均高于第1次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余次數(shù)注射后3 h血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后血藥濃度峰值前后1 h血糖比較 GDM組與非GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后血藥濃度達(dá)峰值前后1 h血糖比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前后血糖變化情況分析 接受地塞米松注射后3 h內(nèi)，GDM組孕婦血糖波動(dòng)范圍較大；GDM組孕婦4次地塞米松注射后血糖最低值距初始值0～0.65 mmol/L，最高值距初始值0.26～0.61 mmol/L，且4次地塞米松注射120 min后血糖逐漸升高；非GDM組孕婦4次地塞米松注射后血糖最低值距初始值0.16～0.60 mmol/L，最高值距初始值0～0.10 mmol/L，但血糖均在參考范圍波動(dòng)，詳見圖1。

表1 兩組孕婦一般資料Table 1 The characteristics of pregnant women with and without GDM

表2 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose at 1 hour before and 3 hour after dexamethasone injection in pregnant women with and without GDM

表2 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose at 1 hour before and 3 hour after dexamethasone injection in pregnant women with and without GDM

注：a為存在數(shù)據(jù)缺失；與第1次注射前1 h比較，bP＜0.05；與第1次注射后3 h比較，cP＜0.05

注射次數(shù) GDM組（n=16） 非GDM組（n=39）注射前1 h 注射后3 h t配對(duì)值 P值 注射前1 h 注射后3 h t配對(duì)值 P值第1次a 5.99±1.16 6.18±1.58 0.382 0.705 6.24±1.16 5.89±1.00 1.377 0.173第2次a 7.04±1.02b 7.31±1.14 0.644 0.526 6.87±0.99b 6.84±1.10c 0.143 0.886第3次a 6.94±1.25b 6.88±1.22 0.138 0.892 6.83±1.13b 6.91±0.77c 0.331 0.742第4次a 7.08±1.11b 6.64±1.30 0.883 0.387 6.59±1.01 6.47±0.95c 0.493 0.642 F值 3.007 1.857 2.649 8.454 P值 0.039 0.148 0.051＜0.001

3 討論

早產(chǎn)是一種嚴(yán)重而常見的妊娠并發(fā)癥，全世界每年約有1 500萬(wàn)活產(chǎn)嬰兒受其影響，是一個(gè)不可忽略的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是國(guó)際公認(rèn)的一種基礎(chǔ)干預(yù)措施，可減少早產(chǎn)的不利影響。有研究顯示地塞米松對(duì)母體有短暫性升血糖作用，尤其是餐后血糖，但是高血糖出現(xiàn)的最早時(shí)間尚不明確[6-9]，且地塞米松的血藥濃度峰值與高血糖的出現(xiàn)是否存在相關(guān)關(guān)系尚未見報(bào)道。本研究分析了GDM孕婦與非GDM孕婦在肌肉注射地塞米松后達(dá)到血藥峰濃度前后血糖的變化趨勢(shì)，填補(bǔ)了地塞米松與血糖兩者早期反應(yīng)模式研究的空白，對(duì)臨床實(shí)踐有較為重要的參考意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論GDM還是非GDM孕婦，在地塞米松血藥濃度峰值前后1 h及每次注射地塞米松前1 h與注射后3 h血糖均值比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組孕婦第2、3次注射地塞米松前1 h血糖均比首次注射地塞米松前1 h高。可見注射地塞米松在一定程度上能提高母體的血糖，但每次間隔12 h后無(wú)累積效應(yīng)；注射后2 h內(nèi)母體血糖可能不受地塞米松血藥濃度峰值的影響，推測(cè)其升高血糖的作用時(shí)間可能是在注射后3 h以上。分析原因可能是：美敦力MINIMED動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀的工作原理是通過(guò)測(cè)量組織間液中的葡萄糖濃度來(lái)測(cè)量血糖，但是血糖從血管內(nèi)滲透進(jìn)組織間液以及組織間液的葡萄糖被氧化成過(guò)氧化氫、再由生物探測(cè)頭轉(zhuǎn)換為電流和血糖值均需要一定時(shí)間[11-12]，這使得動(dòng)態(tài)血糖儀測(cè)量顯示的數(shù)值存在一定滯后性。有研究顯示，上述的這種滯后時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)32 min[13]。同時(shí)，指南指出實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀在最初12 h內(nèi)監(jiān)測(cè)的血糖值準(zhǔn)確性欠佳，應(yīng)至少佩戴12 h以上再讀取數(shù)值[14]，但本研究因臨床病情治療特殊性，只統(tǒng)一在CGMS安裝校準(zhǔn)3 h后便讀取注射地塞米松前后的血糖值，可能也造成了研究數(shù)據(jù)存在一定誤差。另外有研究顯示，單胎母親血糖升高可持續(xù)至地塞米松治療后4～16 h[15]，但由于該研究測(cè)量的是固定時(shí)間點(diǎn)4、8、16、24 h的血糖值，其第8 h的血糖值均低于第4、16 h的血糖值，因此亦不清楚地塞米松導(dǎo)致的高血糖峰值出現(xiàn)的具體時(shí)間點(diǎn)。

表3 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后血藥濃度峰值前后1 h血糖比較（±s）Table 3 Comparison of blood glucose in 1 hour before and after the peak blood concentration of dexamethasone in the 1st，2nd，3rd and 4th injections of dexamethasone in the two groups

表3 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后血藥濃度峰值前后1 h血糖比較（±s）Table 3 Comparison of blood glucose in 1 hour before and after the peak blood concentration of dexamethasone in the 1st，2nd，3rd and 4th injections of dexamethasone in the two groups

注：a為存在數(shù)據(jù)缺失

次數(shù) GDM組（n=16） 非GDM組（n=39）峰值前1 h 峰值后1 h t配對(duì)值 P值 峰值前1 h 峰值后1 h t配對(duì)值 P值第1次a 6.08±1.13 6.18±1.88 0.172 0.864 6.09±0.91 5.77±1.11 1.323 0.190第2次a 7.38±1.55 7.28±1.19 0.185 0.855 6.75±1.24 6.84±1.18 0.326 0.745第3次a 6.72±1.15 6.62±1.42 0.190 0.851 6.91±0.98 6.88±0.82 0.122 0.903第4次a 6.73±1.12 6.47±1.45 0.501 0.621 6.38±1.11 6.44±1.00 0.238 0.813

圖1 孕婦4次注射地塞米松后血糖隨時(shí)間變化趨勢(shì)圖Figure 1 The trend of blood glucose over time after 4 dexamethasone injections in pregnant women with and without GDM

本研究還分析了在地塞米松注射后3 h內(nèi)兩組孕婦每5 min的血糖變化情況，發(fā)現(xiàn)非GDM孕婦血糖變化無(wú)規(guī)律，且血糖均在參考范圍波動(dòng)；而GDM組孕婦在地塞米松注射2 h后開始出現(xiàn)離散的高血糖發(fā)作，并可能存在多峰波動(dòng)的模式，這與REFUERZO等[16]的研究結(jié)論基本相同。GDM孕婦血糖的升高程度大于非GDM孕婦，原因可能是GDM孕婦胰島功能受損，不能通過(guò)增強(qiáng)胰島B細(xì)胞分泌胰島素來(lái)拮抗地塞米松升血糖的作用[9]，可見產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用對(duì)GDM孕婦血糖影響更大，因此注射地塞米松后實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)GDM孕婦的血糖變化對(duì)妊娠管理顯得尤為重要。

綜上，本研究首次揭示了單胎孕婦在地塞米松注射達(dá)血藥濃度峰值前后血糖的變化趨勢(shì)，對(duì)以往僅探討地塞米松遠(yuǎn)期影響的研究做了補(bǔ)充。本研究發(fā)現(xiàn)單胎孕婦注射地塞米松2 h內(nèi)，其血糖可能不受地塞米松血藥濃度峰值影響；地塞米松升高血糖的作用時(shí)間應(yīng)該是在注射后3 h以后，4次之間無(wú)累積效應(yīng)。但本研究存在一定的缺陷，主要包括樣本量較小，且未追蹤至地塞米松t1/2及完全停藥后血糖的變化情況，未能全面反映血糖隨地塞米松血藥濃度變化的整體趨勢(shì)，同時(shí)本研究雖控制了孕婦進(jìn)餐或加餐的時(shí)間，但未控制進(jìn)餐熱量，這也可能導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)存在一定的偏倚。

作者貢獻(xiàn)：馮錦屏進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文撰寫與修訂、結(jié)果分析與解釋、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)及監(jiān)督管理；王麗娟負(fù)責(zé)研究實(shí)施與可行性分析；于丹丹，陳菲娜負(fù)責(zé)研究實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理；周姿杏負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果分析與解釋；何雪梅進(jìn)行結(jié)果分析與解釋、論文修訂、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。