血液透析前后血pH值變化程度與維持性血液透析患者死亡的相關(guān)性研究

鄂靜，孔冉冉，解立怡，余曉洋，馮婕*

終末期腎臟?。‥SRD）患者的酸堿平衡紊亂是造成蛋白質(zhì)能量消耗、炎癥、內(nèi)分泌紊亂和骨代謝異常的重要因素之一，因此更好地控制并維持體內(nèi)的酸堿平衡有助于提高患者的生存率，降低并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量[1-2]。代謝性酸中毒還可能升高維持性血液透析（MHD）患者的死亡率，但是其具體機制仍不清楚。雖然指南對血液透析前HCO3-水平進(jìn)行了推薦，例如國家腎臟基金會腎臟疾病結(jié)果質(zhì)量倡議（NKF-KDOQI）[3]推薦 HCO3-≥22 mEq/L，透析結(jié)果和用藥方式研究（DOPPS）[4]推薦HCO3-為 19～22 mEq/L，歐洲最佳血液透析實踐指南（EBPG）[5]推薦HCO3-為20～22 mEq/L，但是由于推薦標(biāo)準(zhǔn)差異較大，對理想的HCO3-水平始終存在爭論。酸堿平衡中另一個重要指標(biāo)是pH值。pH值是根據(jù)CO2和HCO3-水平計算得出的，且受CO2的影響。體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的酶活性受pH值的影響較大，因此探討血pH值的變化對于MHD患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。目前更多的研究聚焦于血液透析前HCO3-水平的監(jiān)測，其他影響酸堿平衡的指標(biāo)諸如透析前pH值、透析后pH值以及透析后HCO3-水平，其對于MHD患者臨床預(yù)后影響的研究相對較少。本研究通過監(jiān)測透析后和透析前pH差值（ΔpH），探討其與MHD患者全因死亡、心血管疾病死亡的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年3月—2013年6月于寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院血透中心病情穩(wěn)定的162例MHD患者為研究對象，原發(fā)病為慢性腎炎，均接受MHD≥3個月，透析頻率2～3次/周，4 h/次。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南，腎小球濾過率＜15 ml/min即診斷為慢性腎臟病5期，有尿毒癥癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）3個月內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重心腦血管事件；（2）有惡性腫瘤、嚴(yán)重營養(yǎng)不良；（3）存在基礎(chǔ)肺部疾病?；颊呔鶎ρ芯恐椴⒑炇鹬橥鈺?，本研究方案經(jīng)本院倫理委員會審核通過（倫理審批號為2013倫審[科研]第56號）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 患者采用碳酸氫鹽透析液、聚砜膜透析器進(jìn)行動靜脈內(nèi)瘺血液透析，血流量200～350 ml/min，透析液流量500 ml/min。收集患者一般資料，包括性別、年齡、透析齡、隨訪時間、血清蛋白、血紅蛋白、空腹血糖、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素、B型腦鈉肽（BNP）、肌酐、尿素氮、尿酸、尿素清除指數(shù)（SpKt/V）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血清鐵、總鐵結(jié)合力、鐵蛋白、收縮壓、舒張壓、透析前后血pH值、透析前后血CO2、透析前后血HCO3-。

1.2.2 分組 根據(jù)ΔpH中位數(shù)，將患者分為ΔpH＜0.099 5組和ΔpH≥0.099 5組。

1.3 隨訪 對患者進(jìn)行隨訪，1次/3個月，門診隨訪，主要隨訪指標(biāo)包括患者一般資料（血壓、心率、透析模式、抗凝藥物使用等）、復(fù)查實驗室檢查、藥物使用情況。隨訪終點事件為患者死亡（包括全因死亡及心血管疾病死亡），隨訪截止時間為2019年5月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡危險因素分析采用COX回歸分析；采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者ΔpH與死亡的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況及生化檢查結(jié)果 隨訪6年，排除缺少透析后血pH值資料的患者12例，另外8例因其他資料登記不全而排除，最終入選142例患者，男74例，女68例；平均年齡（60.4±13.9）歲；平均透析齡（165.8±75.2）個月。142例患者中全因死亡患者39例，心血管疾病死亡26例。ΔpH≥0.099 5組血磷、肌酐、尿素氮、尿酸、SpKt/V、透析后pH值高于ΔpH＜0.099 5組，透析前pH值、透析后CO2、透析前HCO3-、全因死亡率和心血管疾病死亡率低于ΔpH＜0.099 5組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組性別、年齡、透析齡、隨訪時間、血清蛋白、血紅蛋白、空腹血糖、hs-CRP、血鈣、全段甲狀旁腺素、BNP、TC、TG、LDL、HDL、血清鐵、總鐵結(jié)合力、鐵蛋白、血壓、透析前CO2、透析后HCO3-、應(yīng)用藥物情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡危險因素的COX回歸分析 分別以是否存在全因死亡（賦值：是=1，否=0）、心血管疾病死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量，以年齡（賦值：≥60歲=1，＜60歲=0）、血清蛋白（賦值：≥40 g/L=1，＜40 g/L=0）、hs-CRP（賦值：≥2.49 mg/L=1，＜2.49 mg/L=0）、肌酐（賦值：≥988.76 mmol/L=1，＜988.76 mmol/L=0）、尿酸（賦值：≥485.62 mmol/L=1，＜485.62 mmol/L=0）、舒張壓（賦值：≥77 mm Hg=1，＜77 mm Hg=0）、透析前pH值（賦值：≥7.31=1，＜7.31=0）及ΔpH（賦值：ΔpH≥0.099 5=1，ΔpH＜0.099 5=0）為自變量，進(jìn)行單因素COX分析結(jié)果顯示，年齡（HR=2.107，P=0.019）、血清蛋 白（HR=0.429，P=0.006）、hs-CRP（HR=3.766，P＜0.001）、肌酐（HR=0.428，P=0.008）、尿酸（HR=0.461，P=0.016）、舒張壓（HR=0.496，P=0.021）、透析前pH 值（HR=2.082，P=0.025）、ΔpH（HR=0.516，P=0.048）是MHD患者全因死亡的影響因素（見表2）；hs-CRP（HR=2.377，P=0.036）、 尿 酸（HR=0.368，P=0.015）、 透 析 前 pH值（HR=2.718，P=0.020）、ΔpH（HR=0.411，P=0.036）是MHD患者心血管疾病死亡的影響因素（見表3）。將單因素分析中P值小于0.1的因素納入多因素COX回歸分析。多因素分析結(jié)果顯示，hs-CRP（HR=3.736，P=0.001）、舒張壓（HR=0.372，P=0.007）、ΔpH（HR=0.496，P=0.042）與MHD患者全因死亡相關(guān)（見表4）；hs-CRP（HR=2.464，P=0.035）、ΔpH（HR=0.412，P=0.039）與MHD患者心血管疾病死亡相關(guān)（見表5）。

表1 MHD患者一般特征及生化檢查結(jié)果Table 1 General characteristics and biochemical examination results of MHD patients

2.3 MHD患者ΔpH與預(yù)后的關(guān)系 ΔpH＜0.099 5組全因死亡、心血管疾病死亡患者累積生存率低于ΔpH≥0.099 5組患者（χ2=4.127、4.684，P=0.042、0.030，見圖 1～2）。

表2 MHD患者全因死亡影響因素的單因素COX回歸分析Table 2 Univariate COX regression analysis of influencing factors of allcause death in MHD patients

表4 MHD患者全因死亡影響因素的多因素COX回歸分析Table 4 Multivariate COX regression analysis of influencing factors of allcause death in MHD patients

表5 MHD患者心血管疾病死亡影響因素的多因素COX回歸分析Table 5 Multivariate COX regression analysis of influencing factors of cardiovascular disease death in MHD patients

3 討論

維持性血液透析患者的死亡率較普通人群顯著升高，這主要是由于血管鈣化、氧化應(yīng)激、炎癥、營養(yǎng)不良、高血壓、脂代謝紊亂等多種因素造成[6-7]。尿毒癥及代謝性酸中毒的環(huán)境會導(dǎo)致脂質(zhì)氧化，也會促進(jìn)炎癥發(fā)展及炎性因子釋放[8]。因此，越來越多的研究聚焦于血液透析患者透析間期的酸堿平衡問題[9]。但是，酸堿平衡與血液透析患者死亡率的關(guān)系始終存在爭議。有研究報道透析前HCO3-水平、死亡率及住院率存在U型曲線的關(guān)系[4]。血清HCO3-＞24 mEq/L及 ＜19 mEq/L均會增加死亡和住院的風(fēng)險，但是對該人群調(diào)整了營養(yǎng)因素、炎癥、并發(fā)癥等因素，高水平HCO3-患者與死亡率的相關(guān)關(guān)系逐漸下降[6，10]。這提示透析前高水平HCO3-可能與患者營養(yǎng)不良、持續(xù)的炎癥、伴隨疾病密切相關(guān)。因此有研究認(rèn)為透析患者的低水平HCO3-代表的是更好的營養(yǎng)狀態(tài)，具有更好的生存率[11]。年齡可能也是影響HCO3-水平的一個影響因素，老年人具有較年輕人高的HCO3-水平，這可能是由于動物蛋白攝入少導(dǎo)致更少的酸負(fù)荷[12-14]。但MHD患者酸中毒除受HCO3-水平影響外，還取決于CO2分壓水平。當(dāng)pH值=7.4時，CO2分 壓 在 35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時，HCO3-水平會在 21～27 mmol/L 之間浮動[9]。所以使用HCO3-作為靶目標(biāo)會出現(xiàn)治療上的問題。此外一些動物和細(xì)胞上的研究也提示，酶反應(yīng)更多的是受到pH值的影響，而不是HCO3-水平的影響[15-17]。因此透析患者全身酶反應(yīng)代謝應(yīng)受pH值的影響，pH值相較于HCO3-作為預(yù)測透析患者預(yù)后的指標(biāo)具有更高的穩(wěn)定性和重要性。

圖1 ΔpH與MHD患者全因死亡關(guān)系的生存曲線Figure 1 Survival curve of relationship between ΔpH and all-cause death in MHD patients

圖2 ΔpH與MHD患者心血管疾病死亡關(guān)系的生存曲線Figure 2 Survival curve of relationship between ΔpH and cardiovascular death in MHD patients

本研究選取血液透析患者ΔpH作為預(yù)測患者預(yù)后的指標(biāo)。研究中患者透析前CO2分壓相近時，ΔpH≥0.099 5組透析前pH值較低，說明該組患者透析前酸負(fù)荷較重。ΔpH≥0.099 5組透析后pH值較高，并且CO2分壓較低，說明該組患者透析后pH值較高并不是由于患者過度通氣導(dǎo)致堿血癥，而是由于充分糾正酸中毒從而改善患者的預(yù)后。透析時CO2分壓升高預(yù)測患者病情較重，而透析時HCO3-產(chǎn)生的CO2不能夠通過通氣增加來調(diào)節(jié)，CO2水平越高死亡率可能越高[8]，透析后的pH值可以解釋透析時CO2排出的變化。因此綜合透析前后的pH值可以更加全面反映患者全身的酸代謝情況，可能更好地預(yù)測MHD患者的預(yù)后。與日本一項納入15 132例血液透析患者的研究結(jié)果一致，其發(fā)現(xiàn)透析后血pH值和HCO3-水平并不能預(yù)測MHD患者的死亡，而透析前高pH值（pH值≥7.40）患者在調(diào)整多項因素后發(fā)現(xiàn)具有較高的死亡率[7]，這其中有一部分患者透析前HCO3-水平顯著升高，但有一部分患者pH值升高是由于CO2分壓降低提示這部分患者存在呼吸性堿中毒而導(dǎo)致pH值升高。有一項小型的意大利研究提示，透析前pH值≥7.40多是由于呼吸性堿中毒引起[8]。透析前的血HCO3-水平并不是一個理想的預(yù)測MHD患者預(yù)后的指標(biāo)。因此，綜合透析前和透析后pH值，計算ΔpH可能是評估維持性血液透析患者預(yù)后的一個指標(biāo)。

為了進(jìn)一步驗證ΔpH是否可以預(yù)測MHD患者的預(yù)后，對MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡的危險因素進(jìn)行COX回歸分析，結(jié)果顯示，hs-CRP、舒張壓、ΔpH與MHD患者全因死亡相關(guān)；hs-CRP、ΔpH與MHD患者心血管疾病死亡相關(guān)。通過Kaplan-Meier分析顯示，ΔpH＜0.099 5組全因死亡、心血管疾病死亡患者累計生存率低于ΔpH≥0.099 5組患者，進(jìn)一步提示ΔpH變化越大，患者生存率越高。因此，對MHD進(jìn)行透析前、透析后pH值檢測，可能更好地預(yù)測患者的預(yù)后，更加全面反映患者全身酸代謝水平。

總之，MHD患者ΔpH與預(yù)后密切相關(guān)。這也是一種簡單有效地評價患者全身酸代謝以及判斷患者預(yù)后的方法，可以幫助臨床醫(yī)生更好地評價MHD患者酸代謝水平，指導(dǎo)臨床治療、改善預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：鄂靜行研究設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；孔冉冉、解立怡、余曉洋進(jìn)行研究實施、資料收集整理；馮婕進(jìn)行研究設(shè)計，論文的修改，質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。