圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性甲狀腺疾病現(xiàn)況及特征研究

加孜熱亞·再依拿提，邢淑清，熱那姑麗·艾克拜爾，張凱迪，張玉媛，邢蓓，王新玲，郭艷英

本研究價(jià)值:

甲狀腺疾病在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期女性常見，但甲狀腺疾病的癥狀常被誤認(rèn)為是由絕經(jīng)引起，其癥狀往往與圍絕經(jīng)期癥狀混淆，因此了解圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期女性甲狀腺疾病意義重大。但目前國內(nèi)尚無絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期女性甲狀腺疾病患病現(xiàn)狀的大型流行病學(xué)調(diào)查資料。本研究觀察了新疆烏魯木齊地區(qū)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性甲狀腺疾病現(xiàn)況及特征，得出本地區(qū)40～60歲女性群體亞臨床甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎及甲狀腺結(jié)節(jié)患病率較高，且不同月經(jīng)狀態(tài)及不同年齡段女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率不同，不同月經(jīng)狀態(tài)女性單純甲狀腺過氧化酶抗體（TPOAb）陽性率不同；說明有必要篩查絕經(jīng)后及圍絕經(jīng)期女性甲狀腺功能以免漏診，并以此指導(dǎo)絕經(jīng)期及圍絕經(jīng)期女性的健康管理。

甲狀腺疾病患病率逐年增加，其發(fā)生、發(fā)展與碘營養(yǎng)狀況、年齡、吸煙、遺傳易感性、種族、飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣及精神因素等有關(guān)[1]。女性甲狀腺疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，尤其在育齡期和圍絕經(jīng)期。圍絕經(jīng)期是女性甲狀腺疾病的高發(fā)時(shí)期，也是骨質(zhì)疏松、心血管疾病的高發(fā)期[2-3]。女性平均絕經(jīng)年齡為49.5歲，大多數(shù)女性從40歲左右開始出現(xiàn)月經(jīng)周期變化，自然圍絕經(jīng)期的年齡為40～58歲[4]。研究表明，圍絕經(jīng)期女性最常發(fā)生甲狀腺疾病，但甲狀腺疾病的癥狀常被誤認(rèn)為是絕經(jīng)引起的，因此及時(shí)明確病情非常重要[5]。目前國內(nèi)尚無絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期女性甲狀腺功能狀態(tài)的大型流行病學(xué)調(diào)查資料。

新疆是多民族居住地，與內(nèi)地地區(qū)有較大差異，因此研究新疆絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期女性甲狀腺疾病現(xiàn)況及特征對豐富全國流行病學(xué)資料意義重大。為更全面了解新疆地區(qū)圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后女性人群圍甲狀腺疾病發(fā)病狀況，指導(dǎo)絕經(jīng)期及圍絕經(jīng)期女性健康管理，本研究分析了圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后女性甲狀腺疾病的患病情況，并探討其是否需要篩查甲狀腺功能以降低絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期甲狀腺功能異常的漏診風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年5—6月，采用整群隨機(jī)抽樣法，從烏魯木齊城區(qū)隨機(jī)抽取兩個(gè)社區(qū)，納入社區(qū)常住的40～60歲女性為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）居住時(shí)間＞3年；（2）月經(jīng)紊亂或自然絕經(jīng)；（3）無絕經(jīng)雌激素治療史，婦科檢查或盆腔超聲波檢查排除器質(zhì)性病變；（4）無嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性肝病、腎病、腸炎；（2）近5年有惡性腫瘤手術(shù)或化療史；（3）近6個(gè)月發(fā)生過心血管事件；（4）既往進(jìn)行過胃腸手術(shù)；（5）妊娠期。共納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)的女性620例，對其進(jìn)行甲狀腺疾病的篩查。本研究對象均簽署知情同意書。

1.2 篩查方法 采集研究對象的空腹靜脈血，分離血清于-80 ℃冰箱中保存待測，采用化學(xué)發(fā)光免疫法（德國羅氏公司Cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）測定甲狀腺激素〔促甲狀腺素（thyrotropin，TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）〕及甲狀腺自身抗體〔甲狀腺過氧化酶抗體（thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TGAb）〕。

甲狀腺超聲檢查：研究對象取仰臥位，檢查部位為頸前部。所有受試者由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲專科醫(yī)師采用GE Logiq E9超聲診斷儀（6～15 MHz寬頻線陣探頭）進(jìn)行甲狀腺常規(guī)超聲檢測。根據(jù)甲狀腺內(nèi)占位效應(yīng)回聲的超聲圖像診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)，觀察結(jié)節(jié)的數(shù)目、大小及位置，記錄檢測結(jié)果。甲狀腺單發(fā)結(jié)節(jié)：甲狀腺的體積正常，僅檢出單個(gè)結(jié)節(jié)；甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)：甲狀腺體積正常，檢出2個(gè)以上結(jié)節(jié)。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 本研究中TSH參考范圍為0.27～4.20 U/L，F(xiàn)T4參考范圍為11.5～22.5 pmol/L，F(xiàn)T3參考范圍為3.1～6.8 pmol/L。TSH、FT3、FT4均在參考范圍記為甲狀腺功能正常；TSH升高，F(xiàn)T4或FT3降低為甲狀腺功能減退癥；TSH升高，F(xiàn)T4、FT3在參考范圍為亞臨床甲狀腺功能減退癥；TSH降低，F(xiàn)T4或FT3升高為甲狀腺功能亢進(jìn)癥；TSH降低，F(xiàn)T4、FT3在參考范圍為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

TGAb滴度＞116 U/ml為TGAb抗體陽性；TPOAb滴度＞35 U/ml為TPOAb抗體陽性。

橋本甲狀腺炎：TGAb滴度和/或TPOAb滴度升高，即TGAb抗體和/或TPOAb抗體陽性。

甲狀腺結(jié)節(jié)：單側(cè)或雙側(cè)有單個(gè)或多個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)。

1.4 絕經(jīng)狀態(tài)分類 按照生殖衰老分期系統(tǒng)（stage of reproductive aging workshop，STRAW+10）分類法[6]：圍絕經(jīng)期是指從月經(jīng)周期長度發(fā)生變化（與正常月經(jīng)周期相差＞7 d）開始到停經(jīng)≤12個(gè)月；絕經(jīng)后期是指停經(jīng)12個(gè)月以后的時(shí)期。

1.5 觀察指標(biāo) 依據(jù)本研究判定標(biāo)準(zhǔn)，記錄研究對象甲狀腺疾病患病情況。依據(jù)月經(jīng)狀態(tài)將研究對象分為月經(jīng)規(guī)律、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后，比較不同月經(jīng)狀態(tài)女性TSH、甲狀腺自身抗體及甲狀腺疾病患病率。依據(jù)年齡將研究對象分為 40～44歲、45～49歲、50～54歲、55～60歲4個(gè)年齡段，比較不同年齡段女性TSH、甲狀腺自身抗體及甲狀腺疾病患病率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以〔M（P25，P75）〕表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 620例女性平均年齡（48.9±6.0）歲，其中月經(jīng)規(guī)律284例（45.8%），平均年齡（44.4±3.4）歲；圍絕經(jīng)期117例（18.9%），平均年齡（48.0±4.2）歲；絕經(jīng)后219例（35.3%），平均年齡（56.0±4.0）歲；40～44歲173例（27.9%），45～49歲185例（29.8%），50～54歲115例（18.6%），55～60歲147例（23.7%）。

2.2 甲狀腺疾病患病情況 研究對象TSH為2.91（1.75，4.39）U/L，TGAb 滴度為 30.78（26.25，94.82）U/ml、TPOAb滴度為27.32（21.95，36.47）U/ml。按照本研究甲狀腺疾病判定標(biāo)準(zhǔn)，甲狀腺功能減退癥（17例）、亞臨床甲狀腺功能減退癥（148例）、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（3例）、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（6例）患病率分別為2.7%、23.9%、0.4%、1.0%。橋本甲狀腺炎患病率為35.0%（217/620），單純TGAb陽性率為22.6%（140/620），單純TPOAb陽性率為27.6%（171/620）。甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為32.4%（201/620）。

2.3 不同月經(jīng)狀態(tài)及不同年齡段女性TSH及甲狀腺自身抗體比較 不同月經(jīng)狀態(tài)女性TSH、TGAb滴度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同月經(jīng)狀態(tài)女性TPOAb滴度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

不同年齡段女性TSH、TPOAb滴度、TGAb滴度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.4 不同月經(jīng)狀態(tài)女性甲狀腺疾病患病率比較 不同月經(jīng)狀態(tài)女性甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥、橋本甲狀腺炎患病率及單純TGAb陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同月經(jīng)狀態(tài)女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率、單純TPOAb陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 不同年齡段女性甲狀腺疾病患病率比較 不同年齡段女性甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎患病率及單純TPOAb陽性率、單純TGAb陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同年齡段女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。由于不同年齡段女性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥患病人數(shù)較少而未做比較。

3 討論

甲狀腺疾病為內(nèi)分泌領(lǐng)域第二大常見疾病，其發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，且女性的發(fā)病率明顯高于男性[1]。圍絕經(jīng)期是女性卵巢功能開始衰退直至失去雌激素分泌功能的時(shí)期，內(nèi)源性雌激素的分泌在女性10歲左右開始增加，育齡期達(dá)高峰，而絕經(jīng)后分泌減少。甲狀腺激素受遺傳、環(huán)境（包括碘營養(yǎng)狀況）、免疫、性別（性激素）、年齡等因素的影響。本課題組既往研究報(bào)道新疆地區(qū)甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥、橋本甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)患病率分別為3.58%、17.54%、0.50%、0.69%、33.19%、27.72%[7]。而本研究結(jié)果提示，目前新疆烏魯木齊地區(qū)40～60歲女性群體亞臨床甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎及甲狀腺結(jié)節(jié)患病率均高于當(dāng)?shù)乜傮w人群水平。

表1 不同月經(jīng)狀態(tài)女性TSH及甲狀腺自身抗體比較〔M（P25，P75）〕Table 1 Comparison of thyroid-stimulating hormone and thyroid autoantibody levels in 40-60-year-old women in Urumqi by menstrual status

表2 不同年齡段女性TSH及甲狀腺自身抗體比較〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of TSH and thyroid autoantibody levels in women of different age groups

表3 不同月經(jīng)狀態(tài)女性甲狀腺疾病患病率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the prevalence of thyroid diseases among 40-60-year-old women in Urumqi by menstrual status

表4 不同年齡段女性甲狀腺疾病患病率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the prevalence of thyroid diseases among 40-60-year-old women in Urumqi by age group

亞臨床甲狀腺功能減退癥是一種無明顯的甲狀腺功能減低癥狀與體征、血清TSH水平升高、血清FT4水平在參考范圍的一種常見的內(nèi)分泌代謝疾病。亞臨床甲狀腺功能減退癥在一般人群中患病率為3%～12%，多見于女性[8]。本研究結(jié)果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退癥患病率為23.9%，此結(jié)果高于本課題組既往研究結(jié)果提示的總?cè)巳簛喤R床甲狀腺功能減退癥患病率（為17.54%）[7]；提示40～60歲女性發(fā)生甲狀腺功能減退是一種常見的臨床現(xiàn)象。盡管亞臨床甲狀腺功能減退癥在女性中患病率較高，但其原因尚不明確，可能是由于雌激素、自身免疫性甲狀腺疾病的較高患病率以及女性中TPOAb和TGAb濃度較高所致。

有研究顯示，絕經(jīng)期女性甲狀腺功能減退患病率顯著高于絕經(jīng)前女性人群，尤其是年齡＞60歲的人群中甲狀腺功能減退癥患病率可達(dá)20%，其中90%為亞臨床甲狀腺功能減退癥[9]。而本研究中，甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥患病率均與絕經(jīng)狀態(tài)無相關(guān)關(guān)系，其在絕經(jīng)后婦女與圍絕經(jīng)期及月經(jīng)規(guī)律婦女中無明顯差異。另有研究提示亞臨床甲狀腺功能減退癥隨著年齡的增長而更加常見，10%～15%的絕經(jīng)后婦女可發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退癥[9]，且與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)[3]。WHICKHAM研究顯示18～44歲的女性亞臨床甲狀腺功能減退癥患病率為4%～5%，45～74歲的女性患病率為8%～10%，≥75歲的女性患病率為17.4%；18～65歲的男性患病率為1%～3%，＞65歲的男性患病率為6.2%[10]。而本研究結(jié)果顯示，女性TSH、TGAb滴度、TPOAb滴度與年齡無相關(guān)關(guān)系，將年齡按每5歲為一個(gè)間隔分層后，40～44歲、45～49歲、50～54歲、55～60歲女性亞臨床甲狀腺功能減退癥患病率分別為24.3%、24.9%、22.6%、23.1%，其組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析本研究結(jié)果與WHICKHAM研究[10]不同的原因可能為：本研究對象將年齡限定在40～60歲，年齡范圍較窄；其他研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)不一致；同時(shí)本研究樣本量偏小，亦可能存在一定的抽樣誤差。

橋本甲狀腺炎是一種由多種自身抗體引起的以甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤、濾泡破壞和功能減退為特征的自身免疫性甲狀腺炎。大量研究證明，女性是自身免疫性疾病的易感人群，其對細(xì)胞免疫及體液免疫的應(yīng)答性均明顯高于男性[11]。本研究結(jié)果顯示，40～60歲橋本甲狀腺炎患病率為35.1%，且不同絕經(jīng)狀態(tài)女性橋本甲狀腺炎比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其單純TPOAb陽性率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲狀腺過氧化物酶是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶，由細(xì)胞因子介導(dǎo)產(chǎn)生，刺激人體免疫系統(tǒng)進(jìn)而產(chǎn)生自身抗體TPOAb，對機(jī)體甲狀腺的功能具有重要意義。TPOAb通過激活補(bǔ)體抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和致敏T細(xì)胞殺傷作用等機(jī)制引起甲狀腺濾泡細(xì)胞損傷，甲狀腺素的生成率降低，導(dǎo)致甲狀腺的功能降低。有研究認(rèn)為橋本甲狀腺炎發(fā)病中雌激素為重要的因素[12]，雌激素參與了正常淋巴細(xì)胞的分化、成熟、遷移過程，影響淋巴細(xì)胞的生物學(xué)功能，進(jìn)而參與到自身免疫性疾病的發(fā)展過程中。雌激素主要作用于T淋巴細(xì)胞，雌激素水平的波動主要會引起T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂，從而激活B淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生更多的自身抗體，這同時(shí)也是自身免疫性疾病發(fā)生的重要原因。另有研究認(rèn)為雌激素參與了輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）1/Th2細(xì)胞平衡的調(diào)節(jié)[13]。也有研究發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎患者血清雌激素水平與正常人無明顯差異，但外周血白細(xì)胞表面雌激素受體明顯升高，使雌激素免疫活性得以充分發(fā)揮，從而推測白細(xì)胞雌激素受體的改變與橋本病的發(fā)生有關(guān)[14]。

甲狀腺結(jié)節(jié)是一種最常見的甲狀腺良性病變，可能由多種危險(xiǎn)因素所致，如遺傳、年齡、性別等。Framingham研究對5 217名參與者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示6.4%的女性和1.5%的男性患有甲狀腺結(jié)節(jié)[15]。同樣，一項(xiàng)基于中國社區(qū)的人口研究顯示，在9 533名40歲以上的中國成年人中，女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為50.3%，而男性患病率為39.7%[16]。上述研究表明女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高于男性，并隨著年齡的增長其患病率呈增長趨勢。本研究結(jié)果顯示，40～60歲女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為32.4%，且不同年齡段女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示年齡可作為甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的影響因素。圍絕經(jīng)期、月經(jīng)規(guī)律的女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率分別為29.9%、25.4%，絕經(jīng)后女性患病率為42.9%，這與其他人群研究結(jié)果一致[17]，說明絕經(jīng)后狀態(tài)可能是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的影響因素。另一項(xiàng)國內(nèi)研究中觀察到絕經(jīng)與甲狀腺結(jié)節(jié)之間有相關(guān)性，高齡是絕經(jīng)后女性甲狀腺結(jié)節(jié)高發(fā)的影響因素[18]。

有研究顯示，甲狀腺組織中存在雌激素受體和孕激素受體表達(dá)，且該類受體在甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[19]。甲狀腺組織均表達(dá)雌激素受體，雌激素通過雌激素受體協(xié)同其他細(xì)胞因子，減少甲狀腺的碘攝入，干擾下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的生長和分化、干擾機(jī)體免疫狀態(tài)等，從而參與各種甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展。這可以部分地解釋女性甲狀腺疾病患病率較男性高的原因。

綜上所述，新疆烏魯木齊地區(qū)40～60歲女性群體亞臨床甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎及甲狀腺結(jié)節(jié)患病率較高，高于當(dāng)?shù)乜側(cè)巳核?；且不同月?jīng)狀態(tài)、年齡段女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率不同，不同月經(jīng)狀態(tài)女性單純TPOAb陽性率不同；因此在此年齡段進(jìn)行甲狀腺功能篩查至關(guān)重要，同時(shí)注意區(qū)分該年齡段甲狀腺疾病癥狀與更年期綜合征。

作者貢獻(xiàn):加孜熱亞·再依拿提、郭艷英負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思設(shè)計(jì)及可行性分析，熱那姑麗·艾克拜爾、張凱迪、張玉媛、邢蓓負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及數(shù)據(jù)整理；加孜熱亞·再依拿提、邢淑清負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果分析與解釋；加孜熱亞·再依拿提負(fù)責(zé)文章的撰寫；王新玲、郭艷英負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；加孜熱亞·再依拿提、郭艷英對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。