三酰甘油葡萄糖乘積指數(shù)與2型糖尿病患者白蛋白尿的相關(guān)性研究

朱轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，趙麗，李彥彥，夏虹，戴梅清，郭暢，于凡，袁國(guó)躍，楊玲，王東

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，2型糖尿病（T2DM）患病率逐年上升。糖尿病腎病（DKD）是T2DM常見的微血管并發(fā)癥之一，近期一項(xiàng)大型臨床研究表明DKD患者居我國(guó)慢性腎臟病（CKD）住院患者數(shù)的首位[1]，極大降低了T2DM患者的生活質(zhì)量，因而早期篩查、預(yù)防及治療DKD至關(guān)重要。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）是已被廣泛認(rèn)可的反映糖尿病患者白蛋白排泄的指標(biāo)，可作為DKD初篩檢查的檢測(cè)項(xiàng)目，但目前國(guó)內(nèi)基層醫(yī)院尚未普遍開展此項(xiàng)檢查。既往研究表明DKD的發(fā)生發(fā)展與胰島素抵抗、高血糖、血脂異常、高血壓和肥胖等有關(guān)[2]。最近研究發(fā)現(xiàn)，將空腹三酰甘油（TG）和空腹葡萄糖（FPG）計(jì)算在內(nèi)的“三酰甘油葡萄糖乘積（TyG）指數(shù)”是一個(gè)潛在的胰島素抵抗標(biāo)志物[3-4]。已有研究顯示，TyG指數(shù)升高與糖尿病[5]、冠心病[6]、非酒精性脂肪肝[7]等疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但目前國(guó)內(nèi)外鮮有關(guān)于TyG指數(shù)與T2DM患者白蛋白尿關(guān)系的報(bào)道。因此，本研究旨在探討TyG指數(shù)與T2DM患者白蛋白尿的相關(guān)性，以期為DKD的早期預(yù)防、監(jiān)測(cè)及治療提供一定的參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2012年2月—2019年11月于江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科就診并建立檔案的T2DM患者524例，其中男304例、女220例；年齡24～70歲，平均年齡（57.9±11.0）歲?；颊呔?999年世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病，特殊類型糖尿病，妊娠期糖尿病，糖尿病急性并發(fā)癥，感染性疾病，由泌尿系感染、腎結(jié)石、狼瘡性腎炎、腎臟惡性腫瘤、高血壓等引起的腎臟疾病，嚴(yán)重肝功能不全，嚴(yán)重心血管疾病，明確的家族性高脂血癥，明確的家族性高血壓，近3個(gè)月使用過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）藥物和/或調(diào)脂藥物。本研究通過江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 研究方法 收集研究對(duì)象的性別、年齡、T2DM病程、合并高血壓等一般臨床資料。由專業(yè)人員測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。

患者于抽血前3 d維持正常飲食，運(yùn)動(dòng)相對(duì)穩(wěn)定，避免日常生活以外的高脂飲食，試驗(yàn)前1 d晚上禁食8～12 h，試驗(yàn)當(dāng)天空腹抽取靜脈血4～5 ml，以4 000 r/min離心5 min，離心力2 860×g，留取血清。采用放射免疫法測(cè)定空腹胰島素（FIns），葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG。采用高效液相層析法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）。采用酶法測(cè)定尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸（SUA）等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5[5]。采用MDRD公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）：男性：eGFR=186×Scr（mg/dl）-1.154× 年齡（歲）-0.203；女性：eGFR=186×Scr（mg/dl）-1.154×年齡（歲）-0.203×0.742[9]。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn) TyG指數(shù) =ln〔TG（mg/dl）×FPG（mg/dl）/2〕[6]。根據(jù)TyG指數(shù)，采用三分位數(shù)將患者依次分為低TyG（L-TyG）組（TyG＜9.16，n=175），中TyG（M-TyG）組（9.16≤TyG＜9.68，n=175）和高TyG（H-TyG）組（TyG≥9.68，n=174）。留取清晨第一次中段尿液，采用免疫比濁法檢測(cè)UACR。依據(jù)《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[10]，根據(jù)UACR將研究對(duì)象分為正常白蛋白尿組（UACR＜30 mg/g，n=267）、微量白蛋白尿組（30 mg/g≤UACR＜300 mg/g，n=207）和大量白蛋白尿組（UACR≥300 mg/g，n=50）。微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組稱為異常白蛋白尿組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0、MedCalc v19.04軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料予以對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，若仍不符合正態(tài)分布，則以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析和Spearman秩相關(guān)分析；采用多元線性逐步回歸分析TyG指數(shù)與UACR的相關(guān)性；采用Logistic回歸分析探討T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估TyG指數(shù)預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TyG指數(shù)三組間一般資料及臨床指標(biāo)比較 L-TyG組、M-TyG組、H-TyG組性別、合并高血壓所占比例、BUN、Scr、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；L-TyG組、M-TyG組、H-TyG組年齡、T2DM病程、BMI、lgHOMA-IR、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、SUA、lgUACR、異常白蛋白尿所占比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 T2DM患者TyG指數(shù)與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，T2DM患者TyG指數(shù)與T2DM病程、HDL-C呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與BMI、lgHOMA-IR、HbA1c、BUN、TC、LDL-C、SUA、eGFR、lgUACR 呈正相關(guān)（P＜0.05，見表2）。

2.3 UACR三組間一般資料及臨床指標(biāo)比較 正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組性別、年齡、T2DM病程、BMI、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組合并高血壓所占比例、FPG、lgHOMA-IR、HbA1c、BUN、Scr、TC、TG、HDL-C、SUA、eGFR、TyG指數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 T2DM患者UACR與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，T2DM患者lgUACR與BMI、FPG、lgHOMA-IR、HbA1c、BUN、TC、TG、LDL-C、SUA、TyG指數(shù)呈正相關(guān)（P＜0.05），與HDL-C、eGFR呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見表4）。

2.5 TyG指數(shù)與UACR的線性回歸分析 以lgUACR為因變量，TyG指數(shù)為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析。模型1校正性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：原值）、T2DM病程（賦值：原值）、合并高血壓（賦值：無=0，有=1）、BMI（賦值：原值），結(jié)果顯示，TyG指數(shù)與lgUACR獨(dú)立相關(guān)（P＜0.001）；模型2繼續(xù)校正TC（賦值：原值）、HDL-C（賦值：原值）、LDL-C（賦值：原值），結(jié)果顯示，TyG指數(shù)與lgUACR仍獨(dú)立相關(guān)（P＜0.001）；模型3進(jìn)一步校正HbA1c（賦值：原值），結(jié)果顯示，TyG指數(shù)與lgUACR仍獨(dú)立相關(guān)（P＜0.001，見表5）。

表1 L-TyG組、M-TyG組和H-TyG組一般資料及臨床指標(biāo)比較Table 1 Comparison of demographic and clinical indicators among T2DM patients with low，medium and high TyG index

表2 T2DM患者TyG指數(shù)與各指標(biāo)的相關(guān)分析Table 2 Correlation analysis of TyG index with clinical indicators in patients with T2DM

2.6 T2DM患者發(fā)生白蛋白尿影響因素的Logistic回歸分析 以是否發(fā)生白蛋白尿?yàn)橐蜃兞浚ㄙx值：正常白蛋白尿=1，微量白蛋白尿=2，大量白蛋白尿=3），以性別（賦值：女=0，男=1）、年齡（賦值：原值）、T2DM病程（賦值：原值）、合并高血壓（賦值：無=0，有=1）、BMI（賦值：原值）、lgHOMA-IR（賦值：原值）、HbA1c（賦值：原值）、TC（賦值：原值）、HDL-C（賦值：原值）、LDL-C（賦值：原值）、TyG指數(shù)（賦值：原值）為自變量行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：合并高血壓，BMI、lgHOMA-IR、HbA1c、TC、TyG指數(shù)升高，HDL-C下降是T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

表3 正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組一般資料及臨床指標(biāo)比較Table 3 Comparison of demographic and clinical indicators among T2DM patients with no albuminuria，microalbuminuria and macroalbuminuria

表4 T2DM 患者lgUACR與各指標(biāo)的相關(guān)分析Table 4 Correlation analysis of log-transformed UACR and clinical indicators in patients with T2DM

以是否發(fā)生白蛋白尿?yàn)橐蜃兞?，以性別、年齡、T2DM病程、合并高血壓、BMI、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、TyG指數(shù)為自變量（賦值同單因素Logistic回歸分析），行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，T2DM病程長(zhǎng)，合并高血壓，HbA1c、TyG指數(shù)升高，HDL-C下降是T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見表6）。

2.7 TyG指數(shù)預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的ROC曲線 繪制TyG指數(shù)、lgHOMA-IR、FPG、TG預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的ROC曲線，結(jié)果顯示，TyG指數(shù)預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生白蛋白尿ROC曲線下面積為0.834〔95%CI（0.799，0.865）〕， 均 大 于 lgHOMAIR、FPG、TG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值分別為7.288、5.838、2.221，P＜0.001）。TyG指數(shù)為9.57時(shí)，其約登指數(shù)最大為0.53，故以9.57為最佳截?cái)嘀?，靈敏度為66.1%，特異度為87.3%（見表7、圖1）。

表5 T2DM患者TyG指數(shù)與lgUACR的多元線性回歸分析Table 5 Association of TyG index with log-transformed UACR in patients with T2DM analyzed using multiple linear regression

表6 T2DM患者發(fā)生白蛋白尿影響因素的Logistic回歸分析Table 6 Logistic regression analysis of risk factors for albuminuria in patients with T2DM

表7 TyG指數(shù)、lgHOMA-IR、FPG、TG預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的ROC曲線Table 7 ROC curve analysis of TyG index，log-transformed HOMA-IR，F(xiàn)PG and TG in predicting albuminuria in T2DM patients

圖1 TyG指數(shù)、lgHOMA-IR、FPG、TG預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的ROC曲線分析Figure 1 ROC curve analysis of TyG index，log-transformed HOMAIR，F(xiàn)PG and TG in predicting albuminuria in T2DM patients

3 討論

DKD以腎小球?yàn)V過缺陷為特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為尿蛋白持續(xù)增加和腎小球?yàn)V過率逐漸下降[2]。DKD早期癥狀多不顯著，起病隱匿，僅表現(xiàn)為腎臟代償性增大，腎血流量升高，腎小球?yàn)V過率增加，腎小球的形態(tài)學(xué)改變，包括腎小球基底膜增厚、系膜擴(kuò)張、足細(xì)胞丟失和剩余足細(xì)胞肥大，出現(xiàn)微量或少量的蛋白尿，一旦發(fā)展至臨床DKD期，出現(xiàn)腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，腎功能進(jìn)行性惡化，出現(xiàn)持續(xù)大量蛋白尿，腎小球?yàn)V過率下降[11]，臨床治療上較為困難，因而T2DM患者均應(yīng)進(jìn)行UACR篩查，及早發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)，從而減緩DKD的發(fā)生發(fā)展。本研究對(duì)TyG指數(shù)與T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的關(guān)系進(jìn)行探討，相關(guān)性分析顯示T2DM患者TyG指數(shù)與UACR水平呈正相關(guān)，多元線性回歸分析顯示，校正性別、年齡、BMI等其他因素影響后，TyG指數(shù)仍與UACR呈正相關(guān)。Logistic回歸分析顯示TyG指數(shù)升高是T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示使用TyG指數(shù)提示T2DM患者發(fā)生白蛋白尿較HOMA-IR或單獨(dú)使用FPG、TG更好，表明TyG指數(shù)有可能作為預(yù)測(cè)DKD發(fā)生的一個(gè)生物學(xué)指標(biāo)。KHAN等[12]在一項(xiàng)納入227例代謝綜合征患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)與UACR呈高度正相關(guān)。ZHAO等[13]通過對(duì)2 830例上海北部城市社區(qū)受試者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于TyG指數(shù)低的人群，TyG指數(shù)高的人群血管病變的患病率升高。本研究結(jié)果與上述兩項(xiàng)研究一致。

胰島素抵抗可能通過高胰島素血癥反應(yīng)、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、激活炎性因子、抑制胰島素信號(hào)通路等機(jī)制參與DKD的發(fā)生發(fā)展。微量白蛋白尿是DKD最早期表現(xiàn)，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥能誘導(dǎo)腎血管舒張，增加鈉的再吸收，增強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，誘導(dǎo)腎小球超濾，增加腎小球?yàn)V過率（GFR），導(dǎo)致腎小球高壓力，從而導(dǎo)致腎小球硬化和腎小球功能障礙，此外，胰島素抵抗可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，破壞對(duì)腎臟具有保護(hù)作用的核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子-2的活化，進(jìn)而損傷腎臟組織[14]。SHIMOBAYASHI等[15]研究表明，胰島素抵抗通過抑制胰島素信號(hào)通路，增加單核細(xì)胞趨化蛋白1的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)脂肪組織炎性反應(yīng)，激活和釋放促炎細(xì)胞因子如白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF）-α，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致白蛋白尿發(fā)生，腎臟功能受損。邵瀅等[16]回顧性分析了84例單純糖尿病患者、109例DKD患者和40例同期體檢健康者的胰島素抵抗水平，發(fā)現(xiàn)DKD患者的胰島素抵抗明顯高于單純糖尿病組和健康對(duì)照組。此外，一項(xiàng)納入738例T2DM患者隨訪5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，隨著胰島素抵抗的增加，微量白蛋白尿的發(fā)生率逐漸升高，胰島素抵抗可預(yù)測(cè)T2DM患者微量白蛋白尿的發(fā)生[17]。本研究結(jié)果顯示微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的TyG指數(shù)、HOMA-IR水平均顯著高于正常白蛋白尿組，且多因素Logistic回歸分析顯示TyG指數(shù)的OR值高于HOMA-IR。綜上可見，TyG指數(shù)能更好地反映胰島素抵抗對(duì)T2DM患者白蛋白尿的影響。

高血糖、血脂異常是DKD重要的危險(xiǎn)因素。對(duì)離體培養(yǎng)的人腎臟系膜細(xì)胞持續(xù)性高血糖刺激不僅會(huì)導(dǎo)致其凋亡和基質(zhì)增多，還可能會(huì)促進(jìn)人腎小球系膜細(xì)胞分泌部分炎性因子，造成DNA和RNA損傷，導(dǎo)致并加重腎間質(zhì)纖維化[18]。近期一項(xiàng)臨床研究也發(fā)現(xiàn)不同的血糖水平影響早期DKD的發(fā)生發(fā)展，血糖波動(dòng)異常組的尿微量白蛋白水平顯著提高，加強(qiáng)控制血糖水平可以延緩早期糖尿病腎臟并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[19]。血脂異?？赏ㄟ^增強(qiáng)氧化應(yīng)激、單核細(xì)胞遷移、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等機(jī)制對(duì)腎臟造成損傷，加重腎臟損害[20]。本研究結(jié)果顯示，TyG指數(shù)、TC、LDL-C與UACR呈正相關(guān)，HDL-C與UACR呈負(fù)相關(guān)，微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的TyG指數(shù)、FPG、TC、TG水平均高于正常白蛋白尿組，HDL-C水平低于白蛋白尿組。TyG指數(shù)是FPG與TG的乘積指數(shù)，兩者分別是血糖和血脂代謝指標(biāo)，較好地反映了糖毒性和脂肪毒性在DKD中起著十分重要的作用。

目前國(guó)內(nèi)外鮮有關(guān)于TyG指數(shù)與T2DM患者白蛋白尿相關(guān)性的報(bào)道，本研究通過探討T2DM患者TyG指數(shù)與UACR的關(guān)系，為T2DM患者進(jìn)行及早干預(yù)，判斷病情，減緩DKD的發(fā)生發(fā)展提供了一定的理論依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，eGFR總體水平略偏高，考慮與絕大多數(shù)研究對(duì)象處于正常白蛋白尿期和微量白蛋白尿期，而大量白蛋白尿期研究對(duì)象較少有關(guān)，后期將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步細(xì)化eGFR分層，從而更精細(xì)化評(píng)估TyG指數(shù)與eGFR的關(guān)系。同時(shí)由于本研究是一項(xiàng)回顧性研究，后期有待完善隨訪研究以確定TyG指數(shù)預(yù)測(cè)DKD的準(zhǔn)確度，為臨床上T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的評(píng)判提供新的參考指標(biāo)。

綜上所述，TyG指數(shù)升高與T2DM患者白蛋白尿的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，有望成為預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生DKD的新型且簡(jiǎn)單實(shí)用的生物學(xué)指標(biāo)。

作者貢獻(xiàn):趙麗、王東負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；朱轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)、李彥彥、夏虹、戴梅清、郭暢、于凡參與數(shù)據(jù)采集；趙麗、袁國(guó)躍、楊玲、王東負(fù)責(zé)研究指導(dǎo)；朱轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及論文撰寫；所有作者閱讀并批準(zhǔn)了最終稿件。

本文無利益沖突。