特殊意義的輕鏈局限性膜性腎病1例

張 倩 楊 艷 張力胤 郝傳明 劉少軍△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科 上海 200040；2新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腎病科 烏魯木齊 830000）

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是一大類疾病，其主要形態(tài)學(xué)特征為上皮下免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致基底膜增厚和反應(yīng)性增生，電鏡下可見上皮下電子致密物沉積。通常免疫熒光提示上皮下顆粒樣多克隆性IgG 沉積。其病因多種多樣，但多與自身免疫、腫瘤、感染、藥物等因素相關(guān)。近年來有研究表明，單克隆免疫球蛋白IgG 亦可以沉積在上皮下，此時光鏡下表現(xiàn)為MN 樣改變，電鏡下亦表現(xiàn)為上皮下電子致密物沉積，偶見亞結(jié)構(gòu)，此類疾病往往需要針對單克隆進(jìn)行治療。

而近期我們發(fā)現(xiàn)了1例光鏡下與MN 改變相一致，但免疫熒光提示為輕鏈局限性免疫球蛋白沉積，主要表現(xiàn)為僅lambda 陰性，而kappa 為陽性，但免疫球蛋白染色提示IgA 和IgG 均陽性。目前尚缺乏此類疾病的報道。

臨床資料患者女性，60歲，因“反復(fù)水腫3年，加重3 個月”收入新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腎病科。患者3年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，可以自行消退，未予重視，未進(jìn)行正規(guī)的診斷和治療。近3 個月水腫較前明顯加重，不能自行消退，呈凹陷性，晨輕暮重，伴有尿量減少，24 小時尿量為800 mL?；颊吲加蓄^暈咳嗽，無皮膚紫癜，無光過敏關(guān)節(jié)痛骨痛，無發(fā)熱尿頻尿急尿痛，無腰酸腰痛，無胸痛胸悶，無腹脹腹痛腹瀉。飲食尚可，睡眠欠佳，大便正常，體重增加3 kg。既往高血壓病史，血壓最高160/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），控制良好。否認(rèn)糖尿病肝炎病史，無惡性腫瘤病史。入院后查體：血壓120/70 mmHg，BMI 29.3 kg/m2。神情，精神一般，雙下肢可見凹陷性水腫，余無殊。血常規(guī)：白細(xì)胞4.0×109/L，血紅蛋白111 g/L，血小板330×109/L。尿常規(guī)：紅細(xì)胞（-），白細(xì)胞（-），蛋白2+，24 小時尿蛋白定量3.63 g。尿素氮3.9 mmol/L，肌酐53 μmol/L，尿酸221 μmol/L，估算腎小球濾過率（C-G 公式）118 mL/min。谷丙轉(zhuǎn)氨酶11.6 U/L，白蛋白22.9 g/L，球蛋白24.9 g/L。 甘油三酯1.91 mmol/L，膽固醇5.66 mmol/L。 ANA（-），ENA 抗體譜（-），dsDNA（-），ANCA（-），抗腎小球基底膜抗體（-），乙肝表面抗體、乙肝e 抗原、乙肝e抗體、乙肝核心抗體、丙肝抗體均陰性。

為明確診斷，行腎穿刺活檢，腎活檢標(biāo)本送至復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科病理室進(jìn)行切片染色和閱片。免疫熒光檢查（圖1）：全片共約見10 個腎小球，其中IgA（+++），IgM（-），IgG（+++），C1q（-），C3（+/-），Kappa（+++），Lambda（-），彌漫性，球性，細(xì)顆粒樣，以毛細(xì)血管壁沉積為主。管型中Kappa 和Lambda 亮度一致。 冰凍組織染色提示：IgG1（-），IgG2（++），IgG3（+），IgG4（-）。石蠟組織行免疫熒光檢查提示IgA、IgG、Kappa 和Lambda染色結(jié)果與冰凍組織染色結(jié)果一致，同時發(fā)現(xiàn)PLA2R（-），KM55（-）。光鏡（圖2）下共見12 個腎小球，其中2 個小球球性硬化，個別腎小球節(jié)段有輕微系膜基質(zhì)和細(xì)胞增多，毛細(xì)血管壁明顯增厚、僵硬，毛細(xì)血管腔開放良好，未見明顯毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多，未見袢壞死或新月體形成，Masson 三色染色中見較多嗜復(fù)紅物沉積在毛細(xì)血管壁外，銀染見毛細(xì)血管壁增厚，較多空泡樣改變，部分節(jié)段有釘突形成，偶見包裹。腎小管上皮細(xì)胞變性壞死不明顯，少數(shù)小管萎縮，少數(shù)小管中有蛋白管型并呈甲狀腺樣化，間質(zhì)輕度纖維化伴少量炎細(xì)胞浸潤。小動脈內(nèi)膜輕度增厚，未見明顯動脈炎等。電鏡（圖2）：系膜區(qū)無明顯增寬，未見明顯系膜細(xì)胞增生或基質(zhì)增多，系膜區(qū)未見明顯電子致密物沉積，基底膜增厚，上皮下可見較多電子致密物沉積，基底膜輕度反應(yīng)性增生，內(nèi)皮下未見明顯電子致密物沉積，足突明顯融合。小管間質(zhì)未見明顯電子致密物沉積。結(jié)合病理，診斷為輕鏈局限性MN。治療及隨訪：腎穿后予以甲潑尼龍40 mg+FK5062 mg（q12 h）口服治療，后藥物逐漸減量，治療后2 個月復(fù)查尿蛋白轉(zhuǎn)陰，予以甲潑尼龍16 mg 口服，F(xiàn)K506調(diào)整為環(huán)孢素100 mg（q12 h），治療后1年起口服甲潑尼龍8 mg，環(huán)孢素早100 mg，晚50 mg，復(fù)查白蛋白恢復(fù)正常，尿蛋白陰性，病程中腎功能維持正常。以上均獲得患者知情同意并簽署知情同意書。

圖1 患者腎組織病理檢查免疫熒光改變（×400）Fig 1 Characterization of immune deposits in kidney biopsy specimens（×400）

圖2 患者腎組織病理檢查光鏡（左）和電鏡（右）改變Fig 2 Light microscopy（left）and electron microscopy（right）findings

討論新近研究發(fā)現(xiàn)[1］，某些患者冰凍切片熒光染色為單克隆免疫球蛋白沉積，石蠟免疫熒光卻顯示為多克隆。因此當(dāng)免疫熒光提示單克隆時，需要進(jìn)行石蠟熒光復(fù)核。本例患者進(jìn)行了石蠟切片熒光染色，仍然顯示Kappa（+++），Lambda（-）。由于該患者Kappa 強 陽 性，Lambda 陰 性，而IgG 亞 型非單一性，因此診斷為輕鏈局限性MN。輕鏈局限性MN 較為罕見，國內(nèi)尚未見到相關(guān)報告。國外回顧性研究發(fā)現(xiàn)[2-3］，患者診斷該疾病時平均年齡為62.2歲，男女比例為1：1。所有患者均存在蛋白尿，蛋白尿程度不一，大部分患者為腎病范圍內(nèi)蛋白尿，血清肌酐平均水平為132.6 μmol/L。大多數(shù)輕鏈局性沉積的MN 不能確定病因，也可能為淋巴增生性疾病、自身免疫性疾病和乙型肝炎等。

原發(fā)性MN 往往以IgG4 沉積為主[4］，而合并單克隆IgG 沉積的增生性腎小球腎炎則以IgG3 kappa沉積較為常見[5］。據(jù)報道，輕鏈局限性MN 最常見IgG 亞 型 是IgG1 Kappa[2-3］，不 同 的 是，免 疫 熒 光 顯示本例患者IgG2（++），IgG3（+）。有一項研究對157例MN 患者進(jìn)行了連續(xù)性腎臟活檢[4］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性MN IgG 亞型可以在疾病的不同階段發(fā)生轉(zhuǎn)化，在早期原發(fā)性MN 中，抗體反應(yīng)與晚期不同，IgG1 是主要的IgG 亞型（占64%）。而在之后，IgG4 占主導(dǎo)地位。近期有研究發(fā)現(xiàn)個別患者初次腎活檢為IgG 多克隆沉積，重復(fù)腎活檢提示為IgG3 Lamda 單克隆沉積[6］。本例患者僅疾病早期進(jìn)行了腎臟活檢，沒有進(jìn)行重復(fù)腎活檢，尚不清楚患者的IgG 亞型是否轉(zhuǎn)換為單克隆或者仍然保持多克隆。MN 的生物標(biāo)志物包括PLA2R、THSD7A 等[7］，目前有文獻(xiàn)報道[8］個別患者血清中存在單克隆免疫球蛋白，且該單克隆免疫球蛋白具有抗PLA2R 抗體的活性，能沉積在腎小球基底膜上，病理改變類似于MN。本例患者腎組織PLA2R 染色為陰性，提示本例患者非PLA2R 相關(guān)的單克隆性MN。我們未檢測其他MN 的生物標(biāo)志物。

MN 也可同時合并IgA 腎病，此時IgA 多沉積于系膜區(qū)，且一般以Lambda 為主。然而，本例患者IgA 呈細(xì)顆粒樣沉積于毛細(xì)血管壁，形態(tài)與IgG 類似，且由于輕鏈染色局限于Kappa，提示IgA 也可能是輕鏈限制性。研究發(fā)現(xiàn)[9］IgA 腎病時腎臟沉積的IgA 主要為糖基化缺陷的IgA1（KM55），我們也對本例患者進(jìn)行了KM55 染色，結(jié)果為陰性，提示在該患者沉積的IgA 為非糖基化缺陷的IgA，這也和普通的IgA 腎病不一致。此外，在某些繼發(fā)性MN（例如狼瘡性腎小球腎炎）中IgA 也可以與IgG 同時沉積于毛細(xì)血管壁，此時IgA 一般也可同時沉積于系膜區(qū)、小管間質(zhì)，且亮度較低，均為多克隆。我們目前尚無法解釋本例患者IgA 沉積的意義，推測在疾病狀態(tài)下，某些抗原可能同時誘導(dǎo)了IgA 和IgG 類型的抗體。也可能在疾病的不同階段，抗體的類型會發(fā)生轉(zhuǎn)變（例如某些病毒感染初期產(chǎn)生的抗體為IgM 型，后期則轉(zhuǎn)化為IgG 型），這值得我們進(jìn)一步探索。但如果需要明確這一點，可能需要重復(fù)腎活檢。

較為遺憾的是，本例患者首診時未進(jìn)行免疫固定電泳、輕鏈以及骨髓等相關(guān)檢查，因此不能確定該患者是否存在淋巴增殖性疾病，這也是臨床工作中應(yīng)該總結(jié)的經(jīng)驗。因為該病較為罕見，故臨床缺乏治療經(jīng)驗，本例患者在經(jīng)過激素及免疫抑制劑治療后得以緩解，腎功能穩(wěn)定，還需長期隨訪明確其預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)聲明張倩 病例資料收集，文獻(xiàn)檢索，論文撰寫。楊艷 病例資料收集。張力胤 病理切片和染色。郝傳明 論文修改。劉少軍 論文構(gòu)思，病理閱片，文獻(xiàn)檢索。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。