子宮內(nèi)膜回聲不均患者內(nèi)膜組織病理特點(diǎn)及惡變高危因素分析

羅凌霄 符忠蓬 崔 璨 曾健平 孫小怡 汪 清 隋 龍 叢 青

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科 上海 200011）

子宮體惡性腫瘤是僅次于宮頸癌的全球女性生殖系統(tǒng)第二大腫瘤，發(fā)病率逐年上升（約占女性癌癥的4.4%），子宮內(nèi)膜癌是其最常見(jiàn)的腫瘤[1-3］。子宮內(nèi)膜病變常表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血，如月經(jīng)過(guò)多、淋漓不盡等，病理類(lèi)型包括子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生（伴或不伴不典型增生）和子宮內(nèi)膜惡性病變等，其中不典型增生為癌前病變[4-5］。

臨床上常用經(jīng)陰道彩色多普勒超聲（transvaginal sonography，TVS）檢查子宮內(nèi)膜，對(duì)宮腔占位或內(nèi)膜增厚患者常行組織病理檢查排除惡性病變[6.7］。 國(guó)際內(nèi)膜腫瘤分析組（International Endometrial Tumor Analysis，IETA group）2010 發(fā)布了子宮內(nèi)膜和宮腔的超聲術(shù)語(yǔ)、定義和測(cè)量共識(shí)[8］，指出超聲檢查子宮內(nèi)膜同質(zhì)、前后對(duì)稱(chēng)為回聲均勻，而子宮內(nèi)膜異質(zhì)、不對(duì)稱(chēng)或囊性為回聲不均。臨床上，TVS 有時(shí)僅提示內(nèi)膜回聲不均，未提示宮腔占位。內(nèi)膜回聲是否均勻是穩(wěn)定可靠的影像學(xué)評(píng)估描述指標(biāo)之一[9］，但對(duì)于超聲提示無(wú)宮腔占位、僅內(nèi)膜回聲不均的臨床研究非常少[10-11］，內(nèi)膜回聲不均與子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)性值得探索。

宮腔鏡直視下內(nèi)膜定位活檢比盲刮準(zhǔn)確性高，是鑒別正常內(nèi)膜和異常內(nèi)膜的金標(biāo)準(zhǔn)[12］。本研究對(duì)陰超提示子宮內(nèi)膜回聲不均并行宮腔鏡檢查的患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)合病史、超聲圖像資料和病理結(jié)果，分組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以評(píng)估超聲提示內(nèi)膜回聲不均的臨床價(jià)值，為早期診斷子宮內(nèi)膜惡性腫瘤提供依據(jù)。

資料和方法

資料來(lái)源收集復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2015年1月—2018年12月陰超提示內(nèi)膜回聲不均并行宮腔鏡以及組織病理檢查的患者，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）TVS 提示內(nèi)膜有占位性病變；（2）近期有過(guò)激素補(bǔ)充治療（尤其是雌激素治療），乳腺癌后應(yīng)用他莫西芬等激素干預(yù)的患者；（3）合并其他惡性腫瘤病史，妊娠相關(guān)并發(fā)癥。 納入內(nèi)膜回聲不均患者共869例，所有入組病例無(wú)服用外源性雌激素及其他惡性腫瘤史，臨床病例資料完整。術(shù)后病理診斷內(nèi)膜不典型增生及惡性病變者為研究組，內(nèi)膜正?；蛄夹圆∽冋邽閷?duì)照組。

分析參數(shù)參考相關(guān)文獻(xiàn)和臨床惡變高危因素，記錄并分析患者如下的參數(shù)資料：年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、臨床表現(xiàn)、其他內(nèi)科合并癥（如高血壓、糖尿病等）、生育情況等臨床資料。絕經(jīng)定義為停經(jīng)至少1年，臨床表現(xiàn)分為體檢發(fā)現(xiàn)、育齡期不規(guī)則陰道流血（包括周期、經(jīng)期、經(jīng)量改變，月經(jīng)間期出血）和絕經(jīng)后陰道流血。選擇癌癥篩查常用分界值50歲為年齡臨界值。本研究中內(nèi)膜不典型增生及惡變共47例，其中，2例內(nèi)膜厚度3 mm和1例4 mm，44例（93.62%，44/47）均≥7 mm，基于此，我們將子宮內(nèi)膜厚度分為＜7 mm 和≥7 mm兩組。因此，盡管TVS 提示子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm 是排除絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜病變的常用方法[13］，本研究并未選擇5 mm作為臨界值。

超聲設(shè)備全部患者均由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生進(jìn)行TVS 檢查，采用美國(guó)GE公司（GE Healthcare Ultrasound， Milwaukee， WI， USA）Voluson 730 Expert、Voluson E8或飛利浦公司（Philip Ultrasound，Bothell，WA，USA）HD11_XE等彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～9 MHz。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以患者是否有內(nèi)膜癌前或惡性病變?yōu)槎诸?lèi)結(jié)局變量，對(duì)年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、臨床表現(xiàn)、其他內(nèi)科合并癥、生育情況等可能的影響因素進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，再通過(guò)多因素Logistic 回歸模型，構(gòu)建受試者工作特征曲線（ROC），計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）。 應(yīng) 用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

子宮內(nèi)膜回聲不均患者宮腔鏡下組織病理結(jié)果宮腔鏡下定位活檢組織病理結(jié)果表明，超聲提示內(nèi)膜回聲不均患者中，56.04%（487/869）患者的內(nèi)膜正常，43.96%（382/869）為病變內(nèi)膜，其中，38.55%（335/869）為良性病變，5.41%（47/869）為內(nèi)膜不典型增生或惡性病變。對(duì)照組（n=822）包括子宮內(nèi)膜息肉、內(nèi)膜增生紊亂、內(nèi)膜增生不伴不典型增生；研究組（n=47）包括內(nèi)膜不典型增生、內(nèi)膜樣腺癌、子宮內(nèi)膜混合性腫瘤、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤和腺肉瘤（圖1，表1～2）。

圖1 內(nèi)膜不均及內(nèi)膜均勻的超聲及宮腔鏡圖像Fig 1 Ultrasound and hysteroscopy image of non‐uniform and uniform endometrial echogenicity.

表1 內(nèi)膜回聲不均患者宮腔鏡下組織活檢結(jié)果Tab 1 Histopathological results of hysteroscopy‐directed biopsy in patients with non‐uniform endometrial echogenicity

表2 27例子宮內(nèi)膜惡變患者臨床資料Tab 2 Clinical features of 27 women with carcinoma

子宮內(nèi)膜回聲不均患者發(fā)生內(nèi)膜癌前/惡性病變的單因素Logistic 分析單因素Logistic 分析表明，研究組與對(duì)照組在年齡[（52.06±15.38）vs.（47.53±13.79）歲，P=0.031］、內(nèi)膜厚度[（11.77±4.74）mmvs.（9.84±4.96）mm，P=0.011］、異 常 子宮出血（P＜0.001）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。是否絕經(jīng)、是否有內(nèi)科合并癥以及生育史在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組中34.04%（16/47）的患者表現(xiàn)為育齡期不規(guī)則陰道出血（abnormal uterine bleeding，AUB），36.17%（17/47）為絕經(jīng)后陰道出血，而有29.79%（14/47）的患者為體檢偶然發(fā)現(xiàn)（表3）。

表3 內(nèi)膜回聲不均患者發(fā)生內(nèi)膜癌前或惡性病變的單因素Logistic 分析Tab 3 Univariate Logistic regression for risk factors of atypical endometrial hyperplasia and carcinoma in patients with non‐uniform endometrium [±s，or n（%）］

表3 內(nèi)膜回聲不均患者發(fā)生內(nèi)膜癌前或惡性病變的單因素Logistic 分析Tab 3 Univariate Logistic regression for risk factors of atypical endometrial hyperplasia and carcinoma in patients with non‐uniform endometrium [±s，or n（%）］

P value was derived from the univariable association analyses between each of the clinical variables and pathological diagnosis.AUB：Abnormal uterine bleeding.

Characteristics Age（y）Age＜50 y≥50 y Menopausal status Postmenopause Premenopause Medical comorbidities No Yes Clinical manifestations Health check-ups AUB before menopause Postmenopausal bleeding Gravidity≤12-3≥4 Endometrial thickness（mm）Endometrial thickness＜7 mm≥7 mm Endometrium without atypical hyperplasia and carcinoma[n=822（94.59%）］47.53±13.79455（55.35%）367（44.65%）327（38.93%）495（61.07%）692（84.18%）130（15.82%）515（62.65%）227（27.62%）80（9.73%）233（28.34%）488（59.37%）101（12.29%）9.84±4.96216（26.28%）606（73.72%）Endometrium with atypical hyperplasia and carcinoma[n=47（5.41%）］52.06±15.3819（40.43%）28（59.57%）23（48.94%）24（51.06%）35（74.47%）12（25.53%）14（29.79%）16（34.04%）17（36.17%）13（27.66%）30（63.83%）4（8.51%）11.77±4.743（6.38%）44（93.62%）OR（95%CI）1.024（1.002-1.047）ref 1.827（1.004-3.324）ref 1.451（0.805-2.614）ref 1.825（0.923-3.609）ref 2.593（1.244-5.402）7.817（3.709-16.475 ref 1.102（0.564-2.152）0.710（0.226-2.230）1.063（1.014-1.114）ref 5.228（1.607-17.009）P-value 0.0310.0480.2150.0840.011＜0.0010.7760.5570.0110.006

內(nèi)膜回聲不均患者發(fā)生內(nèi)膜癌前/惡性病變的多因素Logistic 分析將單因素Logistic 分析中P＜0.05 的3 個(gè)變量——年齡、內(nèi)膜厚度、異常子宮出血納入到多因素分析中，考慮到既往眾多研究提示絕經(jīng)狀態(tài)與子宮內(nèi)膜病變存在相關(guān)性[14-16］，因此也將是否絕經(jīng)納入到多因素Logistic 分析中。其中年齡≥50歲（OR：3.498，95%CI：1.209～10.124，P=0.021）、異常子宮出血（OR：2.903，95%CI：1.904～4.425，P＜0.001）、內(nèi)膜厚度≥7 mm（OR：6.411，95%CI：1.921～21.392，P=0.003）是子宮內(nèi)膜發(fā)生癌前或惡性病變的高危因素。

ROC 曲線根據(jù)表4 中的結(jié)果得到回歸方程為 ：P=1/1+e-Y， Y=-8.793+1.252×Age-0.889×Meno-pause+1.066×AUB+1.857×Thickness，并繪制 出ROC 曲 線。 AUC 為0.749，95%CI 為0.671～0.828（P＜0.001，圖2）?？梢?jiàn)內(nèi)膜回聲不均患者聯(lián)合年齡、是否絕經(jīng)、是否有異常子宮出血及內(nèi)膜厚度等因素，對(duì)內(nèi)膜病變的診斷具有一定的價(jià)值。

圖2 內(nèi)膜回聲不均患者多因素Logistic 回歸模型預(yù)測(cè)的ROC 曲線圖Fig 2 The receiver operator characteristic（ROC）curve of multivariate Logistic regression of the risk factors of endometrial lesions for non‐uniform endometrial echogenicity

表4 內(nèi)膜回聲不均患者發(fā)生內(nèi)膜癌前或惡性病變的多因素Logistic 回歸分析Tab 4 Multivariate Logistic regression for risk factors of atypical endometrial hyperplasia and carcinoma in patients with non‐uniform endometrium

討論

TVS 是檢查內(nèi)膜最常用的方法，具有無(wú)創(chuàng)、方便、準(zhǔn)確性較高的優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜檢查。超聲檢查子宮內(nèi)膜回聲均勻，即同質(zhì)、前后對(duì)稱(chēng)，提示內(nèi)膜正常。在子宮內(nèi)膜癌患者中，TVS多提示子宮內(nèi)膜增厚或子宮腔內(nèi)占位[17］。然而對(duì)于超聲提示無(wú)宮腔占位、內(nèi)膜回聲不均的患者，子宮內(nèi)膜回聲不均的臨床意義目前尚不明確，缺乏相關(guān)臨床研究及指南。Epstein 等[10］對(duì)1714 名子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了前瞻性多中心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TVS提示內(nèi)膜回聲不均的患者預(yù)后較差（差異為7%；95%CI：1%～13%）。 Dueholm 等[18］提出使用超聲圖像特征預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的評(píng)分系統(tǒng)，其中危險(xiǎn)因素包括子宮內(nèi)膜回聲是否均勻。Ying 等[19］通過(guò)超聲造影發(fā)現(xiàn)65.8% 的內(nèi)膜癌都存在內(nèi)膜回聲不均勻增強(qiáng)。本研究對(duì)869例超聲提示內(nèi)膜回聲不均且無(wú)宮腔占位的患者進(jìn)行宮腔鏡檢查，發(fā)現(xiàn)近一半（44.41%）的患者被診斷為子宮內(nèi)膜病變，且多于5%（5.37%）的患者為癌前或惡性病變，超出了小概率事件的范圍。除此之外，近1/3（29.79%，14/47）的癌前或惡性病變患者是因?yàn)轶w檢行陰超檢查偶然發(fā)現(xiàn)，表明超聲提示子宮內(nèi)膜回聲不均對(duì)于早期診斷子宮內(nèi)膜癌前或惡性病變具有顯著臨床意義。

本研究的病理結(jié)果顯示除子宮內(nèi)膜樣腺癌外，有其他4 種特殊類(lèi)型子宮體惡性腫瘤，包括子宮內(nèi)膜混合性腫瘤（透明細(xì)胞癌和內(nèi)膜樣腺癌）、透明細(xì)胞癌、內(nèi)膜癌肉瘤及內(nèi)膜腺肉瘤，共計(jì)6 名患者。透明細(xì)胞癌常見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女，多發(fā)于萎縮性子宮內(nèi)膜或息肉，雌孕激素受體表達(dá)陰性，惡性程度高，易發(fā)生子宮外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。癌肉瘤是一種罕見(jiàn)類(lèi)型的雙向分化惡性腫瘤，既含惡性上皮成分，又含惡性間質(zhì)成分，也稱(chēng)為惡性混合型苗勒管瘤[20］。子宮癌肉瘤的病灶在不同時(shí)期、以及向不同方向生長(zhǎng)的超聲表現(xiàn)不同，最早期時(shí)的內(nèi)膜與正常內(nèi)膜超聲表現(xiàn)無(wú)明顯差異，病變進(jìn)展過(guò)程中若病灶彌漫性生長(zhǎng)，則內(nèi)膜會(huì)增厚或不均，壞死囊變較為常見(jiàn)[21］，也可形成宮腔內(nèi)息肉樣腫塊、侵犯深肌層，甚至累及腹膜[22］。子宮腺肉瘤多為影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，常表現(xiàn)為宮頸、宮腔占位性病變或子宮體積增大，多呈不均質(zhì)低回聲，部分顯示血流信號(hào)豐富[23］，有研究表明腺肉瘤與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)，也有研究表明與雌激素水平及雌激素受體相關(guān)[24］。內(nèi)膜樣腺癌超聲表現(xiàn)與其他惡性子宮病變之間無(wú)明顯特異性，超聲檢查異常行臨床診刮或?qū)m腔鏡進(jìn)一步檢查從而明確診斷。

本研究為單中心回顧性分析子宮內(nèi)膜回聲不均行宮腔鏡檢查患者，存在一定選擇性偏移。但由于宮腔鏡相較于分段診刮更準(zhǔn)確可靠，是診斷子宮內(nèi)膜病變的金標(biāo)準(zhǔn)。近十年來(lái)隨著宮腔鏡的普及，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院對(duì)臨床考慮子宮內(nèi)膜病變可能的患者（包括內(nèi)膜回聲不均和宮腔占位）均進(jìn)行宮腔鏡檢查，盡可能減少漏撿。

綜上所述，本文通過(guò)回顧性分析子宮內(nèi)膜回聲不均且無(wú)宮腔占位患者的宮腔鏡檢查組織學(xué)結(jié)果和臨床特點(diǎn)，表明超聲提示子宮內(nèi)膜回聲不均對(duì)早期診斷子宮內(nèi)膜癌前和惡性病變具有重要意義。多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡≥50歲，異常子宮出血，內(nèi)膜厚度≥7 mm，是發(fā)生癌前或惡變的危險(xiǎn)因素。

作者貢獻(xiàn)聲明羅凌霄 文獻(xiàn)調(diào)研和整理，研究構(gòu)思和設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)整理和分析，論文撰寫(xiě)。符忠蓬研究構(gòu)思和設(shè)計(jì)。崔璨，曾健平，孫小怡 數(shù)據(jù)整理。汪清，隋龍，叢青 論文修訂，研究構(gòu)思和設(shè)計(jì)。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。