轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用及其與腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體關(guān)系的研究進(jìn)展

賴思含,劉俊彤,付東興,金立方,劉金平,李平亞

（吉林大學(xué)天然藥物研究中心，吉林 長(zhǎng)春130021）

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于全身屏障上皮細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，主要包括腎臟（近端小管）、肝臟（肝細(xì)胞）、腸道（腸細(xì)胞）、腦部毛細(xì)血管和脈絡(luò)膜叢等細(xì)胞［1］。AVRAM等［2］報(bào)道了2019年全球上市藥物新靶標(biāo)，主要?dú)w納為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、RNA靶標(biāo)和抗體偶聯(lián)類(lèi)藥物三大類(lèi)，以轉(zhuǎn)運(yùn)體為主題開(kāi)展的藥物研究越來(lái)越廣泛，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白已成為重要的藥物靶點(diǎn)之一。第一個(gè)新型抗糖尿病藥物坎格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-glucose cotransporter2，SGLT 2）抑制劑，不同于需依賴胰島素的傳統(tǒng)降血糖類(lèi)藥物，其可通過(guò)阻斷葡萄糖的腎臟重吸收過(guò)程和增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖的 目 的［3］。索 格 列 凈（sotagliflozin），是 一 種SGLT 1/SGLT 2雙效抑制劑，作為2019年新的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類(lèi)靶標(biāo)藥物，有望成為第一個(gè)1型糖尿病口服降糖藥［4］。Elobixibat是MoA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類(lèi)靶標(biāo)藥物，2018年獲日本醫(yī)療器械審評(píng)審批機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）批準(zhǔn)上市，作為一種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，可以通過(guò)抑制膽汁酸重吸收，增加患者體內(nèi)的膽汁酸流向結(jié)腸，從而促進(jìn)腸道分泌更多的水分，達(dá)到改善患者排便的效果。

轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物范圍廣，一定程度會(huì)引起重疊，因此同一轉(zhuǎn)運(yùn)體或者不同轉(zhuǎn)運(yùn)體之間存在潛在的藥物 相互作用（drug-drug interaction，DDI）［5］。研究［6］表明：轉(zhuǎn)運(yùn)體通過(guò)影響藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，包括參與藥物吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，可引起患者體內(nèi)藥物療效及安全性等出現(xiàn)不同程度的變化?；谵D(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性的影響，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）要求新藥評(píng)估時(shí)進(jìn)行某些測(cè)試，以確定一種藥物是某些臨床相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物還是抑制劑，來(lái)推測(cè)潛在的不良反應(yīng)和相關(guān)的DDI。此外，研究人員也試圖通過(guò)修飾藥物分子結(jié)構(gòu)使其成為轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物或抑制劑，增加藥物的生物利用度和療效。與采用單一藥物比較，越來(lái)越多的研究集中于多藥劑協(xié)同治療方面，聯(lián)合用藥的目的是為了提高藥效、減少不良反應(yīng)和增加生物利用度，但同時(shí)也存在加重不良反應(yīng)甚至危及患者生命的可能，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在聯(lián)合用藥中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)總結(jié)幾種常見(jiàn)藥物在腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體參與下的動(dòng)態(tài)處理過(guò)程，了解各類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體的性質(zhì)和功能，對(duì)于合理用藥，特別是會(huì)產(chǎn)生腎毒性藥物的合理使用以及新藥研發(fā)均具有重要的指導(dǎo)意義。

1 轉(zhuǎn)運(yùn)體分類(lèi)

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于細(xì)胞膜上的膜蛋白，按跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方向分為藥物攝入型轉(zhuǎn)運(yùn)體及外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體。攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)將內(nèi)外源性底物攝取到靶點(diǎn)處，主要包括L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（L-type amino transporter， LAT）、寡 肽 轉(zhuǎn) 運(yùn) 體 （peptide transporters，PEPTs）、鈉依賴性持續(xù)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium dependent secondary active transporters，SGLTs）、鈉非依賴性易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodiumindependent facilitated diffusion transporters，GLUTs）、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic anion transporters，OCTs）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic cation transporters，OATs）等。而外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體主要是多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance associated proteins，MRPs）、乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）、膽酸鹽外排泵（bile salt export pump，BSEP）、多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（mammal multidrug and toxin extrusion proteins，MATEs）和P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）等［7］。P-gp在體內(nèi)多種器官中均表達(dá)，是廣泛研究的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，其轉(zhuǎn)運(yùn)的底物大多數(shù)為親脂性物質(zhì)，在腸道上皮細(xì)胞、血腦屏障、血眼屏障和腎臟近曲小管等處均有分布，臨床上P-gp在限制藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）方面發(fā)揮重要的作用［8］。

2 轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物吸收、分布和排泄的影響

2.1 轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物吸收的影響藥物的吸收是指自體外或給藥部位經(jīng)過(guò)細(xì)胞組成的屏障膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。大多數(shù)脂溶性低和相對(duì)分子質(zhì)量小的藥物采用單純擴(kuò)散的形式，而脂溶性低、相對(duì)分子質(zhì)量較大和內(nèi)部存在極性的藥物則需要借助轉(zhuǎn)運(yùn)體［9］。轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物吸收主要利用腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制跨過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)行有效吸收，此過(guò)程通常決定了口服藥物的生物利用度，在腸道黏膜上有很多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)，如PEPT 1、GLUTs、單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（monocarboxylate transporter，MCT）、OCTs、P-gp和MRPs等。P-gp屬于外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體，在人類(lèi)消化道不同位置分布水平不同，在腸道中P-gp可用于藥物解毒，防止外源性物質(zhì)及有害代謝物經(jīng)腸道吸收進(jìn)入機(jī)體［10］。強(qiáng)心苷類(lèi)藥物地高辛，因其劑量使用安全范圍較窄，即使血漿中地高辛水平的微小變化也可能導(dǎo)致臨床上明顯的毒性，從而影響多器官系統(tǒng)［11］。地高辛是P-gp的底物，P-gp將其外排至腸腔，抑制地高辛在小腸處的吸收而降低血藥濃度。由于地高辛治療窗狹窄，因此在聯(lián)合應(yīng)用P-gp抑制劑時(shí)應(yīng)時(shí)刻檢測(cè)血藥濃度以防止地高辛中毒［12］。聯(lián)合用藥時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用十分明顯：2種藥物可競(jìng)爭(zhēng)同一轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合位點(diǎn)，從而影響吸收或分泌，涉及到藥物是轉(zhuǎn)運(yùn)體誘導(dǎo)劑時(shí)可使另一種藥物分泌或吸收增加；而當(dāng)藥物是轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑時(shí)，則可能導(dǎo)致另一種藥物吸收或分泌減少［13］。

腸道攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體PEPT 1是腸道吸收藥物中研究較為廣泛的轉(zhuǎn)運(yùn)體之一，轉(zhuǎn)運(yùn)底物主要為蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物中的二肽、三肽以及與二肽、三肽結(jié)構(gòu)類(lèi)似的一些化合物，除了二肽和三肽外［14］，PEPT 1已被證明可運(yùn)輸多種化學(xué)成分，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（卡托普利和依那普利）、內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（頭孢氨芐）和萬(wàn)拉昔洛韋（阿昔洛韋的前藥）。PEPT 1可識(shí)別頭孢氨芐的三肽結(jié)構(gòu)，當(dāng)其與抗高血壓藥物喹那普利合用后，二者可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同一位點(diǎn)，使得彼此血藥濃度降低而減低療效［15］。由于其底物特異性廣且容量大，靶向PEPT 1已成為改善腸道吸收不良的藥物開(kāi)發(fā)策略。阿昔洛韋的生物利用度在引入纈氨酸的酯鍵后明顯提高，從而產(chǎn)生PEPT 1底物-纈昔洛韋，因此在新藥研發(fā)的過(guò)程中可將藥物修飾成為PEPT 1的底物來(lái)提高口服利用度。

2.2 轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物分布的影響影響藥物分布的因素有藥物自身理化性質(zhì)、體液p H值、血漿蛋白結(jié)合率以及體內(nèi)存在的生理屏障，如胎盤(pán)屏障、血腦屏障和血眼屏障。分布在大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的P-gp可將藥物外排到細(xì)胞外，改變其在組織水平上的藥物濃度，發(fā)揮保護(hù)性屏障作用，臨床上在腦部用藥方面發(fā)揮一定作用。血眼屏障處的轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，可提高眼中藥物濃度，從而改變藥物療效［16］。肝臟在藥物代謝過(guò)程中也具有重要作用，肝中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體主要分布于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，在藥物暴露、藥效和代謝酶方面影響較大。根據(jù)其功能，肝轉(zhuǎn)運(yùn)體大致可分為內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，分別是將特定分子從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞胞漿中、介導(dǎo)藥物和代謝產(chǎn)物從肝細(xì)胞胞漿中排泄到血液或膽汁。

OATPs是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，在肝臟清除底物中起重要作用，這些底物一般為有機(jī)陰離子、2型陽(yáng)離子和中性類(lèi)固醇［17］，臨床上許多藥物已確定是OATPs的底物或抑制劑，從而可能產(chǎn)生副作用［18］或潛在的DDI［19］。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）屬于肝內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)體，分布在肝細(xì)胞基底外側(cè)膜上，作用是將藥物從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)［20］。OATP1B1是肝特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體，若在其他器官中表達(dá)，可推測(cè)該器官發(fā)生癌變。研究［21］表明：肝癌細(xì)胞中OATP1B1的表達(dá)水平低于正常肝細(xì)胞，OATP1B1可發(fā)展為潛在的腫瘤生物標(biāo)志物。他汀類(lèi)藥物可由代謝酶［主要是細(xì)胞色素氧化酶P450（cytochrome P450，CYP）］與轉(zhuǎn)運(yùn)體共同作用，但OATPs起決定性作用［22］。普伐他汀通過(guò)OATPs的肝臟特異性分布，在肝臟中濃度較高且藥理作用較好，同時(shí)血漿濃度相對(duì)較低，不良反應(yīng)較輕。據(jù)估計(jì)，若將OATPs活性降至正常水平1/3，則普伐他汀血藥濃度可提高近3倍；若OATPs的活性增至3倍，普伐他汀的血漿濃度將降低至正常值的14%。臨床上，聯(lián)合使用OATP抑制劑可能會(huì)增加他汀類(lèi)藥物的血漿濃度，伴隨增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如肌病和橫紋肌溶解等［23］。

2.3 轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物排泄的影響腎臟是主要的排泄器官，腎組織中轉(zhuǎn)運(yùn)體主要在近端小管上皮細(xì)胞的基底外側(cè)或腎小管頂端膜上表達(dá)，協(xié)同將藥物消除由尿液排出?；淄鈧?cè)轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)從血液中攝取物質(zhì)，而頂端轉(zhuǎn)運(yùn)體則將血液中的物質(zhì)從基底膜外側(cè)攝入細(xì)胞內(nèi)，從頂端膜處排出細(xì)胞［24］。腎臟主要涉及3種排泄方式：腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌和腎小管重吸收。藥物在經(jīng)由腎小球?yàn)V過(guò)時(shí)無(wú)需結(jié)合蛋白大分子，但在腎小管分泌和重吸收過(guò)程中轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用至關(guān)重要，可促進(jìn)排泄改變藥物血漿濃度進(jìn)而影響藥效，也可抑制排泄改變腎臟清除率影響藥物的安全性或毒性。

奎尼丁是典型的P-gp底物和抑制劑，腎臟中P-gp主要分布在近端小管處的上皮細(xì)胞，可將疏水性藥物分子排出到尿液。當(dāng)患者服用強(qiáng)心苷類(lèi)藥物地高辛?xí)r，奎尼丁可通過(guò)抑制P-gp對(duì)地高辛向細(xì)胞外排出產(chǎn)生藥物相互作用，此時(shí)地高辛的腎臟清除率從155 mL·min－1下降至110 mL·min－1，血清中地高辛水平到達(dá)了極危險(xiǎn)的濃度，易增加藥物的腎毒性。體外實(shí)驗(yàn)［25］顯示：在單層結(jié)腸腺癌細(xì)胞模型（Caco-2）中，奎尼丁抑制地高辛從基底側(cè)向頂端轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，當(dāng)野生型小鼠使用相同濃度的奎尼丁時(shí)，血漿地高辛濃度明顯增加，但對(duì)于P-gp敲除小鼠來(lái)說(shuō)地高辛濃度無(wú)明顯變化。體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)均支持抑制P-gp介導(dǎo)的地高辛流出是奎尼丁-地高辛相互作用的主要潛在機(jī)制。

3 腎臟中重點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)的經(jīng)典藥物相互作用

3.1 不同藥物與二甲雙胍聯(lián)用分析二甲雙胍是臨床上常用的一線口服降糖藥，除用來(lái)治療2型糖尿病外，還具有心血管保護(hù)作用。由于2型糖尿病患者可并發(fā)心血管、眼、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟病變，往往需要與多種藥物聯(lián)用共同治療［26］。二甲雙胍具有極低的血漿蛋白結(jié)合率，基本經(jīng)由腎臟以原形藥物排出。二甲雙胍主要是OCT類(lèi)和MATE類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，對(duì)此類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體有影響的藥物與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)所產(chǎn)生的DDI具有重要的意義。

西咪替丁是經(jīng)典H2受體拮抗劑，作為腎OCT類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，主要用于抑制胃酸的分泌，能明顯抑制基礎(chǔ)和夜間胃酸分泌，也能抑制由組胺、分肽胃泌素、胰島素和食物等刺激引起的胃酸分泌。當(dāng)二甲雙胍與西咪替丁聯(lián)用時(shí)，西咪替丁可明顯抑制二甲雙胍從基底膜側(cè)到頂端膜側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)，影響其在細(xì)胞內(nèi)的蓄積，降低二甲雙胍的腎臟清除率，可致2型糖尿病患者出現(xiàn)乳酸中毒及急性胰腺炎相關(guān)的急性腎損傷，同時(shí)接受西咪替丁治療的患者應(yīng)考慮減少二甲雙胍的劑量［27］。乙胺嘧啶是抑制細(xì)菌DNA和RNA合成的抗菌藥物，主要用于抗寄生蟲(chóng)感染的瘧疾預(yù)防性藥物。乙胺嘧啶作為選擇性人MATE（hMATE）和人OCT（hOCT）類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，對(duì)MATE類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性更好。當(dāng)其與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，二甲雙胍1.4倍藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）增加，同時(shí)二甲雙胍清除率下降35%［28］，其機(jī)制可能是抑制頂端膜處的MATE1/2-K，降低二甲雙胍腎臟清除率，增加降糖效果。此外，臨床上用于治療艾滋病的度魯特韋作為HIV整合酶抑制劑對(duì)hOCT 2的作用更為明顯，當(dāng)二甲雙胍分別與度魯特韋、西咪替丁和乙胺嘧啶聯(lián)合用藥時(shí)，與后兩者比較，度魯特韋可使二甲雙胍AUC增加1.5倍［29］，因此在臨床上，當(dāng)患者開(kāi)始或停止使用度魯特韋時(shí)，需考慮二甲雙胍劑量問(wèn)題。

3.2 不同藥物與丙磺舒聯(lián)用分析丙磺舒通過(guò)抑制尿酸鹽在近曲腎小管的主動(dòng)再吸收來(lái)增加尿酸鹽的排泄，降低血中尿酸鹽的濃度，臨床上可用于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。呋塞米是臨床上常用的利尿藥，通過(guò)抑制Na+-K+-2Cl－同向轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮作用，已被證明是OAT 1和OAT 3的底物［30］。由于呋塞米的高蛋白結(jié)合率，其腎小球?yàn)V過(guò)過(guò)程十分受限，因此通過(guò)腎小管分泌的尿液排泄是呋塞米消除和分布的主要途徑。研究［31］顯示：丙磺舒與呋塞米聯(lián)用可明顯降低人體內(nèi)呋塞米腎臟清除率和尿排泄，同時(shí)增加其系統(tǒng)暴露及半衰期，增強(qiáng)利尿效果。但是由于呋塞米可減少尿酸的排泄，此種情況之下會(huì)引起血液中尿酸濃度升高，因此痛風(fēng)患者應(yīng)慎用［32］。

丙磺舒是腎臟中有機(jī)陰離子分泌系統(tǒng)較強(qiáng)的抑制劑，二戰(zhàn)期間丙磺舒首次作為青霉素保護(hù)劑來(lái)防止抗生素隨尿液快速排泄［33］。臨床上使用丙磺舒來(lái)抑制腎臟中陰離子分泌產(chǎn)生有益的藥物相互作用，主要是提高抗生素活性或減少抗病毒藥物的腎臟蓄積及腎毒性［34］。與青霉素合用時(shí)，二者均為弱酸性藥物，丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合腎小管上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，抑制同一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的青霉素，從而升高血液中青霉素有效濃度，增加抗菌效果。

3.3 不同藥物與順鉑聯(lián)用分析鉑類(lèi)藥物是廣泛使用的抗腫瘤化療藥物，如治療卵巢癌、食道癌、宮頸癌、胃癌和前列腺癌等。目前臨床上對(duì)此類(lèi)藥物的使用還存在一定的障礙，長(zhǎng)期使用順鉑的患者可能出現(xiàn)明顯的腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，鉑類(lèi)藥物所產(chǎn)生的毒性以及耐藥性問(wèn)題亟待解決［35］。研究［36］顯示：金屬鉑（Pt）電極在電解過(guò)程中產(chǎn)生的鉑絡(luò)合物可以抑制大腸桿菌的裂解，并在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中證明順式-［PtCl2（NH 3）2］配有Pt2+離子，能有效阻止細(xì)胞分裂。在此基礎(chǔ)上其團(tuán)隊(duì)大膽猜想此化合物也可用于癌癥治療，并證實(shí)順式構(gòu)型的Pt2+離子的平面復(fù)合物（稱為順鉑）在抑制肉瘤180和白血病L1210細(xì)胞方面非常有效，最終被批準(zhǔn)作為抗腫瘤藥物，而反式異構(gòu)體幾乎沒(méi)有抗腫瘤活性。

體外實(shí)驗(yàn)［37］顯示：順鉑在機(jī)體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程主要由OCT類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體和人體銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（copper transporter 1，Ctr1）調(diào)控，是一種不僅可以自由過(guò)濾，而且可以主動(dòng)分泌到尿液中的藥物。順鉑通過(guò)腎小管細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)是從基底外側(cè)向頂端方向，主要經(jīng)由OCT 2穿過(guò)基底側(cè)膜進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞引起癌細(xì)胞凋亡，但由于腎臟的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體難以將順鉑轉(zhuǎn)運(yùn)至尿液，可能會(huì)增加其在細(xì)胞內(nèi)蓄積毒性［38］。西咪替丁是經(jīng)典的OCT 2抑制劑，較高劑量的西咪替丁與順鉑聯(lián)用時(shí)可以部分減輕順鉑的腎毒性［39］。但是大部分OCT類(lèi)抑制劑可同時(shí)抑制MATEs從而增加順鉑的細(xì)胞毒性，曾有實(shí)驗(yàn)［40］證明：抗腫瘤藥物昂丹司瓊選擇性抑制MATE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可增加順鉑對(duì)小鼠的腎毒性。順鉑的腎積累是由MATE1、MATE2-K和OCT 2的綜合作用決定的，考慮到hOCT 2和hMATEs對(duì)順鉑腎內(nèi)蓄積和毒性表現(xiàn)出相反作用，因此需仔細(xì)評(píng)估轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑作為順鉑腎保護(hù)劑的風(fēng)險(xiǎn)。

蘭索拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，有研究［41］對(duì)質(zhì)子泵抑制劑在患者和健康受試者中與二甲雙胍的臨床藥物相互作用進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示：hOCT 2介導(dǎo)的二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制，推測(cè)hOCT 2的活性在臨床濃度下可能受到質(zhì)子泵抑制劑的抑制。相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)［42］顯示：蘭索拉唑可明顯抑制所培養(yǎng)的OCT 2高表達(dá)細(xì)胞對(duì)順鉑的攝?。煌瑫r(shí)體內(nèi)研究［42］顯示：腹腔給藥時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用蘭索拉唑組大鼠腎臟中順鉑蓄積量?jī)H為順鉑組的60%，同時(shí)靜脈注射順鉑和蘭索拉唑3 min后，大鼠對(duì)順鉑的攝取有所下降，但是單獨(dú)注射順鉑，經(jīng)蘭索拉唑處理或未處理的2組大鼠腎臟中順鉑蓄積量無(wú)明顯差異。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：蘭索拉唑通過(guò)抑制OCT 2介導(dǎo)的順鉑在大鼠體內(nèi)的攝取，減少順鉑在腎臟中的蓄積，改善順鉑誘導(dǎo)的腎毒性。

4 編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多樣性與藥物安全性

美國(guó)FDA給出的幾種經(jīng)典轉(zhuǎn)運(yùn)體中，P-gp和BCRP在多器官中表達(dá)，而大多數(shù)藥物需做體外實(shí)驗(yàn)來(lái)研究轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)其是否會(huì)產(chǎn)生影響［43］。多項(xiàng)臨床研究［44-49］表明：聯(lián)合用藥時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑或轉(zhuǎn)運(yùn)體自身存在的遺傳多態(tài)性，對(duì)臨床所使用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)有重要影響。體外研究［44］表明：多態(tài)性對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性和表達(dá)水平有重要作用，在國(guó)際轉(zhuǎn)運(yùn)聯(lián)合會(huì)（International Transporter Consortium，ITC）出版的刊物中，主要強(qiáng)調(diào)了2種常見(jiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP（ABG2）和OATP1B1（SLCO1B1），上述2種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性是多種藥物產(chǎn)生個(gè)體間差異的重要因素，并建議在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中考慮上述2種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性。

OATP1B1編碼基因SLCO1B1突變可導(dǎo)致肝特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1活性降低，減少他汀類(lèi)底物的肝攝取量，相應(yīng)提高他汀類(lèi)藥物的血漿暴露水平，但他汀類(lèi)藥物血漿藥物水平增高可導(dǎo)致肌病的危險(xiǎn)增加［45］。研究［46］顯示：OCT 1（SLC22A 1）的遺傳變異也與一些藥物在體內(nèi)的作用相關(guān)聯(lián)，OCT 1多個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）等位基因頻率存在種族差異，OCT 1-420del在白種人中的基因突變頻率約為18.5%，而在亞洲人中基因突變頻率為0%，這也在一定程度上解釋了亞洲人群和西方人群對(duì)二甲雙胍耐受程度的差異。

ABC跨膜蛋白是重要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，目前研究較多的為ABCB1和ABCG2，ABCB1和ABCG2表達(dá)于人體的胃腸道和肝臟等臟器，能有效地將外源性物質(zhì)或毒素泵出細(xì)胞，在一定程度上對(duì)組織器官起保護(hù)作用［6］。厄洛替尼和吉非替尼是第一代作用于表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）通道的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），臨床上廣泛應(yīng)用于EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者的一線治療。此前有研究［47］顯示：CYP與轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCB1和ABCG2的基因多態(tài)性在TKI類(lèi)小分子靶向藥物的安全性和有效性中發(fā)揮著重要的作用。

厄洛替尼與吉非替尼是轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCB1和ABCG2的底物，ABCB1常見(jiàn)的突變類(lèi)型是26號(hào)外顯子3435核酸位點(diǎn)處的單核苷酸C轉(zhuǎn)換成T（ABCB1 3435C＞T）。HAMADA等［48］研究顯示：ABCB1 rs7787082基因多態(tài)性與厄洛替尼的不良反應(yīng)有一定的關(guān)聯(lián)性，ABCB1 1236C＞T（rs1128503）基因多態(tài)性與厄洛替尼的表觀清除率有明顯的相關(guān)性。ABCG2基因多態(tài)性則導(dǎo)致其蛋白表達(dá)水平不同，相關(guān)研究［49］顯示：固有基因缺失導(dǎo)致ABCG2表達(dá)量變化會(huì)增加吉非替尼穩(wěn)態(tài)暴露劑量，加大相關(guān)毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如ABCG2 421 C＞A基因突變與吉非替尼誘導(dǎo)毒性的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯的相關(guān)性，而ABCG2 34G＞A基因突變將會(huì)明顯增加吉非替尼的皮膚毒性。了解轉(zhuǎn)運(yùn)體中遺傳變異對(duì)藥物處置和反應(yīng)的影響，便于選擇更加合理的治療劑量，為安全有效的個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。

5 小 結(jié)

轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，造成藥物的積累或排泄，從而增強(qiáng)其藥理作用或產(chǎn)生不良的DDI，對(duì)此美國(guó)FDA和歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)新藥研發(fā)過(guò)程可能涉及到的DDI潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了新指南。盡管到目前為止對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)中的研究已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，包括轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的各種DDI、轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物療效和安全性的影響［50-51］，但是仍存在許多問(wèn)題，最大挑戰(zhàn)之一是無(wú)法確定針對(duì)各種轉(zhuǎn)運(yùn)體的特定底物和抑制劑以及轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮作用的具體靶點(diǎn)。對(duì)于可在多器官表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體，或某藥物同時(shí)作為不同轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，所產(chǎn)生的DDI也十分復(fù)雜，需綜合分析。各種內(nèi)在因素（如年齡、器官機(jī)能狀況、代謝酶）和外在因素（伴隨的藥物）的影響可引起轉(zhuǎn)運(yùn)體功能的改變，使藥物在患者體內(nèi)的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、療效和安全性等方面出現(xiàn)不同程度的變化，因此臨床上研究關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體時(shí)需將攝入型和排出型轉(zhuǎn)運(yùn)體同時(shí)兼顧，對(duì)其在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的作用進(jìn)行前瞻性或回顧性評(píng)估，為患者合理選擇藥物及藥物最佳劑量，從而更精準(zhǔn)地制訂臨床給藥方案提供依據(jù)。