腫瘤抗血管生成及其與免疫治療關(guān)系的研究進(jìn)展

張 娜,劉相良,徐志強(qiáng),馬責(zé)竣,徐鶴鳴,李 薇

（1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長(zhǎng)春130021；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130021）

近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為代表的免疫療法已成為腫瘤治療的重要方法之一，但癌癥患者對(duì)ICI的總體應(yīng)答率有限［1］。如何擴(kuò)大受益人群、延長(zhǎng)獲益時(shí)間是目前研究的重要內(nèi)容。越來(lái)越多的研究［2-4］均支持腫瘤抗血管生成與免疫療法相結(jié)合可以改善患者預(yù)后，現(xiàn)已成為一種有潛力的治療策略。但也面臨許多挑戰(zhàn)，上述方法之間的相互作用極其復(fù)雜，尚未被完全闡明，進(jìn)一步深入研究其獨(dú)特的生物學(xué)特性及功能，是迫切需要解決的問(wèn)題。目前有關(guān)綜述類報(bào)道較少，現(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)腫瘤抗血管生成及其與免疫治療關(guān)系進(jìn)行詳細(xì)分析和討論，旨在深入了解其機(jī)制，推進(jìn)其臨床的應(yīng)用。

1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial gr owth factor，VEGF）與免疫細(xì)胞之間的相互作用

免疫細(xì)胞是腫瘤基質(zhì)的重要組成部分，在腫瘤的生長(zhǎng)、分化、免疫支持和逃逸中均發(fā)揮不可或缺的作用，活化的免疫抑制細(xì)胞還可促進(jìn)VEGF等多種細(xì)胞因子和趨化因子的分泌［3］。VEGF是一種血管生成刺激劑，在生理和病理?xiàng)l件下均存在，主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子在內(nèi)的一系列蛋白質(zhì)的成員，不僅可刺激腫瘤血管生成，還作為免疫細(xì)胞亞群的趨化因子對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生不同程度影響［5-6］，二者相互作用可共同調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

1.1VEGF與髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）MDSCs是一群來(lái)源于骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓細(xì)胞（immaturemyeloid cells，IMC）的抑制性細(xì)胞，正常情況下，該群細(xì)胞可以分化為樹(shù)突細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，在病理?xiàng)l件下，一些免疫抑制因子使骨髓前體細(xì)胞不能發(fā)育成熟，影響抗腫瘤免疫，使腫瘤逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和攻擊，促進(jìn)腫瘤發(fā)展［7-8］。

VEGF在MDSCs的遷移及增殖中扮演重要角色。研究［9-10］證實(shí)：VEGF可以吸引MDSCs從骨髓遷移至外周，促進(jìn)MDSCs向腫瘤組織的聚集。在腎癌模型中觀察到，VEGF能夠與MDSCs表面升高的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）結(jié)合，作為MDSCs的趨化劑促進(jìn)其不斷增殖［11］。在使用抗VEGF抑制劑貝伐單抗治療的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者外周血中均觀察到MDSCs細(xì)胞的減少，可見(jiàn)VEGF與免疫細(xì)胞間存在極其精細(xì)的調(diào)節(jié)［12］。另外，MDSCs也會(huì)對(duì)VEGF產(chǎn)生影響，研究［13］表明：MDSCs本身可以分泌VEGF，從而形成積極的自分泌反饋回路，維持自身MDSCs積累。MDSCs還可通過(guò)MMPs調(diào)節(jié)VEGF的生物利用度，使腫瘤血管密度增加，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)［14-15］。

1.2 VEGF與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages，TAM）TAM來(lái)源于單核細(xì)胞，是浸潤(rùn)于腫瘤組織或存在于實(shí)體瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞群之一，M 1型和M 2型巨噬細(xì)胞是最常見(jiàn)的2種亞型，其作用差異較大，M 1型巨噬細(xì)胞在抗腫瘤免疫和炎癥反應(yīng)中具有重要作用，而M 2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)血管生成及產(chǎn)生免疫抑制因子，從而發(fā)揮促進(jìn)腫瘤增殖和侵襲的作用［16］。近年來(lái)針對(duì)TAM最核心的研究是抑瘤M 1型與促瘤M 2型巨噬細(xì)胞之間的相互轉(zhuǎn)化［16］。

VEGF可促進(jìn)TAM分化及向腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。研究［17］表明：在缺氧狀態(tài)下，TAM中VEGFR表達(dá)水平升高，TAM與VEGF結(jié)合后，可影響VEGFR下游的信號(hào)通路，促進(jìn)TAM由M 1型向M 2型轉(zhuǎn)化。增多的TAM細(xì)胞也會(huì)影響VEGF的分泌。在低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）刺 激 下，可 使TAM產(chǎn) 生VEGF-A增加，形成正反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)腫瘤的血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移［16］。而抗VEGF治療可使TAM從免疫抑制性M 2樣表型分化為免疫刺激的M 1型表型以及促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境［18］。

1.3 VEGF與樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）DC起源于骨髓中的造血祖細(xì)胞，是目前所知的抗原提呈能力最強(qiáng)的細(xì)胞，由于具有高度特異性的抗原呈遞功能和促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫應(yīng)答的能力，在調(diào)節(jié)天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［19-20］。根據(jù)表型、功能和發(fā)育情況可以將DC大致可分為2個(gè)亞群體：傳統(tǒng)DC（conventional DC，cDC）和漿細(xì)胞樣DC（plasmacytoid DC，pDC）［21］。高水平VEGF可重塑DC的細(xì)胞骨架來(lái)?yè)p害其生物物理特性，使DC功能受損［22］。

VEGF一方面可影響DC的數(shù)量。研究［23］表明：在胃癌患者腫瘤組織附近VEGF水平升高與DC浸潤(rùn)的減少有密切關(guān)聯(lián)。有學(xué)者［24］發(fā)現(xiàn)：抑制前列腺癌小鼠的VEGF的表達(dá)，可以使DC和T淋巴細(xì)胞增殖得到改善。另一方面，VEGF會(huì)對(duì)DC質(zhì)量產(chǎn)生影響。OYAMA等［25］針對(duì)乳腺癌和結(jié)腸癌患者的研究表明：在存在VEGF的情況下，由造血干細(xì)胞產(chǎn)生的DC細(xì)胞缺乏成熟DC的形態(tài)學(xué)特征，并且主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）表達(dá)水平低，抗原提呈能力降低。在前列腺癌患者也同樣證實(shí)VEGF陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)密度與DC的成熟和功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［26］。而通過(guò)阻斷VEGF作用，可以抑制癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)DC的成熟［27-28］。

1.4 VEGF與淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞是參與人體免疫調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞群，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞，其中T淋巴細(xì)胞是參與腫瘤免疫的重要組成部分，T淋巴細(xì)胞抗原受體可與腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合，通過(guò)MHC提呈給CD8+T淋巴細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)腫瘤免疫。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的密度與許多腫瘤患者的存活率提高有關(guān)［29］。VEGF可通過(guò)多種機(jī)制抑制T淋巴細(xì)胞功能。研究［30］表明：腫瘤微環(huán)境中增多的VEGF可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），進(jìn)而使T淋巴細(xì)胞功能受損。ZIOGAS等［31］發(fā)現(xiàn)：卵巢癌患者中腫瘤對(duì)T淋巴細(xì)胞的激活導(dǎo)致VEGFR-2的表達(dá)增加，而VEGFR-2又促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生的VEGF對(duì)活化T淋巴細(xì)胞的抑制作用。VEGF還可以通過(guò)上調(diào)凋亡受體配體（apoptosis stimulationfragment ligand，F(xiàn)asL）在內(nèi)皮細(xì)胞中與環(huán)氧合酶的結(jié)合，使T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)減少［32］。而通過(guò)阻斷VEGF可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞募集，介導(dǎo)腫瘤殺傷進(jìn)而恢復(fù)抗腫瘤免疫功能［33］?？梢?jiàn)，不僅VEGF會(huì)對(duì)腫瘤免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響，使抗腫瘤免疫細(xì)胞（DC和淋巴細(xì)胞）相對(duì)缺乏，促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞MDSC和TAM等積累，誘導(dǎo)免疫失衡，而且免疫細(xì)胞也可反過(guò)來(lái)影響VEGF分泌，二者相互促進(jìn)，產(chǎn)生有益于腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。

2 血管異常對(duì)腫瘤免疫的影響

2.1 物理屏障異常的血管會(huì)形成物理屏障，限制免疫療法的有效性。研究［34］證實(shí)：與正常血管比較，腫瘤血管分布不均、扭曲和擴(kuò)張，血管周圍細(xì)胞覆蓋減少，形成血管高通透性和間質(zhì)高壓的微環(huán)境，使免疫細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位變得困難。此外，腫瘤相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞還可通過(guò)表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和細(xì)胞間黏附分子1（inter-cellular adhesion molecule-1，ICAM-1）等不同細(xì)胞黏附分子，使免疫細(xì)胞滲入減少，進(jìn)而產(chǎn)生免疫抑制［35］。

2.2 缺氧和酸性微環(huán)境除了上述直接影響外，腫瘤的異常脈管系統(tǒng)還可通過(guò)缺氧和酸性微環(huán)境的形成而間接抑制免疫療法的有效性，從而加劇免疫抑制［34］。缺氧可通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞功能：①使HIF-1α降解減少，進(jìn)而促進(jìn)TAM由M 1型向M 2轉(zhuǎn)化［17］。②上調(diào)CC趨化因子配體2（C-C motif chemokine ligand-2，CCL-2）、CC趨化因 子 配 體28（C-C motif chemokine ligand-28，CCL-28）和FasL的表達(dá)，可增加Treg募集［32，36］。③上調(diào)FasL及VEGF輔助受體神經(jīng)菌毛蛋白1（neuropilin，NRP-1）的表達(dá)，使CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)減少并抑制其功能［32，37］。④上調(diào)免疫抑制性細(xì)胞因子（VEGF、IL-10、IL-6、TGF-β1和PGE2等）［32，38-39］、免疫檢查點(diǎn)分子［TIM 3、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte-activation gene-3，LAG-3）、程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L 1）等［39-40］的表達(dá)，單獨(dú)或共同影響免疫細(xì)胞的募集、分化及向成熟區(qū)遷移。

另外，腫瘤異常血管可誘導(dǎo)微環(huán)境p H降低，影響免疫細(xì)胞功能。T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞等抗腫瘤免疫細(xì)胞，可在酸性環(huán)境下變成無(wú)反應(yīng)狀態(tài)，隨后發(fā)生凋亡。而免疫抑制性成分（如髓樣細(xì)胞和Treg細(xì)胞）通過(guò)腫瘤酸性環(huán)境維持腫瘤的生長(zhǎng)［41］。研究［42］顯示：在荷瘤小鼠模型中，使用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)p H值，可改善免疫治療的抗腫瘤反應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。上述研究［41-42］表明：在未來(lái)通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的p H值來(lái)提高抗腫瘤療效不失為一種可能。

2.3 代謝重編程代謝在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和對(duì)細(xì)胞內(nèi)外刺激的適應(yīng)中起核心作用。細(xì)胞利用的主要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)包括糖類、脂類和蛋白質(zhì)等，異常血管微環(huán)境會(huì)使腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及其他成分發(fā)生重大代謝紊亂［41］。研究［43］表明：即使在常氧條件下，腫瘤細(xì)胞也會(huì)優(yōu)先利用糖酵解供能，使乳酸產(chǎn)生增加，即經(jīng)典的Warburg效應(yīng)，而乳酸產(chǎn)生的增加可通過(guò)促進(jìn)白細(xì)胞介素23（interleukin-23，IL-23）和白細(xì)胞介素17（interleukin-17，IL-17）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生；增高的吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）和精氨酸酶1（arginase 1，Arg-1）會(huì)影響氨基酸代謝，使色氨酸和精氨酸等氨基酸分解代謝增加，促進(jìn)免疫抑制代謝產(chǎn)物（如腺苷和NO等）積累，進(jìn)而抑制T細(xì)胞功能；機(jī)體通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)酶系可影響脂類代謝，三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1（adenosine triphosphate binding box transporter G1，ABG1）的升高可使巨噬細(xì)胞從M 1樣表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸 2樣表型，從而抑制其殺死體外癌細(xì)胞的能力?？梢?jiàn)在腫瘤代謝的多重作用下，免疫細(xì)胞的活化和增殖受到抑制。

3 抗血管生成聯(lián)合免疫治療的臨床應(yīng)用

3.1 肺癌Ⅲ期Impower150研究［44］是腫瘤抗血管生成聯(lián)合免疫治療的良好代表，該研究評(píng)估了阿替利珠單抗+化療（卡鉑+紫杉醇）（ACP）、貝伐單抗+化療（BCP）和阿替利珠單抗+貝伐單抗+化療（ABPC）治療晚期非鱗NSCLC患者的療效與安全性。在野生型（wild-type，WT）人群的分析［44］表明：ABCP組患者較BCP組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均明顯延長(zhǎng)，中位PFS為8.3和6.8個(gè)月（HR=0.62），中位OS為19.2和14.7個(gè)月（HR=0.78），且2組患者3級(jí)以上不良反應(yīng)（adverse effects，AE）發(fā)生率相似（58.5%和50.0%），可見(jiàn)在抗血管加化療基礎(chǔ)上再聯(lián)合免疫治療可提高療效。根據(jù)該研究，F(xiàn)DA于2018年12月6日批準(zhǔn)ABCP作為轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的一線治療藥物。2019年3月更新的數(shù)據(jù)［45］顯示：與BCP組比較，在ABCP組對(duì)于有肝轉(zhuǎn)移（中位OS分別為13.3和9.4個(gè)月，HR=0.52；PFS為8.2和5.4個(gè)月，HR=0.41）或表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突變患者（中位OS分別為尚未達(dá)到和17.5個(gè)月，HR=0.31）也有明顯生存獲益。在Impower130研究［46］中，免疫聯(lián)合化療較單純化療在一線治療EGFR/ALK野生型非鱗NSCLC在PFS（7.0和5.5個(gè)月，HR=0.64） 和OS（18.5和13.9個(gè)月，HR=0.79）上均顯示出明顯的臨床獲益，而在EGFR/ALK突變及肝轉(zhuǎn)移亞組患者未能見(jiàn)到明顯的獲益。

總體來(lái)看，抗血管生成聯(lián)合免疫治療可產(chǎn)生協(xié)同增效作用，ABCP組患者的PFS和OS均優(yōu)于BCP組。Impower130［46］和Impower150［44］實(shí)驗(yàn)亞組分析顯示：EGFR/ALK突變和肝轉(zhuǎn)移患者并未從Impower130實(shí)驗(yàn)的免疫聯(lián)合化療方案中獲益，而在Impower150研究的ABCP方案中明顯獲益，該差異出現(xiàn)是否與抗血管藥物的加入有關(guān)，期待未來(lái)更多證據(jù)得以驗(yàn)證。

3.2 肝癌IB期GO30140研究［47］評(píng)估了貝伐單抗聯(lián)合阿替利珠單抗對(duì)比索拉非尼在不同實(shí)體腫瘤中的安全性和臨床有效性，其中肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）相關(guān)的是A組（阿替利珠單抗+貝伐單抗組）和F組（阿替利珠單抗+貝伐單抗對(duì)比阿替利珠單抗單藥組）。最新數(shù)據(jù)［48］顯示：獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評(píng)定（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）的A組中位PFS為7.3個(gè)月，中位OS為17.1個(gè)月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為36%，完全緩解率（complete response，CR）為12%；在F組中，聯(lián)合用藥組對(duì)比阿替利珠單抗單藥組中位PFS分別為5.6和3.4個(gè)月（HR=0.55），ORR分別為20%和17%。安全性方面除阿替利珠單抗和貝伐珠單抗的單藥已知安全性事件外，尚未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題，總體耐受性良好。在亞洲人群亞組分析中同樣顯示出良好的獲益，可見(jiàn)抗血管生成聯(lián)合免疫治療較單純免疫治療臨床獲益更明顯。

Ⅲ期IMbrave150研究［49］評(píng)估了貝伐單抗聯(lián)合阿替利珠單抗對(duì)比索拉非尼治療晚期HCC的療效和安全性。2019年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)亞洲會(huì)議上發(fā)布的數(shù)據(jù)［49］表明：聯(lián)合治療組患者獲益更明顯，貝伐單抗聯(lián)合阿替利珠單抗組與索拉非尼組中位OS分別為尚未達(dá)到 和13.2個(gè)月（HR=0.58），中位PFS分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月（HR=0.59），ORR為27%和12%，CR為6%和0%。2020公布的中國(guó)亞組分析［50］表明：聯(lián)合用藥組在中國(guó)晚期HCC患者同樣獲益，與單藥組相比OS為尚未達(dá)到和11.4個(gè)月（HR=0.44），PFS為5.7和3.2個(gè)月（HR=0.60）。在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合組患者AE發(fā)生率與索拉非尼單藥治療組基本相當(dāng)。

癌癥的免疫療法基于利用免疫系統(tǒng)破壞惡性細(xì)胞發(fā)揮作用。但肝臟具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)形式，可誘導(dǎo)免疫耐受以避免門靜脈血中存在的抗原引起的慢性炎癥，可能會(huì)阻止針對(duì)腫瘤細(xì)胞的充分免疫反應(yīng)［51］?？寡苌刹坏艽龠M(jìn)血管正?；矣兄诟纳泼庖咭种莆h(huán)境。近年來(lái)，抗血管生成與免疫治療聯(lián)合方案無(wú)論在原發(fā)性肝癌（GO30140、IMbrave150研究）還是轉(zhuǎn)移性肝癌（Impower150研究）患者中均觀察到獲益，聯(lián)合治療方案前景可期。

3.3 腎癌抗血管生成聯(lián)合免疫治療在腎癌患者中有明顯的療效。Ⅲ期IMmotion 151研究［52］評(píng)估用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比舒尼替尼治療先前未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）患者療效，結(jié)果顯示：在PDL 1陽(yáng)性患者中，聯(lián)合用藥組患者的PFS明顯優(yōu)于單藥組，分別為11.2和7.7個(gè)月（HR=0.74）；在意向性治療人群（intention-to-treat population，ITT）中2組患者的中位PFS分別為11.2和8.4個(gè)月（HR=0.83），且聯(lián)合治療的耐受性相對(duì)較好，3級(jí)以上AE發(fā)生率分別為40%和54%。可見(jiàn)與舒尼替尼單藥比較，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期RCC的一線治療有明確獲益。

Ⅲ期Keynote 426研究［53］評(píng)估了帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼對(duì)比舒尼替尼單藥用于轉(zhuǎn)移性RCC患者治療，結(jié)果顯示：帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼組患者12個(gè)月OS率為89.9%和78.3%（HR=0.53），中位PFS分別為15.1和11.1個(gè)月（HR=0.69），ORR為59.3%和35.7%，提示聯(lián)合治療組患者具有明顯的生存獲益；且在所有亞組，包括PD-L 1表達(dá)亞組和IMDC國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(kù)（international metastatic renal cell carcinoma database consortium，IMDC）評(píng)分亞組均觀察到獲益；安全性方面，2組患者AE發(fā)生率相近（98.4%和99.5%）。與舒尼替尼治療組比較，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼在一線治療轉(zhuǎn)移性RCC中繼續(xù)顯示出優(yōu)越和持久的抗腫瘤活性。

Ⅲ期JAVELIN Renal 101研究［54］評(píng)估了阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼對(duì)比舒尼替尼一線治療晚期RCC患者的效果，結(jié)果顯示：總?cè)巳褐校?組患者中位PFS為13.8和8.4個(gè)月（HR=0.69），ORR為51.4%和25.7%；PD-L 1陽(yáng)性人群，聯(lián)合組和單藥組患者中位PFS分別為13.8和7.2個(gè)月（HR：0.61），ORR分別為55.2%和25.5%，OS數(shù)據(jù)尚未達(dá)到；安全性方面，2組患者總AE發(fā)生率分別為99.5%和99.3%。與舒尼替尼比較，阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期RCC患者的PFS獲益明顯。

隨著晚期腎癌患者治療選擇的增多，免疫聯(lián)合抗血管治療的應(yīng)用為臨床提供了一定價(jià)值，未來(lái)仍需更精準(zhǔn)的治療策略及優(yōu)化治療人群選擇，無(wú)論在一線治療還是一線治療耐藥后的后續(xù)治療的選擇上，仍需大樣本更充分的證據(jù)來(lái)支持。

3.4 三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）TNBC是乳腺癌中一種侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的亞型，由于其不表達(dá)雌激素、孕激素和人表皮生長(zhǎng)因子受體，不能從內(nèi)分泌及靶向治療中獲益，治療手段受限。全球首個(gè)在TNBC中探索免疫聯(lián)合抗血管治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［55］，使用抗PD-1單克隆抗體卡瑞立珠單抗（SHR-1210）聯(lián)合VEGFR-2抑制劑阿帕替尼治療晚期三陰性乳腺癌公布的結(jié)果顯示：連續(xù)給藥組（卡瑞立珠單抗靜脈注射每2周1次+連續(xù)口服阿帕替尼）患者的ORR為43.3%（13/30），疾病控制率（dissease control rate，DCR）為63.3%（19/30），PFS為3.7個(gè)月；間歇給藥組（第1～7天間斷使用阿帕替尼）雖無(wú)客觀緩解的患者，但DCR為40.0%（4/10），中位PFS為1.9月，且不同PD-L 1表達(dá)水平患者均能獲益，在連續(xù)給藥組中TIL水平高（＞10%）的患者ORR和PFS獲益更明顯；安全性方面，連續(xù)給藥和間歇給藥組分別有26.7%和20.0%的患者發(fā)生AE（≥3級(jí)），安全性總體可控。而國(guó)內(nèi)外部分臨床試驗(yàn)［56-59］顯示：阿帕替尼單藥治療患者的ORR僅為16.7%，PD-1/PD-L 1抗體單藥治療患者的ORR僅為5.2%～18.5%，均不足20.0%?？梢?jiàn)聯(lián)合用藥可使抗癌作用增強(qiáng)，未來(lái)需要進(jìn)一步篩選可能受益亞組，更加精準(zhǔn)高效治療。

抗血管生成與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同抗擊腫瘤作用，改善了包括肺癌、肝癌、腎癌和乳腺癌等多種腫瘤患者的預(yù)后［60］，使許多癌癥患者的PFS和OS提高，肝轉(zhuǎn)移和驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者也有可能從該療法中獲益，為臨床選擇提供了更多可能。且目前抗血管生成與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用在增效的同時(shí)并未增加毒性，總體安全性可控。除了上述臨床實(shí)驗(yàn)外，還有針對(duì)胃癌（NCT 02942329）、肝癌（NCT 02942329）、泌尿生殖系（NCT 02496208、NCT 02959554）、乳 腺 癌 （NCT 03394287、NCT 03395899）、甲狀腺癌（NCT 03175432）、黑色素瘤（NCT 03175432）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（NCT 02337491）等多種腫瘤的抗血管生成聯(lián)合免疫治療的研究正在進(jìn)行（數(shù)據(jù)來(lái)源：https：//clinicaltrials.gov）。

4 總結(jié)和展望

許多臨床前研究揭示了腫瘤抗血管生成與免疫治療之間的復(fù)雜關(guān)系，為抗血管聯(lián)合免疫治療提供一定理論基礎(chǔ)。此外，不斷開(kāi)展的臨床研究也證實(shí)了聯(lián)合治療的增益作用，前景可期。但其相互作用機(jī)制尚不清楚，且缺乏有效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，如何精準(zhǔn)地選擇治療人群尚不明確，用藥最佳時(shí)間、最佳劑量和最佳聯(lián)合療法也不明確，藥物毒性和耐藥性等均為需要密切關(guān)注的問(wèn)題，需大量的臨床和基礎(chǔ)研究提供指導(dǎo)，探索新的標(biāo)志物篩選適宜人群，減少AE，確定個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案，以幫助腫瘤患者提高生活質(zhì)量及生存率。