中西醫(yī)結(jié)合防治化學(xué)藥物治療后骨髓抑制的研究進展

季萍萍， 侯黎莉

(1. 上海交通大學(xué) 護理學(xué)院，上海，200025；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 護理部，上海，200011)

惡性腫瘤是全球主要公共衛(wèi)生問題之一，預(yù)計至2040年，全球癌癥患者數(shù)量將達到2 950萬[1]，而化學(xué)藥物治療(簡稱“化療”)是其臨床治療中的重要手段。骨髓抑制(MAC)是化療后最常見、最嚴重的不良反應(yīng)之一，其不僅直接降低了患者的生活質(zhì)量，也可能影響患者化療進程和效果?，F(xiàn)有的防治方法中無論是西醫(yī)還是中醫(yī)研究均取得了一定的進展，為患者提供了多樣化的治療方式，而目前文獻報道中多以中醫(yī)藥防治MAC的研究現(xiàn)狀為主，少見有將兩者共同探討的研究報道。因此本研究擬歸納總結(jié)目前西醫(yī)和中醫(yī)對化療后MAC病因、病機的認識和防治方法，以期為臨床醫(yī)護人員權(quán)衡利弊，并制定化療患者MAC的綜合防治方案提供參考。

1 MAC的病因和病機

1.1 西醫(yī)學(xué)對MAC的認識

骨髓是人體主要的造血器官，包括造血細胞和造血微環(huán)境兩大部分，造血細胞又由造血干細胞、造血祖細胞及各系前體細胞組成。大多數(shù)化療藥物如烷化劑、嘧啶類似物、蒽環(huán)類藥物等通過引起造血祖細胞耗竭，破壞骨髓造血與外周血細胞凋亡的平衡而發(fā)生急性MAC。而卡鉑、百消安、卡氮芥等藥物通過高選擇性毒性作用于造血干細胞，使其自我更新和分化能力受損而發(fā)生潛在骨髓損傷。有研究[2]指出，化療誘導(dǎo)MAC的機制可能與化療藥物破壞造血組織形態(tài)結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)造血干細胞衰老凋亡、破壞骨髓細胞增殖周期、損傷造血微環(huán)境和破壞骨髓基質(zhì)等有關(guān)。

1.2 中醫(yī)學(xué)對MAC的認識

化療藥物屬大寒大熱有毒之品，中醫(yī)學(xué)者根據(jù)患者化療后出現(xiàn)神疲乏力、腰膝酸軟、易外感發(fā)熱和出血等臨床表現(xiàn)，將MAC歸為“血證”、“虛勞”、“內(nèi)傷(或外感)發(fā)熱”等范疇[3]，其在中醫(yī)辨證中尤以氣血兩虛、精血乏源、脾腎虧虛最為關(guān)鍵。賈英杰教授[4]總結(jié)自身臨床經(jīng)驗認為，MAC的病因病機為正氣內(nèi)虛，毒瘀并存，“虛、毒、瘀”三者貫穿癌瘤病程始末，且相互影響，因此中醫(yī)防治MAC應(yīng)以扶正補虛、益氣生血為主，以化瘀為常、解毒祛瘀為輔。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)對MAC的防治方法

2.1 優(yōu)化化療方式

有研究[5]指出，動脈化療通過直接將藥物作用于靶區(qū)，可提高局部藥物濃度和延長作用時間，更有助于減輕患者全身的不良反應(yīng)，提示動靜脈聯(lián)合化療是值得考慮的化療方式。此外，國內(nèi)專家[6]根據(jù)生物鐘和晝夜節(jié)律提出，時辰化療較常規(guī)化療在改善MAC、惡心嘔吐和黏膜炎等方面效果顯著。但其結(jié)論目前尚缺乏大樣本、多中心臨床隨機對照試驗數(shù)據(jù)的支撐。

2.2 造血細胞集落刺激因子

2.2.1 白細胞、粒細胞減少 重組人粒細胞集落刺激因子通過促進成熟的中性粒細胞自骨髓釋放至外周血和組織中發(fā)揮抗MAC的作用，其雖起效迅速，但穩(wěn)定性較差，多次用藥可導(dǎo)致患者骨髓造血原料耗竭，影響其整體健康水平。長效劑型的聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子與傳統(tǒng)藥物相比，其療效和安全性相當(dāng)，但半衰期延長，血藥濃度更穩(wěn)定，可避免患者因反復(fù)注射造成的痛苦。有學(xué)者[7]指出，預(yù)防性使用聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子有助于降低接受高風(fēng)險化療方案的患者發(fā)生粒細胞減少性發(fā)熱的風(fēng)險和嚴重程度，但該藥依然會引發(fā)骨關(guān)節(jié)肌肉酸痛、皮疹、消化系統(tǒng)不適等不良反應(yīng)，且價格昂貴，相關(guān)藥物經(jīng)濟學(xué)評價尚不完善，臨床使用仍需綜合考慮。

2.2.2 血小板減少 重組人白細胞介素-11和重組人血小板生成素可用于防治血小板減少。有研究[8]指出，重組人白細胞介素-11具有一定的心臟毒性，可能誘發(fā)房性心律失常，老年患者或有心臟病史者慎用。重組人血小板生成素通過促使巨核祖細胞生長及分化達到促血小板增多的目的，其常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適、乏力、膝關(guān)節(jié)痛、頭痛、頭暈和血壓升高等。

2.2.3 血紅蛋白減少 紅細胞生成刺激劑為目前治療化療相關(guān)性貧血的重要方式，其主要優(yōu)點是符合正常生理，耐受性好，可用于門診患者。但目前臨床學(xué)者[9]關(guān)于該藥物使用安全性的問題，如是否導(dǎo)致患者生存周期減少、促進腫瘤進展、增加血栓事件發(fā)生風(fēng)險等方面仍存在較多爭議，臨床使用需謹慎。

2.3 對癥輸血

嚴重的MAC可能會導(dǎo)致患者死亡，必要時應(yīng)給予濃縮白細胞、血小板等成分輸血或全血進行治療。但輸血治療本身增加了患者感染血源性傳播疾病的風(fēng)險，且可能會刺激腫瘤細胞的生長復(fù)發(fā)[10]。

2.4 造血干細胞移植

造血干細胞移植是幫助患者接受高劑量化療，爭取更好治療效果的有效手段。但該方法技術(shù)難度高、費用昂貴，且在預(yù)處理過程中患者極易發(fā)生各種感染，移植完成后仍需長期監(jiān)測免疫功能，不適合臨床常規(guī)應(yīng)用。

2.5 其他

分子生物學(xué)的發(fā)展使得不少免疫調(diào)節(jié)劑如脾多肽、薄芝糖肽、甘露聚糖肽等陸續(xù)應(yīng)用于臨床，其通過改善身體免疫功能以刺激骨髓造血，但其是否對于不同癌種患者改善MAC均有效果仍待探討。此外，抗癌新藥COSELA(trilaciclib)[11]于2021年2月獲美國FDA批準上市，是目前全球首個也是唯一一個在患者化療開始前預(yù)防性給藥以保護骨髓和免疫功能的藥物，其于同年8月引入中國，期待其在國內(nèi)的臨床應(yīng)用研究。

3 中醫(yī)藥應(yīng)對MAC的防治方法

3.1 中醫(yī)內(nèi)治法

中醫(yī)內(nèi)治法的常見應(yīng)用形式包括單味中藥及其活性提取物、經(jīng)典方、經(jīng)驗方和中成藥等，劑型包括注射液、膠囊、片劑、傳統(tǒng)口服湯劑等。崔運浩等[12]研究表明，當(dāng)歸多糖、黃芪多糖及兩藥配伍對小鼠珠蛋白轉(zhuǎn)換表達的調(diào)控具有積極的促進作用，能為骨髓干細胞紅系分化發(fā)育創(chuàng)造條件。祝微等[13]通過分析中醫(yī)藥治療MAC的用藥規(guī)律指出，黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、黨參、茯苓、甘草、枸杞子、女貞子、熟地黃和雞血藤等藥物使用頻數(shù)較多，與高頻應(yīng)用方劑中的主要用藥成分相契合，即以扶正補虛類藥物為主，其次為活血化瘀藥。此外，參芪扶正注射液、艾迪注射藥、地榆升白片和芪膠升白膠囊等中成藥因劑型靈活，在臨床上也被廣泛使用，并且經(jīng)Meta分析[14]指出，其在防治MAC方面顯示出了較為樂觀的結(jié)果。但亦有研究[15]對此進行循證再評價后指出，Meta分析研究的方法學(xué)質(zhì)量和結(jié)局指標證據(jù)等級較低，結(jié)論可靠程度一般。因此，各類中成藥的具體療效還需更為嚴謹?shù)摹⒋髽颖九R床試驗研究的進一步驗證。

3.2 中醫(yī)外治法

針灸療法是以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)腧穴理論為基礎(chǔ)進行“內(nèi)病外治”的重要手段。針刺療法通過刺激患者特定的穴位，能有效激活人體經(jīng)氣，調(diào)節(jié)臟腑功能，具有補益腎精和益氣養(yǎng)血的作用。艾灸法通過溫?zé)岽碳び兄跍亟?jīng)散寒、扶陽固脫。宮園等[16]對80例接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療的患者行隔藥餅灸，連續(xù)干預(yù)16 d，與對照組接受常規(guī)護理的患者相比，隔藥餅灸能有效穩(wěn)定化療患者外周血細胞計數(shù)水平，減少抗MAC藥物的使用。譚麗等[17]基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析艾灸治療MAC的用穴特點指出，足三里、大椎、膈俞、脾俞、腎俞、三陰交等穴位應(yīng)用頻率最為廣泛，且多分布于足太陽膀胱經(jīng)、足陽明胃經(jīng)等經(jīng)絡(luò)，符合該病注重補益脾腎、氣血并調(diào)的治療原則。此外，有學(xué)者[18-19]從基因和分子等方面對針灸改善MAC的具體作用機制進行了深入研究，認為針灸主要從影響Notch信號通路、DNA修復(fù)、造血細胞因子表達和骨髓細胞周期等多個方面起到拮抗MAC的作用，但目前其具體作用靶點仍不明確，相關(guān)生物學(xué)機制仍待進一步探討。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療是基于中國國情的特色治療方案，兩者結(jié)合可以取長補短，增強療效。石亞楠[20]通過比較單純使用益氣養(yǎng)血方與聯(lián)合使用益氣養(yǎng)血方及重組人粒細胞集落刺激因子治療Ⅲ～Ⅳ度MAC腸癌患者的效果，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療的方案既能在一定程度上縮短血細胞下降的時間，減少血細胞下降水平，又能改善患者的相關(guān)臨床癥狀。穴位注射法同時具有中醫(yī)“穴效”與西醫(yī)“藥效”相結(jié)合的整合效應(yīng)。侯超峰等[21]經(jīng)Meta分析指出，穴位注射能有效緩解重度MAC，且安全性較高。常見的注射藥液包括地塞米松、維生素B12、黃芪注射液等。此外，將傳統(tǒng)針刺與電生理效應(yīng)有機結(jié)合可實現(xiàn)針灸技術(shù)的現(xiàn)代化應(yīng)用。侯黎莉等[22]運用經(jīng)皮穴位電刺激技術(shù)對102例肺癌化療患者進行干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，試驗組患者在化療第8天和第14天的白細胞計數(shù)明顯高于對照組，且同時減輕患者的疲乏癥狀，提示經(jīng)皮穴位電刺激技術(shù)或成為臨床防治MAC重要的中西醫(yī)結(jié)合治療手段。

4 總結(jié)與展望

化療后MAC是腫瘤患者用藥過程中難以規(guī)避的不良反應(yīng)，當(dāng)前西醫(yī)防治MAC注重治療機制與對癥，而中醫(yī)講究從整體觀念出發(fā)，辨證論治，各有優(yōu)缺。西醫(yī)藥物針對患者的具體血象特點進行治療，往往近期療效可觀，但容易引起患者血象的大幅度波動，且一般價格較為昂貴，伴隨諸多藥物不良反應(yīng)。中醫(yī)辨證治療MAC具有作用平穩(wěn)、費用低廉等優(yōu)點，但同樣也存在較多不足，如：① 大部分中醫(yī)藥臨床研究樣本量偏少、研究設(shè)計不嚴謹，難以形成高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；② 不同臨床研究中療效評價標準不統(tǒng)一，觀察指標多以白細胞、粒細胞為主，缺乏對血紅蛋白、血小板和相關(guān)用藥情況的報道，研究說服力不強；③ 關(guān)于中醫(yī)復(fù)方有效組分和針灸靶向機制的研究較少，相應(yīng)動物實驗研究需加強。

綜上所述，為使化療患者早期接受到簡便且有效的抗MAC綜合防治方案，應(yīng)充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，推動中西醫(yī)結(jié)合治療方法在該領(lǐng)域的標準化、客觀化、規(guī)范化應(yīng)用。同時促進高質(zhì)量臨床研究與機制研究的并行并進，從而最終幫助患者減毒增效，提高其生活質(zhì)量。