運動減肥治療非酒精性脂肪肝病臨床研究進展

張慧，何祥，陳光亮

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，指除酒精和其他明確的損肝因素外所致的，病變主體在肝小葉，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性和脂肪貯積為病理特征的臨床病理綜合征[1]。隨著肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征的流行，NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康體檢肝生物化學指標異常的首要原因，成人患病率在13%～43%，嚴重危害人民生命健康[2]。與對照人群相比，NAFLD患者全因死亡率顯著增高，主要死因是心血管疾病和肝外惡性腫瘤[1]。在過去的10年里，關(guān)于NAFLD的發(fā)病機制已經(jīng)積累了很多，但是沒有有效的治療方法。目前，NAFLD的主要治療方法是通過飲食和運動改變生活方式，首要目標為減肥和改善胰島素抵抗，預(yù)防和治療其相關(guān)并發(fā)癥[1]。本文綜述近年來運動療法和減肥治療NAFLD的臨床研究進展。

1 運動療法

運動療法是減輕NAFLD的組織學標志(主要是肝脂肪變性)的有效干預(yù)措施[1，3]。多項臨床試驗表明，有氧運動和抗阻運動都能降低肝臟脂肪含量。有氧運動比抗阻運動更能減少肝臟脂肪沉積，且有氧運動對肝臟和內(nèi)臟脂肪的影響可能與減肥無關(guān)[4]。

1.1 有氧運動或抗阻運動 有氧運動是指人體在氧氣充分供應(yīng)的情況下進行的體育鍛煉，其運動時間較長(約30 min或以上)，運動強度在中等或中上的程度(最大心率值的60%至80%)[5]。有氧運動包括游泳、快走、慢跑、騎自行車、跳繩、練瑜伽、做韻律操、跳健身舞、爬樓梯、爬山等。傳統(tǒng)的體育項目氣功、太極劍、木蘭拳、五禽戲、八段錦等也屬于有氧運動。有氧運動通過提高有氧耐力，增加NAFLD患者肝臟內(nèi)氧化供能，減少肝臟內(nèi)游離脂肪酸，從而減少脂肪在肝臟內(nèi)的合成。

抗阻運動是肌肉在克服外來阻力時進行的主動運動。傳統(tǒng)的抗阻力訓練有俯臥撐、啞鈴、杠鈴等項目?？棺柽\動利用阻力促進肌肉收縮，增強爆發(fā)力和肌肉耐力使骨骼肌肉得到改善，同時降低患者體內(nèi)總脂肪、總膽固醇含量，從而提高胰島素的敏感性，減少游離脂肪酸向肝臟內(nèi)部的流入。改善NAFLD所需的運動強度和持續(xù)時間尚不明確。比較169例可檢測到肝脂肪患者的輕度、中度和高強度運動方案，只有最高強度運動組(>250 min/wk)的參與者代謝參數(shù)改善，肝臟脂肪顯著減少[6]。一項隨機臨床研究，30名NAFLD的男性患者被分為3組(有氧運動組、抗阻運動組和對照組)。有氧運動每周3次，每次45min，心率控制在最大心率的60%～75%，連續(xù)8周?？棺柽\動每周3次，每次45 min，連續(xù)8周。結(jié)果有氧訓練和抗阻運動同樣可降低NAFLD患者肝臟脂肪含量和肝酶水平。有氧運動改善NAFLD，而不受體重變化的影響[7]。31例NAFLD糖尿病肥胖患者被隨機分為運動組(15例)和對照組(16例)。運動組接受了為期8周的中等強度連續(xù)有氧運動，并接受標準藥物治療，對照組僅接受了標準藥物治療。結(jié)果運動組患者的肝臟脂肪含量和內(nèi)臟脂質(zhì)顯著降低[8]。中等強度的運動導致NAFLD受試者的BMI、TG、TC、血清轉(zhuǎn)氨酶和胰島素抵抗指數(shù)明顯降低，脂肪肝顯著改善，表明中等強度的運動對NAFLD有較好的治療作用[9]。比較12周的抗阻運動、高強度間歇有氧訓練和中強度連續(xù)有氧訓練對NAFLD的效果，結(jié)果中強度連續(xù)有氧訓練可有效改善脂肪肝和恢復Kupffer細胞功能[10]。8周的高強度間歇有氧運動對糖尿病性NAFLD肥胖患者的肝、攝氧量峰值(VO2peak)、內(nèi)臟脂質(zhì)、糖化血紅蛋白、血漿葡萄糖、內(nèi)臟脂質(zhì)和健康相關(guān)生命質(zhì)量的各個方面都有顯著改善作用[11]。

一項證明抗阻運動能顯著改善NAFLD而與體重變化無關(guān)的研究，將久坐不動的19例NAFLD患者分為抗阻運動組(11例)和正常治療組(8例)，抗阻運動組在連續(xù)8周的非連續(xù)日中，每周進行3次抗阻運動，每次訓練持續(xù)45～60 min，包括在循環(huán)測力計上以大約60%的最大心率進行10 min的熱身，然后做阻力訓練(包括八項練習)，最后重復上述熱身。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗阻運動引起肝臟脂質(zhì)相對降低13%，血糖控制和胰島素抵抗均得到改善，但抗阻運動對體重、內(nèi)臟脂肪組織體積或全身脂肪量沒有影響[12]?？棺柽\動使得肌肉質(zhì)量顯著增加，而肝脂肪變性等級、平均胰島素和鐵蛋白水平、胰島素抵抗指數(shù)顯著降低，表明抗阻運動有助于改善NAFLD患者的代謝綜合征[13]。臨床發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的細胞角蛋白18(CK18)和成纖維細胞生長因子21(FGF21)升高。Takahashi等[14]評估12周簡單的抗阻運動對NAFLD患者CK18和FGF21水平的影響，發(fā)現(xiàn)簡單的抗阻運動可降低NAFLD患者的CK18和FGF21水平。表明抗阻運動對NAFLD的防治作用不僅與減少體內(nèi)脂肪含量有關(guān)，還與保護肝細胞、改善肝功能作用有關(guān)。對于心肺功能低下、體重過大、缺少運動耐力的NAFLD患者來說，抗阻運動方式是最適合的選擇。

1.2 有氧運動+抗阻運動 12例久坐生活方式(每周<60 min中度劇烈活動)和活檢證實的NASH患者進行12周的運動，在運動中心進行騎自行車和阻力訓練，并由運動專家進行監(jiān)督，在非連續(xù)日每周記錄3次。結(jié)果顯示混合運動可顯著降低NASH患者的肝臟、內(nèi)臟脂肪和血脂水平，但不影響炎癥或纖維化的指標[15]。比較有氧訓練與有氧加阻力訓練對肥胖青少年NAFLD的療效，58名青春期后肥胖青少年隨機分為有氧訓練組和有氧訓練+抗阻運動組，干預(yù)時間持續(xù)1年。結(jié)果采用有氧訓練+抗阻運動方案的NAFLD組干預(yù)后胰島素、胰島素抵抗、皮下脂肪、血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和脂聯(lián)素均低于有氧運動組。所有接受有氧訓練+抗阻運動治療的患者在治療后的脂聯(lián)素、瘦素和脂聯(lián)素變化幅度水平顯著升高，而黑色素濃縮激素水平顯著降低[16]。研究[17]發(fā)現(xiàn)抗阻訓練改善了身體成分，抗阻訓練與飲食熱量限制結(jié)合可以使體重減輕。不同運動方式的結(jié)合可以提高運動效率，能更大程度的減輕NAFLD相關(guān)指標，因此合理的搭配運動方式對于防治NAFLD具有重要意義。

1.3 高強度間歇運動 高強度間歇運動(high-intensity intermittent exercise，HIIE)是一種不連續(xù)的耐力運動模式，其特征是相對短時間的高強度運動，中間穿插休息或低強度活動[18]。9名受試者分為HIIE組、中等輕度連續(xù)運動組和休息組，進行相應(yīng)的運動干預(yù)后給予高脂肪測試餐[19]。結(jié)果表明在不同強度和相同能量消耗的運動干預(yù)中，HIIE更能降低餐后TG濃度。研究[20]發(fā)現(xiàn)在運動后的恢復期，呼吸交換率顯著降低，攝入的碳水化合物進入肌肉，而脂肪往往會被氧化，從而減少脂質(zhì)的沉積。一項隨機對照發(fā)現(xiàn)，12周HIIT治療可有效改善NAFLD合并糖尿病的肥胖患者的內(nèi)臟脂質(zhì)、胰島素抵抗及生活質(zhì)量。HIIE在與其他運動方式處于相同的能量消耗水平時，在運動后恢復期仍可導致較高的能量消耗，從而導致總能量消耗增加，使脂肪氧化率大大提升，有效的降低體內(nèi)血脂含量，減少脂質(zhì)對肝細胞的損害，預(yù)防NAFLD的發(fā)生。

1.4 薈萃分析 NAFLD防治指南建議，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)該疾病需要中等量有氧運動和(或)抗阻訓練，但沒有針對不同人群給出明確的運動處方。吳漁等[21]納入2006—2020年公開發(fā)表的31篇隨機對照實驗文獻，綜合定量評價不同運動處方對NAFLD病患者效應(yīng)指標的改善效果，數(shù)據(jù)資料提取均為連續(xù)型變量，各單項研究所采用的測量工具或表示單位存在部分差異，故采用標準化均數(shù)差( standard mean difference，SMD)作為效應(yīng)尺度進行統(tǒng)計。結(jié)果顯示，運動干預(yù)可以明顯降低胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR) (SMD=-0.38，95%CI:-0.69～-0.08，P=0.01)、TG(SMD=-0.62，95%CI:-0.80～-0.43，P<0.001)、ALT (SMD=-0.86，95%CI:-1.16～-0.55，P<0.001)、BMI (SMD= -0.34，95%CI:-0. 53～-0.15，P<0.001)。其中，有氧運動對降低HOMA-IR、TG、ALT、BMI 4項指標，抗阻運動降低TG、ALT 2項指標，有氧聯(lián)合抗阻運動對TG、BMI 2項指標，高強度間歇運動對降低ALT、BMI 2項指標具有顯著效益。表明運動干預(yù)可以明顯降低NAFLD，且有氧運動的改善效果更為全面。

有氧運動和抗阻運動干預(yù)方式對NAFLD患者的治療效果是否有差異尚不明確。李陽等[22]納入1999—2020年公開發(fā)表的8篇隨機對照實驗文獻，結(jié)果顯示：有氧運動與抗阻運動相比，對NAFLD患者內(nèi)臟脂肪、肝功能與脂代謝治療效果均無差異，兩種運動方式的干預(yù)效果相近；但對肝功能的療效，不同亞組仍表現(xiàn)出差異，有氧運動組AST在低齡、高BMI、短干預(yù)周期和短干預(yù)頻次組改善效果更佳，ALT在低齡、短干預(yù)周期組具有更好效果。提示患者應(yīng)根據(jù)自身心肺功能、肌肉力量及自身運動情況等，選擇適宜自己的運動進行，而當患者需要改善AST與ALT時，建議選擇有氧運動干預(yù)方式。

1.5 運動通過激活腺苷酸活化蛋白激酶改善NAFLD 運動訓練改善NAFLD的作用可能與運動降低體重，降低肝內(nèi)脂肪含量、增加脂肪酸氧化、誘導保護肝臟的自噬、減輕氧化應(yīng)激、炎癥、提高胰島素敏感性和調(diào)節(jié)腸道微生物菌群等多種效應(yīng)有關(guān)[23-27]。有氧運動可能通過激活各種組織中的脂肪分解，上調(diào)過氧化物酶，激活受體γ途徑，從而改變脂肪因子水平來改善NAFLD，而抗阻運動可能通過引起Ⅱ型肌纖維肥大，改變肌細胞因子水平，激活葡萄糖轉(zhuǎn)運體4來改善NAFLD[21]。但對于如何通過運動逆轉(zhuǎn)NAFLD以及運動改善NAFLD的分子機制仍在不斷研究，其中運動通過激活腺苷酸活化蛋白酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)改善NAFLD是目前發(fā)現(xiàn)的較為公認的一種機制。運動時AMPK的激活具有亞基、強度和時間依賴性。AMPKα2亞基可從最低40% VO2max開始，隨運動強度和運動時間逐漸增加[22]。AMPK是機體中重要的能量敏感性蛋白激酶，其活性受AMP/ATP比值的調(diào)節(jié)，通過使底物磷酸化調(diào)控機體能量代謝[28]。運動過程大量消耗ATP，導致AMP/ATP比值升高，提高AMPK磷酸化水平[29]。運動激活的AMPK通過多條途徑抑制肝臟脂肪合成，促進肝臟脂肪酸氧化，維持脂肪組織線粒體功能，減少脂肪酸向外周及肝臟組織轉(zhuǎn)移，降低肝臟中的聚集?；罨腁MPK可降低磷酸化乙酰輔酶A羧化酶活性，抑制脂肪的合成。AMPK的活化增加細胞內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平，提高沉默信息調(diào)節(jié)因子1的活性，降低元件結(jié)合蛋白-1c的表達水平，導致脂肪酸合成酶降低，減少肝臟脂肪生成[30-32]?；罨腁MPK通過提高過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α)的表達[33]，增強肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1的表達，加速脂肪酸氧化。而沉默信息調(diào)節(jié)因子1是PGC-1α的調(diào)節(jié)因子，能使PGC-1α去乙?；瑥亩鰪娋€粒體脂肪酸氧化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，降低脂肪肝變性，改善NAFLD[34]。AMPK不僅參與線粒體的生物合成，也控制著線粒體的裂解和自噬[35]?；罨腁MPK通過增加PGC-1α的表達或磷酸化激活PGC-1α，促進線粒體的生物發(fā)生，增強脂肪組織的線粒體功能，促進脂肪酸氧化，降低血漿游離脂肪酸含量[36]。

2 減肥療法

改變生活方式以實現(xiàn)減肥仍然是NAFLD患者的一線干預(yù)措施[37]。研究[38]表明，體重降低5%～10%可以改善NAFLD患者的肝臟脂肪變性和炎癥，降低10%以上可以減輕肝臟纖維化。92名NAFLD患者參加了由營養(yǎng)師指導的為期12周的計劃。結(jié)果患者體重、腰圍均有顯著下降，飲食質(zhì)量增加，代謝危險因素有所改善[39]。減肥干預(yù)可以改善NAFLD的生物標志物，但是否存在劑量-反應(yīng)關(guān)系尚不清楚。一項納入2 809名參與者43項研究的薈萃分析(26項行為減肥計劃，9項藥物治療，8項手術(shù))，中位隨訪時間為6個月。通過放射學或組織學評估，每減輕1 kg體重，ALT(U/L)減少0.83個單位(n=18)，AST(U/L)減少0.56個單位(n=11)，脂肪變性減少0.77個百分點(n=11)。表明減肥干預(yù)與肝臟炎癥、氣球樣變和NAFLD或NASH的緩解存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，但與肝纖維化或NAFLD活動評分呈劑量反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)仍有限[40]。

2.1 減肥手術(shù) 減肥手術(shù)不僅最大程度地減輕體質(zhì)量和長期維持理想體質(zhì)量，而且可以有效控制代謝紊亂，甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病和代謝綜合征[2]。81例接受腹腔鏡袖式胃切除術(shù)的NAFLD患者，術(shù)后18個月隨訪，患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生化指標(空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素水平和穩(wěn)態(tài)模型評估指標)和肝功能顯著改善。在術(shù)后活檢中觀察到脂肪變性、肝纖維化、小葉炎癥和肝細胞膨脹顯著減少[41]。26名袖式胃切除術(shù)后1年，體質(zhì)量指數(shù)從(41.7±4.8)kg /m2下降至(29.6±4.5)kg/m2，同時ALT、糖尿病標志物和脂聯(lián)素水平均顯著改善[42]。在經(jīng)活檢證實為NAFLD/NASH的患者中，大多數(shù)套管胃切除術(shù)和Roux-en-Y胃搭橋術(shù)患者的肝功能測試異常在術(shù)后第1年結(jié)束時已恢復正常[43]。

2.2 控制飲食 減肥≥10%是NAFLD推薦的治療目標，然而，只有少數(shù)患者通過標準飲食方法達到這一水平。一項研究極低熱量飲食(約每天攝入800千卡)是否是一種可接受且可行的治療方法，對30例具有臨床意義的NAFLD患者進行極低熱量飲食干預(yù)，使用膳食替代產(chǎn)品8周，如果由于外部因素在整個8周的時間內(nèi)無法始終遵守飲食習慣，則將干預(yù)延長4周。在基線檢查、極低熱量飲食后和9個月隨訪時進行人體參數(shù)測量、血液測試(肝功能和代謝指標)、肝臟僵硬和心血管疾病風險評估。結(jié)果27例(90%)完成極低熱量飲食干預(yù)，20例(67%)完成9個月的隨訪。隨訪9個月，34%的患者體重減輕≥10%，51%的患者體重減輕≥7%，68%的患者體重減輕≥5%。完成極低熱量飲食的患者，血液生化指標明顯改善，心血管疾病風險顯著降低[44]。一項研究分析兩種低熱量飲食(地中海[MD]或低脂[LF])對肝臟脂肪變性和心臟代謝危險因素的影響，對NAFLD患者隨機進行12周單盲飲食干預(yù)(MD或LF)，用磁共振波譜測定肝脂肪變性。在56名受試者中，49人完成了干預(yù)，48人被納入分析。第12周，兩組肝脂肪變性均顯著降低，肝臟酶明顯改善，在地中海飲食組中觀察到Framingham風險評分、TG和糖化血紅蛋白改善[45]。54例超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性的受試者進行6個月減肥飲食，結(jié)果受試者體重減輕>5%，大多數(shù)評估變量(包括肝狀態(tài)參數(shù))均得到改善。體重減輕更大的受試者，其肥胖標志物、胰島素和肝硬度的下降幅度更大[46]。隔日禁食是一種新型的飲食療法，可以減輕體重并改善血脂異常。271例NAFLD患者隨機分為隔日禁食組、限時進食組和對照組，分別進行12周的飲食干預(yù)。結(jié)果在4周內(nèi)，隔日禁食組和限時進食組體重分別下降6.1%和4.83%，在12周后體重下降更多，同時體脂量顯著降低，表明隔日禁食對NAFLD患者是一種有效的飲食療法，能在較短的時間內(nèi)(4～12周)達到減肥和改善血脂異常的目的[47]。

3 小結(jié)與展望

不同運動療法對于NAFLD患者的療效均較為顯著，當前已有學者基于運動激活A(yù)MPK的角度研究其改善NAFLD機制并取得一定成果。通過飲食、改變生活方式、手術(shù)等方式進行減肥也成為治療NAFLD的重要手段，但是NAFLD患者在沒有干預(yù)的情況下對于各種運動療法以及減肥方法的可接受性與可持續(xù)性仍存在不足。今后應(yīng)該在運動改善NAFLD機制的基礎(chǔ)上，進一步研究高效便捷的治療方式，在運動與減肥治療NAFLD能夠取得較好療效的基礎(chǔ)上，進一步探究如何讓患者根據(jù)自身體質(zhì)，結(jié)合自己的生活方式，選擇更合適患者自身治療方法，并提高患者的依從性。