生脈注射液與參麥注射液在心絞痛患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)＊

唐思，李國信，楊瑞，夏素霞，臧鵬程，張世良，董曉茜

生脈注射液與參麥注射液在心絞痛患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)＊

唐思，李國信＊＊，楊瑞，夏素霞，臧鵬程，張世良，董曉茜

（遼寧省中醫(yī)藥研究院沈陽110034）

目的：比較研究生脈注射液與參麥注射液中人參皂苷類成分在穩(wěn)定型心絞痛患者內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)變化。方法：20名穩(wěn)定型心絞痛患者分成2組，交叉試驗(yàn)，兩組分別一次性滴注生脈注射液與參麥注射液，采用質(zhì)譜法檢測人參皂苷類成分不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并對其進(jìn)行比較。結(jié)果：兩組患者分別靜脈滴注生脈注射液和參麥注射液后，人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rc的達(dá)峰血藥濃度參麥組均高于生脈組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05）；人參皂苷Rg1的半衰期，人參皂苷Rc的表觀分布容積和清除率，人參皂苷Rd達(dá)峰時(shí)間兩組間亦均有差異（P≤0.05）；而其他藥動(dòng)參數(shù)均無顯著性差異。結(jié)論：兩組患者分別一次性滴注生脈注射液與參麥注射液，人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rc、人參皂苷Rd在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征存在差異，臨床用藥應(yīng)對患者辨證施治。

生脈注射液參麥注射液人參皂苷藥代動(dòng)力學(xué)心絞痛患者

心血管疾病是由心臟及血管病變而引起的一系列疾病，包括心律失常、高血壓、慢性心功能不全（心力衰竭）、病毒性心肌炎、冠心病和心絞痛等。心血管系統(tǒng)疾病是一種常見病、多發(fā)病、慢性病。近年來，隨著人們物質(zhì)生活水平的提高及人口老齡化的加劇，此類疾病已成為危害人類健康的主要疾病。冠心病、心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的、暫時(shí)性的缺血缺氧所引起的臨床綜合征[1]。近年心腦血管類中藥注射劑的研究取得了較大的進(jìn)展，中藥注射劑是中藥現(xiàn)代化的方向，具有高效、速效的特點(diǎn)，并已廣泛應(yīng)用于心律失常、高血壓、慢性心功能不全（心力衰竭)、病毒性心肌炎、冠心病、心絞痛等病癥的臨床治療中。

生脈注射液及參麥注射液中的人參皂苷類成分具有強(qiáng)心作用[2-8]，能增加心臟糖原的核糖核酸的含量,改善缺血心肌的合成代謝，還可以降低心肌對氧和化學(xué)能量的消耗，提高心肌對缺氧的耐受性，同時(shí)生脈注射液和參麥注射液因其讀音、藥物組成、功能主治上有相似之處，在臨床運(yùn)用上?；煜e(cuò)用。本文首次通過比較生脈注射液與參麥注射液中人參皂苷類成分在心絞痛患者內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)變化來探討二方之異同，以期對臨床選方用藥有所幫助。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器

Agilent 6410型LC-MS/MS聯(lián)用儀（ESI離子源，Quantitative Analysis version B.01.04數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，美國安捷倫公司）；XW-80A微型旋渦混合儀（上海滬西分析儀器廠）；XS105分析天平（梅特勒-托利多儀器有限公司）；SIGMA3-18k低溫高速離心機(jī)（德國SIGMA公司）；Milli-Q超純水機(jī)（德國默克公司）；Haier超低溫保存箱（青島海爾公司）；MTN-2800W氮吹濃縮裝置（天津奧特賽恩斯儀器有限公司）。

1.1.2 藥品與試劑

生脈注射液（1 mL生脈注射液含紅參0.1 g、麥冬0.312 g、五味子0.156 g），規(guī)格：20 mL/支（四川省宜賓五糧液集團(tuán)宜賓制藥有限責(zé)任有限公司，批號(hào)：14090222）。參麥注射液（1 mL參脈注射液含紅參0.1 g、麥冬0.1 g），規(guī)格：10 mL/支（正大青春寶藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1412082）。葡萄糖注射液，規(guī)格：100 mL：5 g（華仁藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：040000147300）。

人參皂苷Rg1（批號(hào)：110703-201128）、人參皂苷Re（批號(hào)：110754-201324）、人參皂苷Rb1（批號(hào)：110704-201223）、人參皂苷Rd（批號(hào)：111818-201302）均購自中國食品藥品檢定研究院；人參皂苷Rc（上海融禾醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)：140529）；地西泮，內(nèi)標(biāo)（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：171225-200302）；色譜級(jí)甲醇、乙腈（德國默克公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 受試者選擇

氣陰兩虛的證慢性、穩(wěn)定性、勞累性心絞痛患者，年齡45-70周歲，身高（165.02±7.21）cm，體重（68.05± 9.31）kg，男女不限，試驗(yàn)前自愿簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際心臟病學(xué)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》，符合冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛診斷的患者；根據(jù)中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002版），符合中醫(yī)氣陰兩虛證辨證的患者；參照《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》。加拿大心血管學(xué)會(huì)心絞痛嚴(yán)重度分級(jí)，心絞痛嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)為Ⅰ級(jí)-Ⅱ級(jí)的患者；8分≤心絞痛癥狀積分≤18分；每周發(fā)作2次或以上的冠心病心絞痛患者。排除不穩(wěn)定型心絞痛患者及其他心肺疾病患者。

1.2.2 給藥方案

本試驗(yàn)采用隨機(jī)、開放、平行、對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法。將招募的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的20名氣陰兩虛的證慢性、穩(wěn)定性、勞累性心絞痛患者隨機(jī)分成2組，分別為生脈組和參麥組，每組10人，以相同劑量給藥，每位受試者均分別靜脈滴注受試制劑（生脈注射液60 mL、5%葡萄糖注射液100 mL）或參比制劑（參麥注射液60 mL、5%葡萄糖注射液100 mL），進(jìn)行平行對照。

服藥前禁食10 h以上，試驗(yàn)日晨受試者空腹靜脈注射生脈注射液60 mL（用5%葡萄糖注射液100 mL稀釋）或參麥注射液60 mL（用5%葡萄糖注射液100 mL稀釋）。于滴注前0 h、滴注開始后0.5 h和1 h，滴注結(jié)束后0、0.083、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、96、144 h由靜脈采血5.0 mL，所有肝素鈉離心試管的血樣收集后立即離心（3 500 r·min-1）10 min，分離血漿，分離出的血漿樣本置于已標(biāo)記好的試管中，在-70°C的冰箱中保存待測。

1.2.3 臨床觀察指標(biāo)

試驗(yàn)期間監(jiān)測受試者生命體征，包括血壓、心率、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)和血生化等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及受試者主訴。

1.2.4 血漿樣品前處理方法

精密量取血漿200 μL置于2 mL空白離心管中，加入地西泮內(nèi)標(biāo)溶液（12.5 mg·L-1）10 μL，渦旋混勻30 s，加入乙腈400 μL，旋渦混勻3 min；14 000 r·min-1離心10 min，提取上清液，氮?dú)獯蹈珊螅恿鲃?dòng)相100 μL，渦旋1 min，14 000 r·min-1離心5 min，取上清液10 μL進(jìn)樣分析。

1.2.5 血漿中人參皂苷類成分分析

色譜柱：Agilent ZORBAX SB-C18Synergi POLARRP柱（3.5 μm，30 mm×2.16 mm）；流動(dòng)相為水（A）∶乙腈（B）：0-5 min，15-30（B）；5-18 min，30%（B）；18-19 min，30%-100%（B）；19-26 min，100%（B），流速0.3 mL·min-1；柱溫：40℃；進(jìn)樣量：10 μL。

ESI離子源：Gas Flow 9 L·min-1，Gas Temp 350℃，Nebulizer 40 psi，Capillary 4 000 V；正離子方式檢測，掃描方式為選擇反應(yīng)監(jiān)測（SIM），用于定量的離子分別為人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rc、人參皂苷Rd，m/z母離子分別為823.5、969.6、1 131.6、1 101.7和969.6，F(xiàn)ragmentor分別為300、320、380、320和320；內(nèi)標(biāo)地西泮，m/z母離子285.0，F(xiàn)ragmentor165；掃描時(shí)間為200 ms。

1.3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算

將所有受試者各時(shí)間點(diǎn)時(shí)血漿中的人參皂苷濃度和其對應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，經(jīng)Win Nonlin 6.3藥代動(dòng)力學(xué)智能分析軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和房室模型。

2 結(jié)果與分析

2.1 方法學(xué)驗(yàn)證

2.1.1 專屬性考察結(jié)果

人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rc、人參皂苷Rd在SIM方式下，主要生成[M+Na]+和[M+H]+分子離子峰，其中定量離子m/z分別為823.5、969.6、1 131.6、1 101.7和969.6（圖1）。結(jié)果表明，血漿內(nèi)源性物質(zhì)不干擾樣品測定。

2.1.2 線性范圍、精密度及基質(zhì)效應(yīng)考察結(jié)果

由表1可知，人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rc、人參皂苷Rd分別在1-1 000 μg·L-1、1-1 000 μg·L-1、2-10 000 μg·L-1、1-10 000 μg·L-1和2-1 000 μg·L-1濃度范圍內(nèi)，回歸方程分別為Y= 0.160X-0.142（R2=0.996），Y=0.009X+0.402（R2=0.996），Y=0.020X+0.073（R2=0.997），Y=0.020X+0.093（R2=0.998），Y=0.701X+0.538（R2=0.997），線性關(guān)系良好；定量下限分別為1、1、2、1、2 μg·L-1（n=6，S/N＞10），RSD≤20.00%；5種人參皂苷成分日間精密度和準(zhǔn)確度均小于15.00%（n=18，RSD≤15.00%）；基質(zhì)效應(yīng)在85.00%-115.00%之間（n=18，RSD≤15.00%）。

圖1 人參皂苷5種成分的專屬性色譜圖

表1 精密度和回收率試驗(yàn)結(jié)果(xˉ±s,n=18）

表2 受試者靜脈滴注生脈注射液和參麥注射液后，人參皂苷類成分藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（xˉ±s,n=10）

2.1.3 穩(wěn)定性考察結(jié)果

血漿樣品分別在處理后放置室溫5 h、反復(fù)凍融3次及長期冷凍60天考察后，結(jié)果顯示，人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rc和人參皂苷Rd穩(wěn)定性良好，RSD均小于15.00%。

2.2 兩制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及分析比較

采用WinNonlin 6.3軟件，20名受試者分成2組，每組10人，分別靜脈滴注生脈注射液和參麥注射液后，將人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rc、人參皂苷Rd血藥濃度-時(shí)間曲線經(jīng)計(jì)算機(jī)擬合，結(jié)果表明兩制劑之間除人參皂苷Rd外，Cmax均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；人參皂苷Rg1的t1/2有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；人參皂苷Rc的AUC和清除率CL有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；人參皂苷Rd的Tmax有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他藥動(dòng)參數(shù)均無顯著性差異（表2）。

3 討論

本次試驗(yàn)采用LC-MS/MS法有效地分離檢測人血漿中人參皂苷類5種成分[9,10]，避免基質(zhì)效應(yīng)對樣品分析帶來的影響，采取乙腈-水梯度洗脫對各組分進(jìn)行分離，一次的分析時(shí)間約為23 min。由各組分的色譜圖可知，各組分均有較好的分離，空白血漿中無雜質(zhì)干擾各組分及內(nèi)標(biāo)的測定，同時(shí)無明顯的基質(zhì)效應(yīng)。

本文首次報(bào)道了心絞痛患者靜脈滴注生脈注射液和參麥注射液藥代動(dòng)力學(xué)并對兩制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)生脈注射液的人參皂苷Rc中達(dá)峰血藥濃度（Cmax,）、表觀分布容積（AUC）均低于參麥注射液，且人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1中達(dá)峰血藥濃度（Cmax）均低于參麥注射液，而表觀分布容積（AUC）無顯著性差異。說明由于生脈注射液與參麥注射液配伍不同，影響君藥紅參在體內(nèi)的人參皂苷吸收代謝行為發(fā)生了改變。另外，從表2數(shù)據(jù)看，人參皂苷Rg1的半衰期（t1/2），人參皂苷Rd的達(dá)峰時(shí)間（Tmax）及人參皂苷Rc清除率均有差異（P＜0.05），說明麥冬的多少和五味子的加減可能影響藥物的代謝消除。上述人參皂苷藥代參數(shù)的不同，很可能說明《醫(yī)方考》中生脈“一補(bǔ)一清一斂”的道理[11]，人參甘溫補(bǔ)肺，益氣生津，大補(bǔ)元?dú)鉃榫?。麥冬甘寒，養(yǎng)陰生津，清熱潤肺除煩，為臣藥。加之五味子酸溫，收斂止汗，生津止渴，為佐藥。孫思邈云“常服五味子，以益肺金之氣，在上則滋源,在下則補(bǔ)腎”。三藥相伍，補(bǔ)肺、養(yǎng)心、滋陰，共奏益氣養(yǎng)陰，生津止渴，斂陰止汗之效。而參麥注射液既無金水相生之功，亦無酸甘合化之效，斂汗之力亦降，僅以參、麥二味但補(bǔ)其氣陰，其力稍差，此與生脈注射液之大異也。同時(shí)結(jié)合近代關(guān)于人參皂苷藥理研究發(fā)現(xiàn)[1-8]，生脈注射液和參麥注射液中的君藥紅參具有強(qiáng)心作用，能增加心臟糖原的核糖核酸的含量，改善缺血心肌的合成代謝，還可以降低心肌對氧和化學(xué)能量的消耗，提高心肌對缺氧的耐受性；麥冬補(bǔ)心陰，五味子能聚耗散之心氣，因此生脈注射液能增加心肌收縮力，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，從而具有抗心率失常、抗心衰療效。而參麥注射液是通過抑平滑肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性,影響Na+-K+和Na+-Ca2+交換，使Ca2+內(nèi)流增加,促使Ca2+與收縮蛋白接觸濃度增加，從而加強(qiáng)心肌收縮力，可使血管擴(kuò)張，外周阻力降低心輸出量增加，冠脈血流量增加，改善泵功能，從而可改善心率及心律衰竭癥狀。

本課題組曾報(bào)道過健康志愿者靜脈滴注生脈注射液和參麥注射液體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較[12,13]，未發(fā)現(xiàn)兩制劑人參皂苷類成分的藥代動(dòng)力學(xué)差異，但研究心肌缺血beagle犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)的過程中，發(fā)現(xiàn)兩制劑人參皂苷類成分的藥代動(dòng)力學(xué)特征存在差異[14，15]，本次在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征初步證實(shí)了兩制劑由于藥物配伍的不同影響了心絞痛患者體內(nèi)人參皂苷類成分的變化。結(jié)合兩藥中醫(yī)理論研究，如趙黎等[16]發(fā)現(xiàn)參麥針?biāo)幮暂^生脈針性熱，故在應(yīng)用時(shí)宜根據(jù)病人的體質(zhì)及舌質(zhì)有所側(cè)重，可避免一些偏熱體質(zhì)者用參麥針后出現(xiàn)牙痛、咽痛癥狀。隆獻(xiàn)等[17]認(rèn)為運(yùn)用生脈注射液必須注意審邪之有無，辨證之虛實(shí)。外邪已盡，純虛無邪，僅見氣津耗傷者，方可用之。邪之未去，氣陰未傷者，如用此針劑，則以人參之補(bǔ)，麥冬之膩，五味子之收，必至“閉門留寇”之害。參麥注射液僅人參大補(bǔ)脾肺之氣，加以養(yǎng)陰潤肺之麥冬，扶助正氣，正氣漸復(fù)，正氣盛而邪有所制，不必逐邪而邪自去，即所謂“扶正祛邪”之法也，適用于久病不愈，正邪俱衰之證。以上報(bào)道恰能說明生脈注射液人參皂苷類成分達(dá)峰血藥濃度（Cmax）及人參皂苷Rc中表觀分布容積均低于參麥注射液，五味子收斂之中又寓有滋補(bǔ)，平和了生脈注射液中人參之藥性。而臨床中應(yīng)嚴(yán)格注意生脈注射液和參麥注射液之異同，如五味子酸能收斂留邪，凡表邪未解，內(nèi)有實(shí)熱，咳嗽初起，麻疹初期，均不宜用[18]。

中醫(yī)通過望、聞、問、切，辯舌苔脈象，陰陽表里，寒熱虛實(shí)，分型個(gè)體化治療。許多西醫(yī)不能很好理解中醫(yī)理論，使中藥注射劑常被混用，建議臨床醫(yī)生嚴(yán)格按照藥品說明書，分清功能主治，參閱2010版藥典《臨床用藥須知》中藥成方制劑卷西醫(yī)病癥名藥名索引[19]，辨證論治，謹(jǐn)慎用藥，提高藥物療效，減輕患者痛苦，避免中藥不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Pharmacokinetics of Shengmai Injection and Shenmai Injection inAngina Pectoris Patients

Tang Si,Li Guoxin,Yang Rui,Xia Suxia,Zang Pengcheng,Zhang Shiliang,Dong Xiaoqian
(Liaoning Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110034,China)

This study was aimed to compare the pharmacokinetics(PK)of Shengmai injection and Shenmai injection with a single injection administration using a constant speed in subjects with stable angina pectoris.A total of 20 subjects with stable angina pectoris were divided into two groups.Each group was administered with Shengmai and Shenmai injection. The liquid chromatography–mass spectrometry(LC/MS)was adopted to determine concentrations of ginsenosides in plasma at different time points.PK parameters were calculated for comparison.The results showed that after a single intravenous infusion of Shengmai and Shenmai injection,the Cmaxof ginsenoside Rg1,ginsenoside Re,ginsenoside Rb1and ginsenoside Rc in Shenmai group were higher than those of the Shengmai group with statistical significance(P≤0.05).There were differences on the T1/2of ginsenoside Rg1,AUC0-144hand CL of ginsenoside Rc,as well as Tmaxof ginsenoside Rd(P≤0.05).However,there was no significant difference shown on other PK parameters.It was concluded that after a single Shengmai or Shenmai injection,there were PK differences of ginsenoside Rg1,ginsenoside Re, ginsenoside Rb1and ginsenoside Rc in the human body.The clinical medication selection should be based on syndrome differentiation and treatment of patients.

Shengmai injection,Shenmai injection,ginsenoside,pharmacokinetics,angina pectoris patient

10.11842/wst.2017.05.019

R285.5

A

（責(zé)任編輯：郭嫦娥，責(zé)任譯審：王晶）

2017-05-12

修回日期：2017-05-20

＊科學(xué)技術(shù)部國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目（2012ZX09303017）：中藥新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)，負(fù)責(zé)人：李國信；科學(xué)技術(shù)部國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目（2013年），負(fù)責(zé)人：李國信；國家中醫(yī)藥管理局臨床中藥學(xué)重點(diǎn)學(xué)科（2009年），主持人：李國信；遼寧中醫(yī)藥大學(xué)杏林學(xué)者青藍(lán)工程（2013年），負(fù)責(zé)人：李國信。

＊＊通訊作者：李國信，主任醫(yī)師，博士，主要研究方向：臨床藥理學(xué)。