血脂成分在肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中的研究現(xiàn)狀①

王澤文，袁晟光

(桂林醫(yī)學(xué)院廣西肝損傷與修復(fù)分子醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林 541004)

血脂是血液中所有脂質(zhì)成分的總稱，其成分比較復(fù)雜，除脂肪酸之外，還有膽固醇、磷脂、類固醇以及運(yùn)輸脂質(zhì)成分所需要的脂蛋白等成分，這些成分參與信號傳導(dǎo)、炎癥、血管因子調(diào)節(jié)，影響細(xì)胞增殖、細(xì)胞黏附和運(yùn)動等[1]，在細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能中承擔(dān)著重要的角色，為人類的生命活動提供必要條件。越來越多的研究證明，血脂代謝紊亂與心血管疾病、腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[2-3]。此外，肝臟疾病包括肝細(xì)胞癌(肝癌)在內(nèi)的患者往往也出現(xiàn)血脂代謝異常[4]，如膽固醇合成減少、磷脂合成障礙、三酰甘油在肝內(nèi)堆積。

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，在全世界癌癥相關(guān)的死亡率中高達(dá)第4位[5]。我國肝癌的病死率僅次于肺癌，居于第2位[6]。肝移植是肝癌有效的治療手段[7]，然而因供體數(shù)量有限難以滿足臨床需求。因此，手術(shù)切除仍為主要治療方式，但是手術(shù)切除后五年內(nèi)的復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%左右[8]，整體預(yù)后不佳，相關(guān)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)機(jī)制尚不完全明確[9]。AFP是目前最廣泛使用的術(shù)后隨訪指標(biāo)，但仍有部分低水平AFP患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[10]。因此，到目前為止仍沒有一種方法能準(zhǔn)確評估肝癌患者的治療獲益和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。尋找新的生物標(biāo)志物或進(jìn)一步開發(fā)新的預(yù)測模型對肝癌患者進(jìn)行危險分層有重要的臨床意義。

腫瘤細(xì)胞中，脂質(zhì)代謝參與包括細(xì)胞膜在內(nèi)的多種細(xì)胞結(jié)構(gòu)的形成，提供細(xì)胞增殖所需的各種信號分子和代謝所需的能量[11]。另外，脂滴還可能進(jìn)一步為肝癌細(xì)胞侵犯過程中的血管生成提供空間基礎(chǔ)[12]。隨著對肝癌機(jī)制的深入研究，一系列與肝癌生存預(yù)后相關(guān)的血脂代謝靶點(diǎn)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。檸檬酸裂解酶(ACLY)是與脂質(zhì)代謝相關(guān)的酶，這種酶的表達(dá)和活性在肝癌發(fā)生中出現(xiàn)異常，ACLY抑制劑已經(jīng)證明對癌細(xì)胞具有抗增殖作用[13-15]。Lally等[16]發(fā)現(xiàn)乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑ND-654可抑制肝癌細(xì)胞的發(fā)展。上述研究揭示了血脂在肝癌發(fā)生發(fā)展及治療中有著舉足輕重的地位。

1 血脂成分在肝癌中的研究現(xiàn)狀

1.1 甘油酯類及脂肪酸

甘油酯類以三酰甘油(TAG)為主，是脂肪酸(FA)的主要儲存形式，也是機(jī)體及細(xì)胞的主要儲能形式，其在合成及分解代謝中，形成了甘油二酯(DAG)和甘油一酯(MAG)等中間產(chǎn)物。FA是重要的供能物質(zhì)，同時也為肝癌細(xì)胞的生存代謝提供必要的能量。FA通過三羧酸循環(huán)最終生成乙酰輔酶A來供能，脂肪酸合酶(FASN)是脂肪酸合成中的關(guān)鍵酶，F(xiàn)ASN的激活和其引起的脂肪合成是肝癌發(fā)展過程中的重要一環(huán)，通過抑制FASN介導(dǎo)的脂肪合成可以抑制肝癌的生成[17]。但有研究表明，敲除小鼠FASN基因只能延緩卻不能阻止肝癌的發(fā)生，提示除FASN的激活之外，還有其他機(jī)制參與脂肪代謝的調(diào)控進(jìn)而影響肝癌的發(fā)生[17]。肝癌細(xì)胞中固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)會出現(xiàn)異常激活，而FASN則被證明是SREBP激活的關(guān)鍵調(diào)控因子。這些研究結(jié)果提示肝癌細(xì)胞中的FA異常代謝與膽固醇異常代謝互相聯(lián)系。與此同時，肝癌細(xì)胞系中的TAG含量也明顯高于正常肝細(xì)胞系[18]，三酰甘油脂肪酶(ATGL)在肝細(xì)胞癌組織中過表達(dá)進(jìn)一步造成TAG的代謝異常[19]。

FA與肝癌的轉(zhuǎn)移也息息相關(guān)，一方面FA合成的上調(diào)可促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移，HIG2 蛋白通過誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的三酰甘油的堆積，提高肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移潛力；而另一方面，抑制FA的合成可抑制其進(jìn)展，在體外實(shí)驗(yàn)中沉默ATGL基因表達(dá)能明顯抑制肝癌細(xì)胞的體外生長、遷移和侵襲能力。此外，由脂肪酸合酶調(diào)控的SREBP異常激活也與肝癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)， SREBP-1的表達(dá)水平可作為肝癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[20]。

FA的去飽和化也是一個值得關(guān)注的領(lǐng)域，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織中大于兩個雙鍵的TAG含量較癌旁組織明顯降低；而小于或等于兩個雙鍵的TAG明顯升高[21]。并且，隨著肝癌病情進(jìn)展，飽和TAG濃度明顯升高，不飽和TAG濃度明顯降低。更有學(xué)者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)相較普通肝細(xì)胞，脂肪激素敏感脂肪酶(HSL)和甘油一酯脂肪酶(MAGL)在肝癌細(xì)胞中上調(diào)[22]。

1.2 載脂蛋白(Apo)

血漿脂蛋白，其主要作用是通過與血脂結(jié)合完成血漿脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，以及作為細(xì)胞膜配體成分調(diào)節(jié)控制其各項(xiàng)代謝分泌功能[23]。載脂蛋白是血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分，主要有乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)這四種脂蛋白，上述四種脂蛋白的蛋白質(zhì)部分即為載脂蛋白，可結(jié)合脂類并穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)，從而完成其結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂類的作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有十多種，主要有ApoA、ApoB、ApoC、ApoD、ApoE，其中以ApoA1、ApoB含量最高。目前的研究多集中在ApoA、ApoB以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平[24]。ApoA1主要在肝臟及小腸合成，是HDL-C最主要的結(jié)構(gòu)蛋白，因此也是HDL-C的主要運(yùn)載物質(zhì)，ApoA1主要作用為正向調(diào)解HDL-C的代謝分泌[25]。ApoB也在肝臟和小腸合成，但其作為VLDL-C的結(jié)構(gòu)蛋白， 對VLDL-C和LDL-C的合成及功能起到調(diào)節(jié)作用。在體內(nèi)各臟器器官正常的情況下，上述物質(zhì)代謝均保持平衡，但當(dāng)肝臟出現(xiàn)病變時，正常肝細(xì)胞數(shù)量急劇減少，因此ApoB、LDL-C等合成受到阻礙，致使血清中的含量急劇降低。其中ApoA與肝癌患者肝功能受損嚴(yán)重程度關(guān)系密切，Motta等[26]報道HCC患者血清ApoA含量與其肝功能Child-Pugh 分級及AFP水平負(fù)相關(guān)。ApoA1與患者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)也存在相關(guān)性，而高水平ApoA1則預(yù)示著較好的預(yù)后[27]。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，ApoA1通過破壞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程對肝癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用[28]。ApoB也與肝癌患者預(yù)后存在相關(guān)性，在小鼠及人肝癌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)ApoB失表達(dá)與預(yù)后相關(guān)。另有研究表明，HDL-C的水平與肝癌患者生存時間呈正相關(guān)，HDL-C降低可做為肝癌患者預(yù)后的高危風(fēng)險因素[29]。除常見載脂蛋白，ApoM也被發(fā)現(xiàn)與肝癌存在相關(guān)性，過表達(dá)ApoM可抑制肝癌細(xì)胞的侵襲、遷移和增殖，其在肝癌細(xì)胞中存在抗腫瘤活性[30]。這些發(fā)現(xiàn)提示我們應(yīng)該重視新型載脂蛋白類型與肝癌關(guān)系的探索。

1.3 固醇脂類

類脂的另一類形式是類固醇衍生物，以環(huán)戊烷多氫菲為母體結(jié)構(gòu)，體內(nèi)含量最高的是膽固醇，分為游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式。膽固醇代謝和貯存的主要場所為肝臟，肝癌的發(fā)生發(fā)展勢必會對膽固醇的代謝產(chǎn)生影響，反之膽固醇的代謝異常亦會影響肝癌的發(fā)生發(fā)展。目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者中存在膽固醇代謝及含量的異常。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸和膽固醇的代謝與肝癌相關(guān)[31-33]。Montero等[34]發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌中，STAR和knockdown(兩種線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)的表達(dá)增加可引起線粒體膽固醇的含量增加。值得注意的是，就目前研究而言，膽固醇與肝癌在發(fā)病機(jī)制方面的相關(guān)性并未與臨床研究相一致。韓國的一項(xiàng)前瞻性研究表明，總膽固醇水平與肝癌發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[35]。針對我國男性的一項(xiàng)前瞻性研究也得出了相同的結(jié)論[36]。但Ahn等在2009年對來自芬蘭的一項(xiàng)研究中卻得出了相反的結(jié)論[37]。

膽固醇不僅與肝癌的發(fā)病相關(guān)，在肝癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移過程也有膽固醇的參與。研究發(fā)現(xiàn)，針對肝癌手術(shù)患者，較低的術(shù)前血清總膽固醇水平的患者擁有較差的預(yù)后。然而膽固醇影響肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚不明確，其可能的原因是膽固醇通過促進(jìn)肝癌中CD44向脂質(zhì)筏的轉(zhuǎn)運(yùn)和抑制CD44和Ezrin蛋白相互作用，從而實(shí)現(xiàn)總體上抑制肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[38]。

在對肝癌的相關(guān)研究中，膽固醇在動物實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果與臨床隊列研究呈現(xiàn)出不一致性，這或許是由于隊列研究的臨床樣本存在偏倚所致，或是動物實(shí)驗(yàn)本身的局限性與臨床研究存有差異?？傊?，這種分歧或許需要更多高質(zhì)量及大樣本量的臨床研究和基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 展望

隨著科技的進(jìn)步和醫(yī)療水平的提高，肝癌的治療手段也不斷進(jìn)步，治療方式趨于多樣化，肝癌患者的生存率有所提高，但遠(yuǎn)期生存率遠(yuǎn)沒有達(dá)到人們所期望的效果，對肝癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)測則是更加困難。

綜上所述，血脂成分異常與肝癌的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系，如果能利用血脂成分或是與其他已有的指標(biāo)相結(jié)合來預(yù)測肝癌的發(fā)生及進(jìn)展，這對于肝癌的防治是一個新思路。同時，我們可嘗試針對不同的血脂靶向位點(diǎn)將肝癌分為不同的亞型，從而根據(jù)不同的分型采取不同的用藥方案和手術(shù)方式，以實(shí)施精準(zhǔn)化治療。