Wnt信號(hào)通路在腎臟纖維化中的研究進(jìn)展

摘要：Wnt信號(hào)通路在機(jī)體的生命過(guò)程中有著非常重要的意義。腎臟纖維化是各種原因引起的腎臟疾病發(fā)展到終末期的病理基礎(chǔ)。越來(lái)越多的研究表明，wnt信號(hào)通路是誘導(dǎo)腎臟纖維化發(fā)生的一條關(guān)鍵信號(hào)通路。本文就這一關(guān)系做相關(guān)綜述。

關(guān)鍵詞：Wnt信號(hào)通路;腎臟纖維化

近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，腎小管間質(zhì)纖維化是各種原因引起的腎臟疾病進(jìn)展到終末期的共同病理基礎(chǔ)，在糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）的發(fā)展進(jìn)程中具有十分關(guān)鍵的作用，因此對(duì)DN腎間質(zhì)纖維化發(fā)生機(jī)制的研究，有利于早期控制糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展、預(yù)防和治療。

1、Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路在胚胎發(fā)育、細(xì)胞極性、等過(guò)程均有控制作用，是一條高度保守的通路。Wnt屬于分泌型蛋白，目前在脊椎動(dòng)物和昆蟲(chóng)中都能發(fā)現(xiàn)，而且有非常高的同源性。它首先是在小鼠的乳腺癌中研究中被發(fā)現(xiàn)，因其與Int基因同果蠅中的一種基因名叫：wingless基因?qū)儆谕椿?，因此將這兩種基因合稱作Wnt基因。

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞中Wnt信號(hào)通路至少有3條：（1）經(jīng)典的Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路，其作用是調(diào)節(jié)核內(nèi)目標(biāo)基因的表達(dá);（2）平面細(xì)胞極性（PCP）通路，調(diào)控細(xì)胞骨架重新排列;（3）Wnt/Ca2+通路，通過(guò)鈣依賴性激酶等起作用。目前為止，在脊椎動(dòng)物中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)wnt家族包括19種Wnt蛋白，其也不同程度的參與了人體的各種活動(dòng)，如骨、肺、腎等，如Wnt-β-Catenin信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的形成具有非常重要的作用。Wnt4蛋白的缺失，則可以引起肺的發(fā)育出現(xiàn)異常

Wnt信號(hào)蛋白的拮抗劑，分為兩大類，一類是分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族SFRPs，Sfrps是一種分泌型糖蛋白家族，定位于染色體8p 12～11.1，在人類SFRP家族包括5個(gè)成員，Sfrp1-5。由Sfrp基因編碼，Sfrp約有300個(gè)左右的氨基酸殘基，它們有共同的特征是N末端擁有一個(gè)富含半胱氨酸的區(qū)域（CRD ）。Sfrps結(jié)構(gòu)上與Wnt信號(hào)通路的Fz受體極為相似，具有同源的配體抑制區(qū)，但缺少7個(gè)編碼跨膜部分的結(jié)構(gòu)域，因此它們通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制Fz受體而抑制Wnt的活動(dòng)。另一類是Dickkopf蛋白家族。Dickkopf（DKK）蛋白家族是一個(gè)進(jìn)化保守的小基因分泌型糖蛋白家族， DKK-1基因位于10號(hào)染色體10q11上，Wnt 信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)因子。在脊椎動(dòng)物中，DKK家族有4個(gè)成員和一個(gè)獨(dú)特的DKK3相關(guān)基因DKKll（soggy）組成，分別為DKK1、DKK2、DKK3和DKK4，均為分泌性糖蛋白，其共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有1個(gè)信號(hào)肽序列、2段富含半胱氨酸的保守結(jié)構(gòu)域DKK-N和輔酯酶折疊（colipase fold），他們有較高的同源性，均抑制Wnt信號(hào)，其中DKK1的抑制作用最強(qiáng)。DKK家族抑制Wnt信號(hào)通路主要通過(guò)兩種途徑：一方面通過(guò)結(jié)合Wnt的共受體LRP5/6，阻止活化的受體復(fù)合物Wnt-Frizzled-LRP5/6的形成，從而特異性的阻斷經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路;另一方面與跨膜蛋白Kremen1/2結(jié)合，刺激LRP5/6內(nèi)吞，減少細(xì)胞膜上的LRP5/6，進(jìn)一步調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)。

2、wnt信號(hào)通路與腎臟纖維化

在正常的腎臟中，wnt信號(hào)通路是不被激活的。有研究表明Wnt4蛋白僅表達(dá)在正常成年小鼠腎臟遠(yuǎn)端集合管上皮細(xì)胞，當(dāng)腎損害后，在整個(gè)集合管上皮細(xì)胞及其周圍的間充質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了wnt4蛋白的表達(dá).。而Surendran等利用單側(cè)輸尿管梗阻進(jìn)行腎小管間質(zhì)纖維化造模時(shí)，在集合管中發(fā)現(xiàn)了Wnt4的表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其與間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白a-SMA和細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分膠原蛋白I的表達(dá)呈正相關(guān)，因此表明Wnt4參與腎纖維的發(fā)生。通過(guò)閆吉等研究，證實(shí)了在高糖培養(yǎng)的人近端腎小管上皮細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)Wnt4蛋白表達(dá)增多顯著，同時(shí)發(fā)現(xiàn)β-catenin蛋白的表達(dá)水平增高且發(fā)生了核轉(zhuǎn)移。在檢驗(yàn)上了上皮標(biāo)志性蛋白E-cadherin蛋白表達(dá)量時(shí)發(fā)現(xiàn)其表達(dá)減少，α-SMA蛋白的表達(dá)，明顯增高，因此說(shuō)明Wnt4/β-catenin信號(hào)通路參與了高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞EMT的發(fā)生發(fā)展。據(jù)以上研究均可說(shuō)明Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活，參與腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展。

3、wnt信號(hào)通路是未來(lái)抗腎纖維化治療的重要靶點(diǎn)

至今為止，在臨床上，對(duì)腎臟纖維化的治療并沒(méi)有有效手段，一旦腎臟疾病發(fā)展到腎臟纖維化期，即意味著不可逆轉(zhuǎn)。因此尋找到有效藥物來(lái)抑制wnt信號(hào)通路的激活顯得至關(guān)重要。蔡濱等研究發(fā)現(xiàn)，中藥大承氣湯可以通過(guò)抑制胰腺組織wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活，來(lái)改善大鼠的胰腺纖維化。張翥等研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin的抑制劑XAV939通過(guò)抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路降低大鼠心肌組織中促纖維化因子的表達(dá)抑制心肌細(xì)胞凋亡，防止心肌梗死引起心肌纖維化。陳定國(guó)等通過(guò)使用腎纖康顆粒應(yīng)用于腎間質(zhì)纖維化大鼠中，發(fā)現(xiàn)纖維化有所好轉(zhuǎn)，推測(cè)可能通過(guò)調(diào)節(jié)wnt信號(hào)通路來(lái)影響纖維化進(jìn)程。

綜上，wnt信號(hào)通路在腎臟纖維化中至關(guān)重要，對(duì)于其及其拮抗劑的研究需更加深入。

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作者簡(jiǎn)介：李圓圓，1987.9，女，漢族，江蘇徐州人，學(xué)歷：碩士，職稱：講師，研究方向：腎臟纖維化的發(fā)病機(jī)制。