增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體切除術后發(fā)生新生血管性青光眼的影響因素

劉 慧(綜述)，劉丹巖(審校)

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院眼科，河北 石家莊 050000)

增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)是糖尿病患者主要致盲原因之一，在其自然病程中，很容易出現(xiàn)新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)。NVG的臨床特點在于虹膜和房角形成新生血管，纖維血管膜最終阻塞小梁網(wǎng)并收縮，導致漸進地房角關閉，從而引起眼壓升高和劇烈疼痛。很多PDR患者采用玻璃體切除術(pars plana vitrectomy，PPV)治療后，仍會繼發(fā)NVG，這不僅使后續(xù)臨床治療更為復雜，而且還會導致致盲率增高，給患者帶來極大痛苦和負擔。因此，本文就PDR患者PPV后繼發(fā)NVG的影響因素作一綜述。

1 人口統(tǒng)計學因素

Goto等[1]對512例PDR眼行PPV治療后進行回顧性研究，通過Cox比例風險模型發(fā)現(xiàn)，與女性相比，男性PDR患者術后發(fā)生NVG的風險更高。早在20世紀90年代就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種性別差異，但并未深入探究，隨著研究不斷進展，學者們逐漸發(fā)現(xiàn)了這一流行病學差異。分析原因可能是：男性吸煙、飲酒頻率顯著高于女性，煙堿、尼古丁及酒精中的有害醇類(如甲醇)會引起血管壁增厚并收縮，導致視網(wǎng)膜血管阻塞，眼底缺血缺氧狀態(tài)加重，眼內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平升高。

年齡較小是PDR患者PPV后發(fā)生NVG的顯著危險因素[2]。Huang等[3]從臨床特點和術后療效兩方面，對比研究18～40歲和40歲以上PDR患者發(fā)現(xiàn)，年齡較小的PDR患者，視網(wǎng)膜缺血更加嚴重且進展迅速，這就導致發(fā)生NVG的風險較高及抗青光眼手術成功率低。

2 系統(tǒng)性因素

2.1脂代謝異常 脂代謝異常主要包括膽固醇和三酰甘油代謝異常?？偰懝檀荚黾优c血管內(nèi)高凝狀態(tài)和PDR進展相關，其代謝異?？蓪е聞用}粥樣硬化[4]。沙亞飛等[5]在單因素檢驗中發(fā)現(xiàn)高血脂癥與NVG發(fā)生呈相關性，推測脂代謝異常一方面加重血管內(nèi)皮細胞損傷和灶狀脫落；另一方面，高血脂改變紅細胞膜脂質(zhì)構成，引起紅細胞變形能力異常，使其攜氧能力降低，加重視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)。

2.2頸動脈狹窄 眼動脈是頸內(nèi)動脈的第一個分支。頸動脈粥樣硬化是術后繼發(fā)NVG的危險因素，且隨著頸動脈粥樣硬化程度的增加，NVG發(fā)生率升高；同時發(fā)現(xiàn)繼發(fā)NVG的患者，眼動脈及視網(wǎng)膜中央動脈的收縮期峰值血流速度明顯下降，這進一步證實了頸動脈狹窄影響眼部血液供應[6]。張鵬等[7]研究表明，同側(cè)頸動脈狹窄程度每升高25.0%，術后繼發(fā)NVG的危險性增加5.048倍。

2.3纖維蛋白原 糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)患者具有較高濃度的纖維蛋白原水平，且二者呈正相關[8]。纖維蛋白原升高表明血液處于高凝狀態(tài)，易于產(chǎn)生血栓，影響眼部血供，與術后發(fā)生NVG具有相關性。

2.4糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c) HbA1c是血中葡萄糖與紅細胞血紅蛋白相結(jié)合的產(chǎn)物，反映過去2～3個月的平均血糖水平。HbA1c水平升高是PDR患者PPV后發(fā)生NVG的重要預測指標[9]。關于糖尿病患者DR進展的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[10]，基線HbA1c水平是DR進展的唯一獨立危險因素，基線HbA1c水平越高，DR進展的可能性越大；同時，Logistic回歸分析HbA1c小于5.2%、5.2%～6.4%、大于6.4%的患者5年DR進展，結(jié)果顯示，基線HbA1c水平在5.2%～6.4%之間，DR病程進展速率最快[11]。但是也有研究指出，HbA1c與術后發(fā)生NVG呈負相關。該研究NVG組HbA1c平均值為7.3%，而非NVG組HbA1c平均值為7.7%，分析原因可能由于NVG組使用胰島素較多，因此HbA1c平均水平低。此外，即使HbA1c降至7%，血糖晝夜波動大會加劇血管內(nèi)皮氧化反應，產(chǎn)生大量炎癥細胞因子，引起內(nèi)皮細胞和微血管損傷，導致視網(wǎng)膜缺血缺氧加重[12]。

2.5血糖 眾所周知，血糖控制不良與DR發(fā)展密切相關，控制血糖仍然是延緩DR進展的基礎。Sakamoto等[11]對254例PDR眼術后進行回顧性、對比性研究發(fā)現(xiàn)，血糖升高是PPV后繼發(fā)NVG的危險因素。其機制是手術造成的醫(yī)源性損傷及術后缺血-再灌注損傷引起眼內(nèi)炎癥反應，若合并血糖升高引起的微循環(huán)障礙，最終會導致大量VEGF釋放。

3 眼部因素

3.1虹膜/房角新生血管、基礎眼壓 大量研究證實，術前存在虹膜/房角新生血管、基礎眼壓高、對側(cè)眼NVG是PDR患者PPV后發(fā)生NVG的危險因素。術前存在虹膜、房角新生血管的患者，手術損傷及術后炎癥反應會加劇房角新生血管化，從而導致眼壓升高，最終繼發(fā)NVG；研究同時顯示，即使基礎眼壓低于21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，術前存在新生血管者眼壓仍高于無新生血管者。因此，推測某些PDR患者術前存在裂隙燈顯微鏡未觀察到的潛在新生血管[1,9,11]。

3.2合并其他眼部疾病

3.2.1視網(wǎng)膜脫離 脫離的視網(wǎng)膜失去脈絡膜血氧供應，更容易缺血缺氧并產(chǎn)生大量VEGF，導致虹膜、房角新生血管形成。早在20世紀90年代就已發(fā)現(xiàn)合并有視網(wǎng)膜脫離的PDR患者，術后更容易繼發(fā)NVG。隨著研究的不斷深入，學者進一步證實，視網(wǎng)膜脫離是PDR術后發(fā)生NVG的顯著危險因素。Fisher確切概率法檢驗表明，PDRⅥ期相對其他期PDR術后發(fā)生NVG的危險性顯著增高[13]。同時，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，術后發(fā)生視網(wǎng)膜脫離是PPV后發(fā)生NVG的獨立危險因素。由此可見，提高視網(wǎng)膜復位率是手術成功和視功能預后良好的保證。

3.2.2視網(wǎng)膜靜脈阻塞 糖尿病與視網(wǎng)膜靜脈阻塞密切相關[14]，特別是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞。目前，PDR合并視網(wǎng)膜靜脈阻塞的研究較少，相應的流行病學研究也較少，但Liang等[9]觀察238例PDR患者術后2年內(nèi)預后情況發(fā)現(xiàn)，合并視網(wǎng)膜靜脈阻塞是PPV后發(fā)生NVG的危險因素。此外，血管呈白線狀改變是嚴重PDR臨床表現(xiàn)之一。

3.3抗VEGF治療 VEGF破壞PDR患者血-視網(wǎng)膜屏障，是眼內(nèi)新生血管形成的重要刺激因子，參與虹膜、房角新生血管的生成[15]。視網(wǎng)膜缺血缺氧會引起VEGF水平升高，在NVG患者房水中，VEGF濃度是正常人的40～100倍。因此，抗VEGF治療尤為重要。抗VEGF治療具有抑制新生血管形成、促進已生成的新生血管消退、減少玻璃體積血及術中出血的作用，這有助于手術視野清晰并縮短手術時間，有效避免醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔，為提高視網(wǎng)膜解剖復位和改善視功能創(chuàng)造條件[16]。PPV術前使用抗VEGF藥物安全有效，并且抗VEGF藥物能顯著降低NVG的發(fā)生率。目前，抗VEGF藥物種類繁多，包括雷珠單抗、貝伐單抗、康柏西普、阿柏西普等[17]。

但是，Kwon等[18]研究指出，術前玻璃體腔貝伐單抗注射治療是PPV后發(fā)生NVG的危險因素。其原因可能是：①抗VEGF藥物不僅可以使新生血管消退，同時也可以引起機化膜收縮。臨床研究表明，玻璃體腔注射治療后可在短時間內(nèi)發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，加重視網(wǎng)膜缺血缺氧從而使病情更復雜；②玻璃體腔貝伐單抗可增加眼內(nèi)纖維化水平從而導致周邊虹膜前粘連[19]。van Geest等[20]發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔貝伐單抗治療后，在VEGF水平降低的同時，結(jié)締組織生長因子水平開始升高，并且結(jié)締組織生長因子/VEGF比值是眼內(nèi)纖維化的重要預測指標；③玻璃體腔貝伐單抗可能加重糖尿病性視網(wǎng)膜的缺血性損傷。

基于上述原因，術前抗VEGF治療應謹慎使用。一般而言，該治療不適合用于合并視網(wǎng)膜脫離、心肌梗死和腦血管病史的患者[2]。其次，Hattori等[21]研究了貝伐單抗作為PDR患者PPV前輔助治療時，低于常規(guī)藥物劑量對眼內(nèi)VEGF水平和術中出血的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與標準藥物劑量1.25 mg相比，0.16 mg的劑量不僅在減少術中出血的效果上差異無統(tǒng)計學意義，而且可以有效降低并發(fā)癥的發(fā)生；即使進一步減少藥物劑量(低于0.16 mg)，在降低眼內(nèi)VEGF水平和減少術中出血方面與標準劑量相比仍然差異無統(tǒng)計學意義，但目前尚未進行這一研究，需要進一步臨床實驗加以驗證。最后，根據(jù)患者眼部情況，選擇合理的治療時機至關重要。

3.4術中聯(lián)合方式

3.4.1全視網(wǎng)膜光凝 研究表明，全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)是PDR的主要治療手段，且有效控制PDR的進展[22]。張鵬等[7]研究結(jié)果顯示，術后視網(wǎng)膜無灌注區(qū)殘留是發(fā)生NVG的危險因素，且殘留者進展為NVG的概率是無殘留者的4.274倍。PRP可消除無灌注區(qū)，減少VEGF釋放，因此術中行PRP時應避免遺漏。多因素Logistic回歸分析[2]發(fā)現(xiàn)，未聯(lián)合PRP是PPV后繼發(fā)NVG的危險因素。PRP旨在通過破壞缺血的視網(wǎng)膜及誘導氧供從脈絡膜向視網(wǎng)膜擴散而減輕視網(wǎng)膜的缺氧狀態(tài)，從而下調(diào)VEGF，抑制新生血管的形成[23]。PRP也存在不可避免的不良反應，如周邊視功能和夜視功能減退[24]。

3.4.2白內(nèi)障手術 晶狀體本身具有抑制新生血管形成的作用，完整的后囊膜對其至關重要，若囊膜缺損則會導致眼內(nèi)屏障破壞，促使VEGF及炎癥因子隨房水循環(huán)到達眼前段，引起虹膜、房角新生血管，從而繼發(fā)NVG。沙亞飛等[5]回顧性研究237例因PDR行PPV治療的臨床資料，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并有后囊缺損的PDR患者術后發(fā)生NVG的概率增加45.752倍。

早期由于手術方式及手術設備的局限性，手術時間長、創(chuàng)傷大、炎癥反應重，所以術后NVG發(fā)生率較高；而現(xiàn)代超聲乳化白內(nèi)障摘除術，具有手術時間短、創(chuàng)傷小、切口閉合良好等優(yōu)點，且隨著手術技術不斷提高，后囊膜基本上能夠完整保留，因此，NVG發(fā)生率顯著降低。聯(lián)合手術術后NVG發(fā)生率明顯下降的原因可能是摘除混濁晶狀體有助于確保手術視野清晰，從而玻璃體切除及PRP充分，這很大程度上有效避免二次手術的發(fā)生，繼而降低NVG發(fā)生率。同時，即使晶狀體混濁程度較輕，未達到手術適應證，大部分PDR患者行PPV時也會聯(lián)合白內(nèi)障手術。這是因為有晶體眼PPV后發(fā)生白內(nèi)障很常見，發(fā)生率在17%～80%之間，若二期行白內(nèi)障手術，缺少玻璃體支撐的后囊膜易破裂，不僅增加手術難度，術后NVG發(fā)生率還會明顯升高。

3.4.3眼內(nèi)填充物 常用的眼內(nèi)填充物包括硅油、氣體和灌注液。眼內(nèi)填充物的選擇主要取決于視網(wǎng)膜活動度、視網(wǎng)膜脫離范圍、是否合并視網(wǎng)膜水腫、是否出現(xiàn)視網(wǎng)膜裂孔及裂孔封閉程度等。

PPV聯(lián)合硅油填充術后發(fā)生NVG的概率下降0.158倍[5]。分析原因：一是硅油具有止血作用，因而PPV后復發(fā)性玻璃體積血發(fā)生率低；二是硅油具有屏障作用，可以阻擋VEGF和炎癥因子進入前房；三是硅油與其他填充物相比，在眼內(nèi)保留時間較長，有利于達到理想的解剖復位。但是，有研究[25]認為，無視網(wǎng)膜裂孔的PDR患者，術中無需填充硅油。其原因是：硅油填充本身不能阻止缺血缺氧的視網(wǎng)膜繼續(xù)產(chǎn)生VEGF，雖然硅油具有阻擋VEGF進入眼前節(jié)的屏障作用，但是臨床治療中一般3～6個月取出硅油，屏障功能一旦消失，仍可發(fā)生NVG。因此，在預防并發(fā)癥方面，反而不如無硅油填充眼術后聯(lián)合抗VEGF可以更加有效防止形成新生血管。氣體填充一般采用C3F8和無菌空氣。國內(nèi)學者研究了PDR術中玻璃體腔硅油填充或C3F8填充對手術療效的影響，二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，與硅油填充相比，C3F8填充術后繼發(fā)NVG概率高[26]。

3.5術后玻璃體積血 PPV前存在纖維血管膜增殖、視盤或視網(wǎng)膜新生血管易引起術后玻璃體積血。臨床研究[2,13]顯示，術后玻璃體積血是繼發(fā)NVG的危險因素。因為術后玻璃體的再出血會加重視網(wǎng)膜缺血缺氧，引起大量VEGF釋放，導致虹膜、房角形成新生血管，最終繼發(fā)NVG。此外，玻璃體積血后紅細胞內(nèi)容物發(fā)生滲漏，由于紅細胞膜具有強大的變形性和可塑性，其膜重新封閉，形成血影細胞。血影細胞僵硬且不易變形，不能通過小梁網(wǎng)，阻礙房水外流，進一步引起眼壓升高。因此，術中充分切除玻璃體、術后按需及時補充視網(wǎng)膜光凝對防止VH的發(fā)生至關重要。

4 小 結(jié)

綜上所述，PPV后繼發(fā)NVG受多種因素影響。術前對PDR患者行相關詳細檢查，有助于了解術眼情況并預測術后發(fā)生NVG的可能，以便制定合理的治療方案，降低NVG發(fā)生率，改善患者預后。