最新藥物涂層球囊專家共識(shí)解讀

劉德敏，馬雅楠，谷國(guó)強(qiáng)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

研究已發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)在使用金屬裸支架(bare metal stent，BMS)進(jìn)行介入治療后發(fā)生率較高，而在遠(yuǎn)期靶病變血運(yùn)重建方面BMS也并不理想[1]。21世紀(jì)初，面對(duì)BMS的上述缺點(diǎn)，藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的問世極大地彌補(bǔ)了BMS的不足[1]。然而，DES在臨床應(yīng)用過程中仍然存在局限性，如藥物遞送效率低，延遲的內(nèi)皮化和晚期的支架內(nèi)血栓形成等[2-3]。雖然在第二代DES中，上述問題有所改善，但在小血管疾病、支架內(nèi)在狹窄和分叉病變中，其應(yīng)用仍然受到明顯限制[4]。在應(yīng)用藥物涂層球囊(drug coated balloon,DCB)時(shí)，脂溶性藥物可經(jīng)DCB被迅速輸送到血管壁，從而達(dá)到“介入無(wú)植入”的臨床效果。借此，DCB在冠狀動(dòng)脈介入治療中的地位和重要性也日益提升。目前來(lái)看，在治療支架內(nèi)再狹窄以及小血管病變領(lǐng)域，DCB已成為首選治療方案[5]。對(duì)早期臨床應(yīng)用結(jié)果的分析顯示，一方面，DCB在抑制血管內(nèi)皮增生方面效果顯著，從而有效地降低了再狹窄的發(fā)生；另一方面，DCB的使用過程中可達(dá)到體內(nèi)不留金屬殘余物的目的。2020年6月，國(guó)際DCB專家委員會(huì)最新達(dá)成的《藥物涂層球囊治療冠心病最新專家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱共識(shí)[5])發(fā)布于《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志：心血管介入》(JACC:Cardiovascular Interventions)，對(duì)既往建議進(jìn)行了更新。本文將在解讀共識(shí)的基礎(chǔ)上，著重介紹冠狀動(dòng)脈原位Denovo病變治療中DCB使用的相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)，以期為臨床上對(duì)DCB的使用進(jìn)行決策和制定相關(guān)術(shù)式時(shí)提供參考，最終提高冠狀動(dòng)脈介入治療的成功率，減少相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生。

1 DCB在冠狀動(dòng)脈原位(Denovo)病變中的應(yīng)用

1.1大血管病變 目前來(lái)看，在治療冠狀動(dòng)脈大血管病變方面，DCB的臨床研究數(shù)據(jù)仍較為有限。最近的一項(xiàng)回顧性分析研究表明，DCB血管成形術(shù)用于治療大血管(直徑≥2.8 mm)病變與小血管病變同樣安全有效，即單純DCB治療的策略在大血管病變的干預(yù)中也是可行的[6]。已有多項(xiàng)研究表明，通過比較支架內(nèi)晚期管腔丟失以及靶病變的血運(yùn)重建率，“DCB only”策略在治療大血管病變的有效性和安全性方面已可媲美DES[7-8]。而與新一代DES相比，DCB治療具有相似的靶病變?cè)侏M窄風(fēng)險(xiǎn)，其血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)也更低[9]。因此，在無(wú)支架治療方案中，DCB則有望在冠狀動(dòng)脈大血管病變介入治療中發(fā)揮重要作用。

1.2分叉病變 冠狀動(dòng)脈分叉病變被認(rèn)為是支架失敗的高危因素[10]，對(duì)心臟介入病學(xué)專家也是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。研究表明，分叉處植入兩枚或更多的支架往往與ISR和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[11]。對(duì)于大多數(shù)的分叉病變，最新的歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南推薦首選主支(main branch,MB)支架和臨時(shí)邊支(side branch,SB)支架[12]。共識(shí)指出治療分叉病變的DCB策略有2種：①DCB應(yīng)用于SB及DES應(yīng)用于MB；②DCB同時(shí)應(yīng)用于MB和SB。最近的前瞻性試驗(yàn)表明，在中、大管徑(直徑介于2～4 mm)MB血管中使用DCB時(shí)，DCB療效不如DES。而單純DCB介入治療新生SB分叉病變的再狹窄率較低，即使治療過程出現(xiàn)遺留的夾層，在幾個(gè)月后大多愈合，并未影響手術(shù)遠(yuǎn)期預(yù)后[13]。以上數(shù)據(jù)表明DCB在治療SB分叉病變時(shí)具有較高的安全性和有效性[14-15]。最近，POT-side及DCB-POT作為新技術(shù)治療真分叉病變被證明是有效的[16]，主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在可以在不損傷分叉的幾何形狀的情況下減少邊支再狹窄，并且易于必要時(shí)進(jìn)行臨時(shí)支架植入。

據(jù)目前已有研究來(lái)看，ISR接受DCB治療的臨床證據(jù)較多。而且，目前已有充分的臨床證據(jù)表明，小血管病變、分叉病變?cè)诠跔顒?dòng)脈原位Denovo病變中有重要作用。雖然DCB作為治療分叉病變的最佳策略和作用尚未完全確定，但DCB治療分叉病變(尤其是SB病變)已顯現(xiàn)出良好的影像效果和臨床療效，因此對(duì)于其臨床應(yīng)用價(jià)值，更多的隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)仍被有待提供。

2 DCB的應(yīng)用技巧推薦流程

2.1DCB的選擇 從現(xiàn)階段情況來(lái)看，以其所應(yīng)用的藥物不同性質(zhì)作為其分類標(biāo)準(zhǔn)，可將現(xiàn)有的DCB產(chǎn)品大致劃分為紫杉醇(paclitaxel)DCB、西羅莫司(sirolimus)DCB和佐他莫司(zotarolimus)DCB。雖然國(guó)外的DCB產(chǎn)品種類繁多，國(guó)內(nèi)對(duì)DCB的使用僅限于紫杉醇DCB一種。而根據(jù)Katsanos等[17]的Meta分析顯示，紫杉醇組2年內(nèi)全因死亡率顯著高于對(duì)照組(死亡風(fēng)險(xiǎn)為7.2%vs.3.8%)，5年內(nèi)的全因死亡率則進(jìn)一步增加，因此關(guān)于紫杉醇長(zhǎng)期安全性的爭(zhēng)議已經(jīng)引起了專家們對(duì)其安全性的廣泛討論。共識(shí)指出，DCB的治療效果在很大程度上依賴于藥物、賦形劑和包衣過程之間的相互作用。這些因素之間的相互作用會(huì)影響DCB治療后的藥代動(dòng)力學(xué)、轉(zhuǎn)運(yùn)效率、組織滯留和隨后的臨床結(jié)果。紫杉醇因其良好的組織攝取和在血管壁的長(zhǎng)期滯留，在目前仍被視為DCB的首選藥物。盡管西羅莫司被認(rèn)為是“更安全的”，但由于其脂溶性較差，導(dǎo)致靶部位的組織吸收較慢。不僅如此，在沒有保護(hù)層的情況下，西羅莫司可以迅速擴(kuò)散到毛細(xì)血管床和周圍組織，影響其療效。

2.2病變部位的準(zhǔn)備 根據(jù)德國(guó)心肺和血液研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute，NHLBI)的分類，A型和B型夾層的發(fā)病率和病死率沒有增加。然而，C～F型夾層會(huì)導(dǎo)致單獨(dú)球囊血管成形術(shù)后短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥的顯著增加[18]。病變準(zhǔn)備的主要目標(biāo)是避免C～F型夾層，并促進(jìn)藥物的輸送。利用半順應(yīng)球囊的傳統(tǒng)血管成形術(shù)是最簡(jiǎn)單的病變準(zhǔn)備，在使用時(shí)要求球囊與血管的比值為0.8～1.0，充氣壓力高于命名壓力。而非順應(yīng)性高壓球囊、切割球囊，或者旋磨術(shù)則適用于更復(fù)雜的病變中。此外，血管內(nèi)成像，如血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)或冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)也可用于更復(fù)雜的病變中[19]。

在治療冠狀動(dòng)脈病變的過程中，使用DCB治療最重要的做到精準(zhǔn)釋放。共識(shí)中指出,在合并鈣化病變、扭曲病變以及血管遠(yuǎn)端病變等情況下，要力求做到精準(zhǔn)到達(dá)預(yù)擴(kuò)張位置，而在必要的情況下如果對(duì)增強(qiáng)支撐力有要求，也可以選擇雙導(dǎo)絲或延長(zhǎng)導(dǎo)絲。此外，若因遭遇扭曲、鈣化或成角的情況導(dǎo)致DCB不能一次到位，并不建議重復(fù)多次使用同一球囊。在預(yù)處理病變時(shí)，建議首選半順應(yīng)性球囊，而對(duì)于擴(kuò)張效果不理想的情況，也可使用非順應(yīng)性球囊，而對(duì)于切割球囊、棘突球囊，可根據(jù)病變的特點(diǎn)和性質(zhì)進(jìn)行酌情選擇。對(duì)于程度較重且長(zhǎng)度較長(zhǎng)的鈣化病變、旋磨等技術(shù)也不失為一種選擇。

2.3腔內(nèi)影像對(duì)DCB植入過程的指導(dǎo) 共識(shí)表示，相比于傳統(tǒng)造影來(lái)說(shuō)，腔內(nèi)影像的優(yōu)勢(shì)更為突出。在輔助DCB的“介入無(wú)植入”方面，腔內(nèi)影像在以下幾個(gè)方面發(fā)揮作用：①明確病變的性質(zhì)、范圍、長(zhǎng)度；②選擇預(yù)處理的策略，指導(dǎo)術(shù)者選擇普通球囊或切割球囊，為術(shù)者對(duì)旋磨、激光等手段的選擇提供參考；無(wú)法通過造影對(duì)預(yù)處理后是否適用DCB的情況進(jìn)行評(píng)估的可通過腔內(nèi)影像評(píng)估；③對(duì)使用DCB治療后出現(xiàn)的夾層進(jìn)行評(píng)估以確定是否需要處理。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，在識(shí)別血管病變風(fēng)險(xiǎn)的敏感性方面，腔內(nèi)影像顯著高于傳統(tǒng)冠狀動(dòng)脈造影。目前來(lái)看，盡管國(guó)際上大樣本的臨床RCT研究相對(duì)不足，但根據(jù)小樣本的觀察性，研究腔內(nèi)影像學(xué)對(duì)指導(dǎo)DCB治療仍具有一定的臨床意義。

2.4FFR引導(dǎo)下的血管成形術(shù) 對(duì)于血管功能的評(píng)估，新的共識(shí)指出FFR更加適合，對(duì)于最佳FFR臨界值，既往研究建議選擇0.85，甚至0.75[20]。鑒于理想FFR閾值仍未有定論，本共識(shí)采取了折中的方案，即FFR為0.80作為臨界值[5,21-22]。

3 不同臨床狀態(tài)下的DCB使用推薦及術(shù)后藥物方案

3.1糖尿病 研究發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病的患者占到了接受冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)患者的25%。該類患者小血管病變多見，使介入手術(shù)難度較大，ISR及不良心血管事件發(fā)生率較高，預(yù)后往往不佳[23-25]。由于DCB釋放藥物更均勻，避免了DES由于裂縫和涂層不均勻分布從而引起的血小板聚集、炎癥和ISR等現(xiàn)象[26]。因此，在這些類型的病變中，DCB可能是DES的替代治療。對(duì)于合并2型糖尿病的老年患者來(lái)說(shuō)，其小血管病變程度重、進(jìn)展快。鑒于此，在該群體中，DCB的療效優(yōu)勢(shì)得到放大。一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)[27]，DCB在1年后的聯(lián)合臨床終點(diǎn)方面與第二代DES相比并不遜色。甚至，BASKET-SMALL 2的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明，在最初干預(yù)后2～5年，DCB可以顯示出比永久植入支架更長(zhǎng)期的益處[28]。對(duì)于病變小(直徑<2.5 mm)而長(zhǎng)(長(zhǎng)度>20.0 mm)的病變，稱之為彌漫性病變。Basavarajaiah等[29]的研究進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于彌漫性病變患者，BCD有更好的療效。然而，在以上研究中，其比較對(duì)象多以BMS為輔助，或以普通球囊擴(kuò)張為主，其研究結(jié)果仍需更多臨床研究數(shù)據(jù)和亞組分析證據(jù)的支持。

3.2高出血風(fēng)險(xiǎn)患者 盡管DES治療后再狹窄率已降至每年不到5%，但介入治療后1～3次出血仍然是高出血風(fēng)險(xiǎn)患者面臨的一個(gè)重要臨床問題。對(duì)于具備以下特殊情況的患者，如既往有大量出血史、合并多發(fā)性血液病、胃潰瘍、嚴(yán)重的腎功能衰竭、正在使用口服抗凝藥物或近期有外科手術(shù)史、心房顫動(dòng)、近期行人工心臟瓣膜置換術(shù)等[30]，均屬于高出血風(fēng)險(xiǎn)行列，上述患者PCI術(shù)后第1年出現(xiàn)出血并發(fā)癥的概率為25%～40%[31]。研究表明，PCI術(shù)后出血可造成1年病死率增加7倍[32]。為降低術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)縮短雙聯(lián)抗血小板藥物治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)的時(shí)程。

目前來(lái)看，雖然使用DES可縮短PCI術(shù)后DAPT的治療持續(xù)時(shí)間，但與支架植入術(shù)相比，僅使用DCB的PCI術(shù)后急性血管血栓風(fēng)險(xiǎn)更低，僅為0.2%。DEBUT試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，在高危出血患者中，相比DES而言，DCB的使用更為合適。共識(shí)中指出，原發(fā)病變中僅使用DCB治療的患者DAPT持續(xù)時(shí)間為4周[32-33]，并未增加事件發(fā)生率。但在使用DCB 4周內(nèi)仍需堅(jiān)持雙重抗血小板的治療。

3.3急性冠狀動(dòng)脈綜合征 DCB在STEMI患者中良好的治療效果已在REVELATION最新的研究結(jié)果中得到證實(shí)[34]。結(jié)果顯示，在STEMI的情況下，DCB策略在9個(gè)月評(píng)估的FFR及臨床療效方面不遜于DES，甚至在維持冠狀動(dòng)脈血管運(yùn)動(dòng)反應(yīng)以及維持血管幾何形狀方面，DCB與DES相比是存在優(yōu)勢(shì)的。此外，單純使用DCB在STEMI患者中的療效也在Ho等[35]的研究中得到肯定。共識(shí)中強(qiáng)調(diào)，是否應(yīng)用DCB的要根據(jù)病變預(yù)處理后的冠狀動(dòng)脈情況決定，目前應(yīng)用最廣泛的標(biāo)準(zhǔn)是冠狀動(dòng)脈殘余狹窄<30%，無(wú)C級(jí)以上嚴(yán)重夾層存在，TIMI血流3級(jí)[36]。倘若對(duì)急性心肌梗死相關(guān)病變進(jìn)行預(yù)處理后可達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，DCB治療至少可替代支架植入而成為一種治療選擇。Vos等[34]研究指出，當(dāng)患者處于年輕且非鈣化病變、合并糖尿病和(或)由于非典型斑塊破裂導(dǎo)致STEMI的情況下，DCB尤為適用。

共識(shí)中還指出，DCB的使用對(duì)于有明確血栓征象的患者來(lái)說(shuō)并非首選。此外，DCB在患者合并罪犯病變的情況下，療效也并不盡如人意，如合并巨大斑塊，或者是斑塊存在嚴(yán)重鈣化等。目前來(lái)看，和DCB相比，DES仍是STEMI患者的主要治療手段，而使用DCB進(jìn)行治療仍需注意患者及病變的可適性。

4 展 望

目前可用的大多數(shù)DCB涂層均為紫杉醇，而到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)紫杉醇的真正替代品。研究發(fā)現(xiàn)，以雷帕霉素類(如佐他莫司和西羅莫司)為藥物涂層的DCB結(jié)合納米技術(shù)可延長(zhǎng)DCB的療效維持時(shí)間，而研發(fā)耐久性更佳的藥物涂層技術(shù)也是未來(lái)DCB發(fā)展的重點(diǎn)。在治療效果方面，DCB同樣依賴于生理學(xué)和腔內(nèi)影像的輔助。目前來(lái)看，在冠狀動(dòng)脈Denovo病變方面，DCB治療的應(yīng)用研究相對(duì)較少。而注冊(cè)和觀察性研究是DCB治療研究的主要領(lǐng)域。由于研究樣本數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短等原因，在完全取代DES而成為主流手段方面，DCB仍需要更深入的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。然而，作為介入治療手段的新選擇，與傳統(tǒng)介入治療手段相比，DCB在許多人群中具有改善預(yù)后的潛力。相信隨著研究的不斷深入，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增多，DCB在臨床治療中的地位將有大幅提升。