輸卵管胚胎運(yùn)輸?shù)恼{(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

王 芳，馬 紅，劉 娣

（黑龍江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院 畜牧研究所，哈爾濱 150000）

輸卵管妊娠是婦產(chǎn)科常見(jiàn)急癥，嚴(yán)重影響人類的生殖健康。而胚胎滯留在輸卵管中被認(rèn)為是引起異位妊娠的重要原因之一。輸卵管是雌性生殖道的一部分，連接卵巢和子宮，負(fù)責(zé)將胚胎運(yùn)輸?shù)阶訉m中。目前的研究表明，輸卵管的胚胎運(yùn)輸過(guò)程受到多種因素調(diào)控，明確這些調(diào)控機(jī)制對(duì)于闡明輸卵管異位妊娠的發(fā)病機(jī)制及其防治具有重要意義，文章就影響輸卵管的胚胎運(yùn)輸?shù)恼{(diào)控機(jī)制綜述如下。

1 輸卵管的結(jié)構(gòu)

在解剖學(xué)上，小鼠的輸卵管結(jié)構(gòu)包括傘部、壺腹部、峽部和宮管結(jié)合處四部分［1］。傘部位于輸卵管的最前端，開(kāi)口朝向卵巢并接收卵巢排出的卵。挨著傘部的膨大部分是壺腹部，位于傘部下面具有相對(duì)狹窄腔的部分是峽部，最后面連接峽部和子宮的過(guò)度區(qū)域是宮管結(jié)合處。靠近卵巢側(cè)的傘部含有大量具纖毛的細(xì)胞。峽部的輸卵管上皮由矮的假?gòu)?fù)層柱狀上皮組成，大部分是不具纖毛的分泌細(xì)胞，可以產(chǎn)生輸卵管液，峽部的分泌細(xì)胞數(shù)量多于壺腹部。不同物種中輸卵管肌層結(jié)構(gòu)有些差別，一般均具有外部的縱行肌和內(nèi)部的環(huán)形?。?］。小鼠傘部不存在明顯的肌層，僅有一些細(xì)而長(zhǎng)的細(xì)胞，它們不具備明顯的肌細(xì)胞特征。壺腹部肌層很薄，肌層厚度從上至下逐漸增加，到壺腹部下部時(shí)分為內(nèi)部環(huán)形肌和外部縱行肌兩層。而峽部具有較厚的肌層，縱行肌和環(huán)形肌可以清楚地區(qū)別開(kāi)，其中環(huán)形肌占主要部分。在宮管結(jié)合處，平滑肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)和子宮肌層細(xì)胞類似，這個(gè)區(qū)域的環(huán)形肌層更厚，可能存在括約?。?］。

2 輸卵管上皮細(xì)胞纖毛的擺動(dòng)與胚胎運(yùn)輸

峽部輸卵管中含有發(fā)達(dá)的平滑肌層和相對(duì)較少具有纖毛的上皮細(xì)胞，所以纖毛被認(rèn)為在輸卵管峽部的胚胎運(yùn)輸中發(fā)揮較少的作用。而壺腹部的上皮細(xì)胞中含有大量的纖毛，被認(rèn)為參與卵的運(yùn)輸。臨床研究發(fā)現(xiàn)患有“不動(dòng)纖毛綜合征”的婦女是不育的［4］。大鼠和兔上的研究結(jié)果也表明，壺腹部上皮細(xì)胞的纖毛擺動(dòng)對(duì)卵的運(yùn)輸是非常重要的。輸卵管平滑肌的收縮活性被抑制后，卵仍然能夠運(yùn)輸，只是運(yùn)動(dòng)方式發(fā)生了變化，由快速前后擺動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)榫徛蜃訉m的單向運(yùn)動(dòng)［5］。同樣，大鼠輸卵管的肌肉收縮活性被抑制后，壺腹部的纖毛運(yùn)輸微球替代物的速度不受影響［6］。但是Dixon等用L 型鈣離子通道阻斷劑尼卡地平抑制輸卵管平滑肌的收縮，得到了不同的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞的纖毛擺動(dòng)不受影響，但胚胎的運(yùn)輸卻被抑制了［7］。

3 輸卵管肌肉收縮與胚胎運(yùn)輸

輸卵管的肌肉收縮是調(diào)控輸卵管胚胎運(yùn)輸?shù)闹匾绊懸蛩?。目前的研究表明，類固醇激素、前列腺素、氣體分子和大麻素都參與調(diào)控輸卵管肌肉收縮。

3.1 類固醇激素

雌激素（E2）和孕酮（P4）是通過(guò)各自的受體發(fā)揮作用［8-9］。雌激素受體（ER）和孕酮的受體（PR）在輸卵管中高度表達(dá)［10-11］。Gerardo 等的研究表明，輸卵管峽部ERα 缺失后導(dǎo)致胚胎滯留在輸卵管中［12］。E2 對(duì)輸卵管胚胎運(yùn)輸?shù)淖饔眯Ч騽┝?、物種、作用時(shí)期等因素而有所不同。在小鼠中，低劑量的E2（1 μg）引起胚胎滯留在壺腹部-峽部連接處，而高劑量的E2（＞1 μg）則會(huì)引起胚胎在輸卵管中加速運(yùn)輸。但是在大鼠中，不同劑量的E2 都會(huì)導(dǎo)致胚胎加速運(yùn)輸，胚胎不會(huì)滯留在輸卵管中［13］。此外在注射劑量不變的前提下，注射激素的時(shí)期不同又會(huì)對(duì)輸卵管運(yùn)輸產(chǎn)生不同的影響。給兔注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）之前或注射同時(shí)施加E2，會(huì)導(dǎo)致胚胎滯留在壺腹部-峽部連接處，而在注射hCG后再注射E2會(huì)導(dǎo)致峽部加速運(yùn)輸胚胎［14］。另外將妊娠第一天大鼠卵巢切除后，血液中孕酮含量迅速下降，輸卵管運(yùn)輸加速，外源補(bǔ)充孕酮會(huì)阻止這種加速作用［15］。此外，和處于發(fā)情周期中的大鼠相比，妊娠的大鼠血液中具有更高的P4 含量和更高比例的P4/E2。相應(yīng)地，胚胎在妊娠大鼠輸卵管中停留的時(shí)間比處于發(fā)情周期的大鼠長(zhǎng)一天［16］。

3.2 前列腺素

前列腺素（PG）是一個(gè)二十碳不飽和脂肪酸，它含有兩個(gè)脂肪酸側(cè)鏈和一個(gè)環(huán)戊烷。在磷脂酶A2 的作用下，將花生四烯酸從磷脂膜中釋放到基質(zhì)中，然后在環(huán)氧合酶（COX）的作用下形成環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物PGG2，然后又轉(zhuǎn)變?yōu)镻GH2。PGH2在不同的前列腺素合成酶的作用下形成PGE2、PGI2、PGD2、PGF2a和TXA2。這些前列腺素通過(guò)相應(yīng)的受體發(fā)揮作用，這些受體分別是EP、IP、DP、FP 和TP，EP又進(jìn)一步分為EP1、EP2、EP3和EP4四個(gè)亞型。前列腺素及其受體在很多物種的輸卵管中表達(dá)。馬的輸卵管峽部和壺腹部上皮細(xì)胞中高度表達(dá)PGE2 的受體EP2 和EP4［17］。人類輸卵管能夠合成大量的PGI 和PGE2，并且輸卵管平滑肌上表達(dá)前列環(huán)素合成酶（PGIS）和前列環(huán)素受體（IP）。添加PGI 的類似物伊洛前列素能夠抑制輸卵管縱行肌和環(huán)形肌的活力［18］。小鼠輸卵管中，EP4 和COX1在上皮細(xì)胞中表達(dá)，而EP2在平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，PGIS在上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中都表達(dá)，同時(shí)小鼠輸卵管自身能產(chǎn)生大量的PGI2和PGE［19］。早期在兔上的試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，PGE 系列促進(jìn)輸卵管松弛而PGF 系列促進(jìn)輸卵管收縮［20］。PGE 和PGF對(duì)人類輸卵管的調(diào)控效果因輸卵管的部位不同而有所差異。在人類輸卵管的壺腹部-峽部連接處添加PGE2 和PGF2，會(huì)增加肌肉收縮，但PGE1使肌肉收縮降低［21］。PGE2抑制人類輸卵管壺腹部縱行肌和環(huán)形肌的收縮活性，PGF2a 刺激壺腹部的收縮［22］。

3.3 氣體信號(hào)

2014 年，Li 領(lǐng)導(dǎo)的課題組發(fā)現(xiàn)一種氣體信號(hào)分子硫化氫（H2S）參與調(diào)控輸卵管運(yùn)輸。他們發(fā)現(xiàn)，人輸卵管中存在H2S合成的關(guān)鍵酶胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）和胱硫醚-β-合成酶（CBS），并且在異位妊娠的人類輸卵管中CSE和CBS含量高于正常妊娠的輸卵管。體外試驗(yàn)也證明，產(chǎn)生的H2S氣體能夠減緩人類輸卵管的收縮。敲除小鼠CBS導(dǎo)致大量的胚胎滯留在輸卵管中，補(bǔ)充硫氫化鈉可以明顯挽救CBS 敲除后造成的輸卵管胚胎滯留。研究表明，無(wú)論H2S信號(hào)系統(tǒng)的增強(qiáng)或者減弱都會(huì)造成胚胎滯留在輸卵管中，不能正常到達(dá)子宮［23］。

除了H2S 外，一氧化氮（NO）是輸卵管分泌的另一種氣體分子。NO是由一氧化氮合成酶（NOS）以L-精氨酸作為底物合成的。NOS 有三個(gè)亞型，分別是nNOS、iNOS 和eNOS。nNOS 和eNOS 呈組成性表達(dá)，而iNOS 是在免疫分子、氧化壓力或者炎癥刺激等因素的誘導(dǎo)下表達(dá)的，并且iNOS 表達(dá)的增加會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生大量的NO［24-25］。大鼠和人類的輸卵管上皮細(xì)胞中表達(dá)的NOS 有三種亞型：nNOS、eNOS 和iNOS，人輸卵管的峽部和壺腹部的平滑肌細(xì)胞中僅表達(dá)iNOS［26-27］。研究表明，在人類輸卵管的峽部組織中添加NO 合成抑制劑LNAME 后，輸卵管的收縮活性增強(qiáng)；而添加NO 供體L-精氨酸后，人輸卵管的收縮能力先瞬間加強(qiáng)隨后降低［28］。大鼠的體內(nèi)試驗(yàn)也證實(shí)NO 對(duì)輸卵管有松弛作用，在卵巢囊中注射NOS 抑制劑可以使輸卵管收縮從而加速胚胎運(yùn)輸［29］。但在牛輸卵管上的研究卻得到不同的結(jié)論，添加NO 后供體L-精氨酸或者NO 抑制劑L-NAME 對(duì)于牛輸卵管的收縮沒(méi)有明顯效果［30］。

3.4 大麻素

AEA和2-AG是主要的內(nèi)源大麻素，它們主要通過(guò)大麻素受體CB1和CB2發(fā)揮作用［31］。內(nèi)源大麻素系統(tǒng)的平衡很重要，大麻素信號(hào)的沉默或者增強(qiáng)都會(huì)破壞輸卵管肌肉的收縮和舒張的協(xié)調(diào)，從而導(dǎo)致胚胎滯留在輸卵管中。據(jù)報(bào)道，小鼠中敲除CB1 和CB2 導(dǎo)致大麻素系統(tǒng)沉默，引起大量胚胎滯留在輸卵管中。CB1 和α1、β2 腎上腺素受體共定位表達(dá)，都在小鼠輸卵管峽部區(qū)域的肌層中表達(dá)。補(bǔ)充β腎上腺素受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素可以挽救由于敲除CB1造成的輸卵管胚胎滯留問(wèn)題。而另一方面野生型小鼠持續(xù)暴露在AEA類似物中導(dǎo)致大麻素系統(tǒng)增強(qiáng)還會(huì)導(dǎo)致大量的胚胎滯留在輸卵管中［32］。

4 輸卵管液與胚胎運(yùn)輸

胚胎在運(yùn)動(dòng)時(shí)是漂浮在輸卵管中的，所以輸卵管液的流動(dòng)對(duì)于胚胎運(yùn)輸?shù)挠绊懸彩遣豢珊鲆暤?。輸卵管液?lái)自于血漿的滲出和上皮細(xì)胞的分泌作用。小鼠中，在峽部的上三分之一部分和壺腹部-峽部連接處的單向推動(dòng)作用下，輸卵管液從峽部向壺腹部流動(dòng)，最終通過(guò)卵巢囊上面的孔隙進(jìn)入腹膜腔，輸卵管液的這種朝向卵巢的流動(dòng)對(duì)于受精反應(yīng)是非常有利的［33］。另外，排卵后的卵丘-卵母細(xì)胞復(fù)合物在纖毛擺動(dòng)的驅(qū)使下朝向子宮運(yùn)動(dòng)，但是卻被朝向卵巢方向的輸卵管液阻止在壺腹部-峽部連接處。早期的研究顯示，隨著卵細(xì)胞從壺腹部運(yùn)輸?shù)綅{部的過(guò)程，輸卵管液的體積減小［34］，這對(duì)于胚胎通過(guò)壺腹部-峽部連接處、朝向子宮運(yùn)動(dòng)具有重要意義。然而輸卵管液的調(diào)控機(jī)制仍然不清楚，最近來(lái)自Enrica Bianchi 等的研究揭示了輸卵管液調(diào)控輸卵管胚胎運(yùn)輸?shù)姆肿訖C(jī)制。研究表明，G 偶聯(lián)蛋白Adgrd1 表達(dá)于輸卵管上皮細(xì)胞，被位于卵丘細(xì)胞表面的Plxdc2 激活后，可以減少輸卵管液的產(chǎn)生，從而幫助胚胎通過(guò)壺腹部-峽部連接處。敲除Adgrd1后，輸卵管液的流向紊亂，導(dǎo)致胚胎滯留在輸卵管中［35］。

5 胚胎狀態(tài)對(duì)輸卵管胚胎運(yùn)輸?shù)挠绊?/h2>

早期的研究表明，胚胎的狀態(tài)會(huì)影響輸卵管的運(yùn)輸速度。在早些階段，科學(xué)家研究了蝙蝠和馬，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)物種中受精卵和未受精卵運(yùn)輸情況是不同的，未受精的卵常常留在輸卵管中，只有受精卵能進(jìn)入子宮［36-37］。Croxatto領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在研究大鼠、小鼠和倉(cāng)鼠輸卵管的運(yùn)輸情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些物種中受精卵和未受精卵最后均能進(jìn)入子宮，但是速度不同。小鼠和倉(cāng)鼠中，受精卵比未受精卵更快進(jìn)入子宮。而大鼠受精卵和未受精卵在輸卵管中的運(yùn)輸速度是相似的，但是將倉(cāng)鼠受精卵和未受精卵移植到假孕第一天大鼠的輸卵管后，受精卵比未受精卵更快進(jìn)入子宮［38-40］。但是，這些不同狀態(tài)的胚胎在輸卵管中運(yùn)輸速度差異的分子機(jī)制一直不清楚。近年來(lái)的研究表明輸卵管和胚胎并不是孤立的，二者之間存在緊密的相互對(duì)話［41］。大鼠輸卵管中產(chǎn)生的腎上腺髓質(zhì)素能夠增加纖毛擺動(dòng)，抑制輸卵管收縮［42］，牛輸卵管中產(chǎn)生的腎上腺髓質(zhì)素能夠增加輸卵管液的流動(dòng)速度［43］。反過(guò)來(lái)，輸卵管中存在的精子也能夠增加輸卵管分泌的腎上腺髓質(zhì)素含量［42］。

6 小結(jié)

輸卵管的胚胎運(yùn)輸是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，很多因素參與其調(diào)控過(guò)程。目前的研究揭示了纖毛的擺動(dòng)、肌肉收縮、輸卵管液的流動(dòng)和胚胎的狀態(tài)都會(huì)影響胚胎在輸卵管中的運(yùn)輸，但是這些因素影響輸卵管胚胎運(yùn)輸?shù)木唧w分子機(jī)制仍然不清楚。相信隨著輸卵管運(yùn)輸機(jī)制的逐漸明晰，會(huì)給輸卵管異位妊娠的治療提供新思路。