腸道菌群對心血管疾病患者合并焦慮抑郁影響的研究進展*

薛炳清，李春艷，朱 燦，2

(1.吉首大學醫(yī)學院，湖南 吉首 416000；2.吉首大學附屬第一醫(yī)院，湖南 吉首 416000)

心血管疾病(Cardio Vacscular Disease， CVD)是全球性的健康問題.在全球范圍內每年因心血管死亡人數多達1 600萬，有統(tǒng)計結果顯示占全球總死亡人數的30%[1]，冠心病已經被證實常常伴有焦慮、抑郁障礙，單從抑郁癥講，全球大約有3億5 000萬人受抑郁癥的困擾[2-3]，預計到2030年成為全球經濟負擔的第1位[4].在胡大一教授的推廣下，目前雙心醫(yī)學已經正式形成了一門由心臟病學和心理學交叉并綜合的學科，盡管“雙心門診”“雙心查房”等醫(yī)療模式相繼出現，但臨床治療中相當一部分雙心疾病患者的治療效果欠佳，因此探索新的治療模式成為了目前許多臨床一線工作者探討的話題.腸道菌群是抵御病原體和外部致病因素的重要保護系統(tǒng)，其能夠通過“腦-腸軸”(microbiome-gut-brain axis)，不僅可能導致心臟器質性疾病，而且可能引起精神心理疾病的出現，因而以腸道菌群作為治療靶點可能為治療雙心疾病患者提供新的參考依據[5].

1 腸道菌群組成及生理作用

人體腸道內含有多達(10～100)萬億之多的微生物，包括擬桿菌門、硬壁菌門、放線菌門、梭桿菌門、變形菌門和疣微菌門等6種[6]，不同人群中因各種因素如激素水平、抗生素、飲食環(huán)境、營養(yǎng)導致腸道菌群組成和種類不同[7]，腸道菌群與胃腸道及其上皮分泌細胞和進入腸道的物質統(tǒng)稱為腸道微生態(tài)系統(tǒng)[8].越來越多的研究表明，腸道微生物系統(tǒng)與肥胖、糖尿病、癌癥、炎癥性腸病、高血壓和動脈粥樣硬化等疾病相關，新一代基因測序技術和生物信息分析工具的高速發(fā)展可以讓研究者們更全面了解腸道菌群的結構和功能[9].

腸道菌群可以通過各種信號分子對宿主產生影響，信號分子包括脂多糖(Lipopolywaccharides， LPS)和肽聚糖，其與腸道固有層免疫細胞表面的模式識別受體(Pattern Recognition Receptor, PRR)結合，刺激固有層免疫細胞產生炎癥或抗炎癥免疫應答[10]，特別是在腸道屏障功能受損的情況下，LPS和肽聚糖能與腸道內皮細胞邊界上的脈管系統(tǒng)內的受體結合，從而觸發(fā)多種下游信號傳導途徑[11]，導致炎癥反應.

2 腸道菌群及代謝產物與CVD患者精神心理癥狀

“腦-腸軸”是由中樞神經系統(tǒng)、神經內分泌系統(tǒng)、神經免疫系統(tǒng)、交感神經、副交感神經分支、腸神經系統(tǒng)和腸道菌群組成的一種雙向信息調節(jié)通路[13].腸道菌群通過消化食物產生大量的代謝產物，部分代謝產物能夠通過一種類似人體免疫器官的方式作用于遠處靶器官[14]，通過模式識別受體與宿主黏膜表面細胞的相互作用，刺激和引導宿主的免疫應答[15].有研究表明，腸道菌群及其代謝產物主要通過交感神經活性、促炎因子水平、神經遞質影響、遺產因素4個機制導致CVD患者出現焦慮、抑郁癥狀.

2.1 交感神經活性

CVD患者的交感神經活性較常人強，而交感神經活動增強往往導致心血管不良事件，HPA軸也在交感神經作用下持續(xù)性激活，導致CVD患者血清中兒茶酚胺類物質上升[16]，醛固酮、皮質醇激素含量也增加，其中高水平的皮質醇會極大增加心血管死亡風險[17].有研究發(fā)現，在新生小鼠和母鼠分離模型中，應激會導致新生小鼠腸道疣桿菌減少和梭菌增加[18]，同時益生菌能夠改變腸道通透性，降低大鼠血液中皮質醇水平，使高反應狀態(tài)的HPA軸趨向正常，另外抗生素也能通過殺滅細菌的方式降低細菌降解產物LPS濃度，調節(jié)HPA軸的應激反應，減少抑郁行為[19]，但抗生素也能破壞部分腸道有益微生物，引起“腦-腸軸”功能障礙，增加抑郁癥的發(fā)病風險[20].

2.2 促炎因子水平

研究發(fā)現，抑郁癥患者體內白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)、C反應蛋白(CRP)等促炎因子水平明顯提高，促炎因子可刺激HPA軸，促進CRH的釋放[21]，調節(jié)人體的應激反應，導致腸道菌群移位使細菌產物進入血液循環(huán)，促使促炎因子產生，進而作用于5-HT系統(tǒng)、HPA軸等，誘發(fā)抑郁障礙等行為[22].在動物模型中，無菌小鼠與匹配的無特定病原體小鼠相比顯示出較低的焦慮水平[23]，促炎因子水平升高預示心血管不良事件風險增高，高水平的IL-6可使心血管死亡風險提高69%，高水平的CRP則使該風險提高1倍以上[24]，高水平的炎癥反應同樣可以加重焦慮、抑郁等心理問題，兩者互為因果關系，導致病情呈惡性循環(huán)，因此常規(guī)治療效果欠佳.

2.3 神經遞質

神經遞質大致可分為：氨基酸類、多肽類、生物胺和乙酰膽堿[25]，腸道菌群可以通過影響色氨酸和5-HT的穩(wěn)定性及多樣性的方式來影響大腦.由雙歧桿菌和腸道乳酸合成的GABA是人體最主要的抑制性神經遞質[26]，當腦部過度興奮或焦慮時，GABA能起到“剎車”作用.有研究發(fā)現，將鼠李糖乳桿菌長期喂養(yǎng)大鼠，可導致GABA在中樞神經系統(tǒng)低下，而GABA功能低下與焦慮障礙、抑郁障礙相關[27].目前5-HT選擇性再攝取抑制劑是治療焦慮、抑郁障礙的主要藥物之一，腸道菌群能調節(jié)體內皮質醇以及促炎因子的濃度，從而參與調節(jié)5-HT合成的前體物質色氨酸的代謝，在促炎因子的作用下，細胞內吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)活性提高，將色氨酸降解為犬尿酸[28]，而犬尿酸代謝途徑的激活會抑制色氨酸向5-HT轉變，突觸間隙5-HT水平的降低是抑郁癥發(fā)生的最主要原因之一，服用雙歧桿菌可改善焦慮、抑郁癥狀，推測其能提高循環(huán)中5-HT前體色氨酸的濃度，改變5-HT水平，進而發(fā)揮改善抑郁癥狀作用[29].腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)是由腦內的神經元、神經膠質細胞群、外周免疫細胞以及血管內皮合成[30]，能促進5-HT神經元的發(fā)育、分化及生長.前人在動物模型中，發(fā)現BDNF mRNA表達水平或BDNF蛋白水平降低會導致焦慮行為增加，經口服益生菌治療后可恢復正常，說明BDNF與焦慮障礙之間存在一定的相關性[31].目前臨床有以GABA及5-HT為靶點治療抑郁癥，并且取得了一定的效果，但仍需臨床試驗觀察療效及不良反應，相對而言，目前關于BDNF的臨床研究較少.

2.4 遺傳基因因素

目前已知的基因組單核苷酸多態(tài)性(SNP)如rs3917010(血管細胞間黏附分子1)、rs1324072(大麻素受體1)、rs216873(vWF)、rs3125(5-HT 2A受體)等[32]對于雙心疾病的發(fā)展也存在一定影響作用，遺傳基因導致的蛋白結構變化在藥物治療方面存在困難，但可通過干細胞移植途徑進行干預治療.

3 腸道菌群及其代謝產物對CVD的影響機制

腸道菌群通過糖分解和氨基酸代謝兩種途徑產生大量的三甲胺(TMA)、短鏈脂肪酸(SCFA)、膽堿、膽汁酸(BA)、吲哚硫酸鹽(IndS)等代謝物質.而三甲胺-氧化物(TMAO)、膽堿和甜菜堿等與CVD的發(fā)生、發(fā)展密切相關[33].SCFA包括乙酸、丙酸和丁酸等可以為腸上皮提供能量，也可以作為信號分子參與代謝、免疫和炎癥反應[34].筆者暫就腸道菌群及其代謝產物對心力衰竭、高血壓、動脈粥樣硬化以及其他冠心病危險因素的影響機制展開闡述.

3.1 腸道菌群及其代謝產物對心力衰竭的影響機制

目前對于心力衰竭(heart failure，HF)進行了大量的臨床試驗研究，治療藥物種類也逐漸增多，但根據流行病學調查結果，HF致死率及再住院率依然居高不下，早期治療成了降低死亡率和改善預后的關鍵.有文獻提出，腸道的結構、功能及腸道菌群在HF發(fā)病機制中起重要的作用，也就是“心衰-腸道假說”，該假說認為HF患者心臟輸血量減少以及體循環(huán)的重新分布，導致腸灌注減少和黏膜缺血，進而腸道菌群易位及內毒素吸收增加，促進機體炎癥反應，最終誘發(fā)纖維化及心肌收縮功能障礙[35].因此未來腸道功能的評估有望成為HF治療的重要干預靶點.

HF患者中彎曲桿菌、志賀菌屬、沙門氏菌、耶爾森氏菌和念珠菌等病原菌數量也發(fā)生明顯的變化[36].Sandek等[37]發(fā)現，患者乙狀結腸黏膜厭氧菌濃度較高，與抗LPS的IgA抗體的全身濃度呈正相關，在急性HF期間，與左心室相比，肝靜脈中的LPS濃度更高，表明細菌從腸道遷移到體循環(huán)；目前認為低水平的腸源性細菌出現在血液循環(huán)中導致“代謝性內毒素血癥”，這會加速HF發(fā)展[38].此外，HF患者血清中TMAO水平升高，與HF的發(fā)展和預后不良相關[39].國外對19 256名受試者的19項前瞻性研究進行薈萃性分析顯示，TMAO水平的升高與不良心血管事件的發(fā)生相關[40].有研究對2 234名新發(fā)或進展的HF患者進行調查，發(fā)現TMAO水平與死亡率、再住院率呈顯著相關關系[41]，因此對于受體介導的TMAO效應研究將會是控制早期HF的一個靶點.

3.2 腸道菌群及其代謝產物對高血壓的影響機制

高血壓(hypertension)是心血管疾病中最大的、獨立的危險因素，腸道微生態(tài)與高血壓存在雙向作用的關系.

腸內分泌細胞中的甜味受體會增加鈉葡萄糖共轉運載體(SGLT1)的表達，刺激腸道對鈉、葡萄糖的吸收，進而升高血壓，而腸道內胰高血糖樣肽-1(GLP-1)和生長抑素釋放肽均可降低血壓，此外可通過Roux-en-Y胃旁路手術科降低SGLT1活性進而控制血壓.

高鹽、高脂飲食會破壞腸道屏障功能，導致血壓升高[11]，同時Na+-H+交換異構體3(NHE3)可刺激腸道對鈉的吸收而增加血壓，而激活腸道內鈉離子感受器會加強腎臟對鈉的排泄[42]，進而控制血壓.

在高血壓大鼠模型中，厚壁菌與擬桿菌比例顯著增加[43]，說明腸道菌群與高血壓之間存在一定相關性，對于難治性高血壓，可采用連用抗菌藥物方式降低血壓[44].

腸道菌群的代謝產物可調節(jié)線粒體功能，腦脊髓液內的線粒體DNA片段可通過TGF-β介導的活化途徑致神經炎癥誘發(fā)高血壓[45]，此外，腸道菌群產生的膽汁酸可通過增加假性醛固酮水平引起血壓升高，而腸道菌群代謝產物SCFA能與腎臟、心臟、交感神經節(jié)和血管中的G蛋白偶聯受體41(GPR41)、GPR43和嗅覺受體olf078等結合影響腎素分泌，改變血壓水平[46]，在超重孕婦的血壓體內發(fā)現丁酸豐度較高的Odoribacter菌屬有利于對血壓的調節(jié)[47].因此對腸道菌群代謝產物進一步研究，對臨床血壓的調控具有方向性指導作用.

3.3 腸道菌群及其代謝產物對動脈粥樣硬化的影響機制

腸道菌群失調導致腸道屏障功能紊亂，致病菌、條件致病菌及其代謝產物均可侵入腸道黏膜，黏膜固有層的免疫細胞如Th細胞、γδT細胞、樹突狀細胞等對入侵的細菌及其代謝產物產生炎癥反應而殺傷細菌[48]，這會導致死亡細菌釋放的LPS入血引起內毒素血癥，與吞噬細胞和血管內皮表達的TLR4結合，激發(fā)細胞前促炎因子釋放損傷血管內皮，引起低密度脂蛋白(LDL)氧化血栓形成，最終導致冠狀動脈與頸動脈粥樣硬化斑塊形成或脫落[49].前人給正常小鼠喂養(yǎng)富含膽堿食物后，發(fā)現小鼠血液中的TMAO水平極大升高，導致血管內皮泡沫細胞聚集，這也會促進動脈粥樣硬化斑塊形成[50].還有研究發(fā)現，在動脈斑塊中存在類似腸道菌群的DNA，提示斑塊中的細菌可能來自腸道[51].

3.4 腸道菌群及其代謝產物對其他冠心病危險因素的影響機制

腸道菌群與肥胖、糖尿病、血脂異常等冠心病危險因素密切相關.一項研究對169例肥胖和123例非肥胖白種成人腸道菌群進行基因對比，分析顯示兩類人群腸道菌群結構和部分細菌豐度存在差異，肥胖患者菌群豐度明顯下降[52].其中陰溝腸桿菌B29被證實是一種既可產生內毒素又可引發(fā)肥胖的的腸道細菌[53].在使用廣譜抗生素干預飲食誘導的超重小鼠后，小鼠的菌群結構發(fā)生改變且體重減輕[54].腸道中產丁酸細菌與糖尿病關系密切，前人對345例中國糖尿病患者腸道菌群DNA進行研究，發(fā)現2型糖尿病患者存在腸道菌群失調且致病菌數量大大增加[55]；另一項對145例歐洲女性糖尿病患者腸道菌群研究也顯示，能產生丁酸的羅氏菌數量減少，而乳桿菌和鏈球菌的豐度增加[56]；Andreasen等研究發(fā)現，2型糖尿病患者口服嗜酸乳桿菌對患者胰島素敏感性有保持作用[57]；另有一項研究顯示，向代謝綜合征患者移植瘦人糞便從而調節(jié)菌群失調，可以提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗[58].血脂方面，根據研究分析，腸道菌群及其代謝產物可能通過以下途徑參與血脂調節(jié)：一是腸道菌群能夠產生膽鹽水解酶，將膽汁酸轉化為次級游離膽汁酸，次級游離膽汁酸可通過G-蛋白偶聯受體調節(jié)肝臟和脂質代謝[59]；二是TMAO可影響膽固醇的轉運與代謝和膽汁酸水平，引起血脂異常以及粥樣斑塊的形成[60]；三是SCFA具有抑制肝臟脂肪合成酶的活性以及降低血清三酰甘油和膽固醇水平的作用[61].研究發(fā)現，腸道菌群中厚壁桿菌與擬桿菌是影響血脂變化的主要菌門，通過服用益生菌可以達到調節(jié)血脂的效果[62].基于此，明確和建立腸道菌群-冠心病危險因素-冠心病的關系網絡將會成為今后研究的重點.

4 總結與展望

在心內科的疾病治療中，由于傳統(tǒng)的單純醫(yī)療模式，臨床醫(yī)生在診療過程中常常會忽視精神心理因素導致的癥狀，造成大部分雙心疾病患者預后和生活質量明顯下降.隨著對雙心疾病治療的深入研究，腸道菌群在雙心疾病中病理機制逐漸被闡明，基于“腦-腸軸”的調節(jié)可能會成為雙心疾病研究的新靶點.在焦慮癥和抑郁癥的治療中，腸道菌群可通過HPA軸、炎癥反應、神經遞質和遺傳等因素對焦慮、抑郁癥狀產生影響，益生菌及抗生素可以通過改變腸道菌群組成達到改善焦慮、抑郁癥狀.對于器質性心臟病，腸道菌群主要通過SCFA、膽汁酸、內毒素和多種細胞因子對HF、高血壓、冠心病等患者產生影響.腸道菌群調節(jié)方式具有經濟要求低、可操作性強的優(yōu)勢，因此，雙心疾病治療時在注重器質性心臟病治療的同時應結合腸道菌群調節(jié)藥物治療，這對于雙心疾病的防治能有更好的治療效果，但由于腸道菌群數量龐大，作用機制復雜，其作用于心臟的具體機制尚未闡明，后續(xù)還需要深入研究腸道菌群與雙心疾病之間的關系，明確菌群代謝產物與疾病發(fā)展之間的關系及可能的機制，通過腸道菌群實現人體代謝的調節(jié)將成為預防雙心疾病的一種有效的手段.