雌激素對(duì)呼吸道病毒感染的保護(hù)作用

陳筱涵，郁 琦

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730

病毒性肺炎是指病毒感染呼吸道及肺部引起的炎癥。近年來，由于流感病毒、嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)、新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)等的流行，病毒性肺炎已成為世界范圍內(nèi)公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要疾病[1]。雌激素是一種具有廣泛而重要生理作用的甾體類激素，可促進(jìn)女性生殖器官發(fā)育并維持第二性征，同時(shí)對(duì)機(jī)體的其他系統(tǒng)如內(nèi)分泌、心血管及呼吸系統(tǒng)均具有明顯調(diào)節(jié)作用。相關(guān)研究證實(shí)，雌激素對(duì)多種肺部疾病，如哮喘、肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化等也具有潛在的治療價(jià)值[2]。

病毒性肺炎相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)均呈現(xiàn)出男性患病率或病死率高于女性的特點(diǎn)[3-5]，且相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及分子生物學(xué)研究提示，雌激素對(duì)呼吸道病毒感染具有保護(hù)作用。本文基于國內(nèi)外現(xiàn)有研究，探討其可能的保護(hù)機(jī)制。

1 病毒性肺炎的病理機(jī)制

1.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2效應(yīng)

既往研究顯示，SARS-CoV通過S蛋白與靶細(xì)胞表面的受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)結(jié)合，進(jìn)而與宿主細(xì)胞膜融合，從而進(jìn)入宿主細(xì)胞引起感染[6]。與SARS-CoV相同，SARS-CoV-2也以ACE2作為宿主細(xì)胞受體，從而促進(jìn)病毒進(jìn)入細(xì)胞[7-8]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，亞洲男性中表達(dá)ACE2的肺泡上皮細(xì)胞更為豐富，這可能解釋了為何男性對(duì)SARS-CoV-2的易感性更高[9]，然而此項(xiàng)研究樣本量較小，結(jié)果外推需謹(jǐn)慎。

ACE2蛋白廣泛分布于肺、十二指腸、空腸、回腸、心臟、脾臟、腎臟等器官[6, 10]，而SARS-CoV-2除引起肺部癥狀外，還會(huì)導(dǎo)致腹瀉、急性心肌損傷、腎衰竭等，推測(cè)這些癥狀可能與ACE2的分布密切相關(guān)。在病毒負(fù)荷量多、機(jī)體免疫力低下的情況下，病毒可能會(huì)導(dǎo)致全身多器官感染，甚至多器官功能衰竭[11]。

SARS-CoV-2的致病機(jī)理中，血管內(nèi)皮的功能障礙占據(jù)主導(dǎo)地位，主要表現(xiàn)為病毒以ACE2為受體進(jìn)入宿主細(xì)胞，導(dǎo)致人體凝血功能失調(diào)及抗炎功能喪失[12]。代謝綜合征患者本身即存在內(nèi)皮功能障礙，因此病毒與宿主細(xì)胞的ACE2結(jié)合后，病毒復(fù)制會(huì)激發(fā)免疫反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的血管損傷，甚至是多器官功能衰竭或死亡[13]。ACE2在胰島、血管內(nèi)皮和脂肪組織中廣泛表達(dá)，病毒與ACE2在這些組織中相互作用以及代謝綜合征患者存在的促炎性環(huán)境，可能致使機(jī)體抗炎能力失調(diào)，從而表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床癥狀[14]。

1.2 病毒對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

對(duì)SARS患者的血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等)水平明顯升高，炎性因子的升高會(huì)進(jìn)一步引起肺內(nèi)單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肺損傷[15-16]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)，SARS病毒的快速復(fù)制可促進(jìn)致病性炎癥單核-巨噬細(xì)胞(inflammation monocyte macrophages，IMMS)流入，而IMMS是促炎細(xì)胞因子和趨化因子的主要來源，進(jìn)而可引起廣泛的血管滲漏、病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)減弱，這些結(jié)果與SARS患者的血清檢測(cè)及尸檢結(jié)果相吻合[17]。

1.3 慢性疾病可能加重感染后果

伴有慢性疾病的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)患者，病情往往更嚴(yán)重，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。研究人員對(duì)1590例COVID-19患者的伴隨疾病進(jìn)行分層研究，結(jié)果顯示伴有任何一種慢性疾病的患者比無慢性疾病患者的預(yù)后均更差。399例伴有一種慢性疾病的患者，需進(jìn)入ICU治療、使用呼吸機(jī)甚至死亡的概率均增加了70%，且伴有更多慢性疾病與更差的臨床結(jié)果相關(guān)[18]。

其中與不良預(yù)后相關(guān)最常見的慢性疾病為高血壓、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病。由此可見，加重COVID-19的基礎(chǔ)疾病與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)狀態(tài)及心血管反應(yīng)性密切相關(guān)。

2 雌激素對(duì)病毒性肺炎的保護(hù)機(jī)制

2.1 雌激素受體信號(hào)調(diào)節(jié)的生理效應(yīng)

雌激素受體信號(hào)參與調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理效應(yīng)，其不僅主導(dǎo)女性第二性征發(fā)育和維持、月經(jīng)周期及女性體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，且在育齡女性中，參與調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的分化發(fā)育以及促進(jìn)干擾素、促炎因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答[19]。

雌激素水平和雌激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)于維持成年男性生殖能力和身體健康狀態(tài)也至關(guān)重要，通常雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。據(jù)個(gè)案報(bào)道，存在兩個(gè)雌激素受體-α等位基因突變的男性患者雖然體內(nèi)雌激素水平很高，但其對(duì)雌激素基本無反應(yīng)，因此呈現(xiàn)出嚴(yán)重的胰島素抵抗、肥胖和早期心血管疾病跡象[20]，這表明雌激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在維持葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)及心血管反應(yīng)中起重要作用。

2.2 雌激素可能通過調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2保護(hù)肺組織

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用敲除ACE2基因的SARS感染模型，證實(shí)ACE2是其感染的必需受體[21]。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，ACE2基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，對(duì)酸、PM2.5、博來霉素等表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肺損傷[22-24]，這表明在急性肺損傷發(fā)病機(jī)制中，ACE2對(duì)肺損傷的保護(hù)作用，即ACE2在冠狀病毒感染過程中既充當(dāng)了必需受體，又對(duì)宿主的肺損傷發(fā)揮了保護(hù)性作用。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明，雌激素可下調(diào)肺、氣道上皮細(xì)胞中ACE2 mRNA水平[25-26]。因此雌激素對(duì)宿主細(xì)胞ACE2水平進(jìn)行調(diào)控，可能對(duì)限制病毒感染有益。

近期一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)COVID-19患者及對(duì)照組的ACE2表達(dá)水平進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示COVID-19患者ACE2表達(dá)高于對(duì)照組，表明SARS-CoV-2病毒感染可能上調(diào)宿主細(xì)胞ACE2，進(jìn)而促進(jìn)其進(jìn)一步侵襲；該研究還發(fā)現(xiàn)男性較女性患者高表達(dá)ACE2，表明男性可能對(duì)更易感[27]。

2.3 雌激素可減輕免疫炎癥

一些季節(jié)性呼吸道疾病，例如流感病毒的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雌激素可減輕病毒誘導(dǎo)的肺部組織炎癥及免疫病理改變，提高呼吸道病毒感染小鼠的存活率[28]。對(duì)SARS-CoV感染的雌性小鼠去卵巢后，會(huì)導(dǎo)致病毒滴度升高、血管滲漏增加、肺泡水腫和死亡率增加，以上變化均伴隨著肺中IMMS的增加。這些數(shù)據(jù)表明雌激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制了IMMS在肺中的積聚和功能，從而降低雌性小鼠的死亡率[29]。

甲型流感病毒(influenza A virus，IAV)感染的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，外源性雌激素治療對(duì)IAV感染雌性小鼠的發(fā)病率和死亡率具有顯著保護(hù)作用，作用機(jī)制包括產(chǎn)生γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α以及促進(jìn)對(duì)流感疫苗的高抗體反應(yīng)[30-32]。在IAV感染過程中，雌二醇還可增加病毒特異性CD8+T細(xì)胞的百分比，進(jìn)而提高小鼠的存活率，降低發(fā)病率[33]。

2.4 雌激素可直接抑制病毒復(fù)制

理論上，宿主一旦被感染，有兩種防御策略來對(duì)抗病毒：一是減輕病毒所造成的組織損害，稱為“疾病耐受性”；二是參與減少病毒復(fù)制反應(yīng)，稱為“宿主抵抗力”[34]。

呼吸道上皮通常是呼吸道病毒進(jìn)入體內(nèi)后首先遇到的組織，纖毛細(xì)胞是常見的靶點(diǎn)[35]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，用雌激素處理培養(yǎng)的雌性小鼠鼻上皮細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)與細(xì)胞代謝相關(guān)的基因，可抑制病毒復(fù)制[36]。由于SARS-CoV-2主要在氣道和肺泡上皮細(xì)胞中復(fù)制[37]，女性雌激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能通過對(duì)細(xì)胞代謝的影響，直接抑制病毒復(fù)制。

2.5 雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與慢性疾病的關(guān)系

女性絕經(jīng)前，雌激素的合成缺陷常伴月經(jīng)紊亂、無排卵性不孕等疾病，且與IR相關(guān)疾病具有很強(qiáng)的相關(guān)性，多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是最常見的表現(xiàn)[38]。女性絕經(jīng)后，伴隨雌激素的減少和IR的持續(xù)加重，也更易出現(xiàn)各種并發(fā)癥[39]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，雌性和雄性雌激素受體-α基因敲除的小鼠均表現(xiàn)出IR、葡萄糖耐量降低和肥胖癥[40]，這表明雌激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。

女性絕經(jīng)后，心血管疾病發(fā)生率也隨之增加，雌激素在其中發(fā)揮著重要作用：雌激素缺乏通過一氧化氮通路水平上調(diào)、抗氧化物產(chǎn)生減少、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及內(nèi)皮細(xì)胞水平失調(diào)等一系列途徑，導(dǎo)致血管順應(yīng)性減低及心血管疾病發(fā)生率增加[41]。相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，COVID-19的發(fā)病率及患者死亡率與其伴隨的慢性疾病密切相關(guān)，而這些慢性疾病往往與IR、血管反應(yīng)性密切聯(lián)系。因此對(duì)于正常月經(jīng)周期的女性來說，雌激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)于呼吸道病毒感染可能具有保護(hù)作用。

3 展望

雌激素作為一種多功能甾體類激素，其在SARS、MERS、IAV感染及COVID-19等疾病中所呈現(xiàn)出的性別差異值得我們深思：雌激素是否對(duì)呼吸道病毒的預(yù)防和治療起到一定作用？

雌激素作為一種潛在的治療措施，可能通過下調(diào)病毒感染的必需受體(ACE2)、減輕免疫炎癥反應(yīng)以及直接抑制病毒復(fù)制等，發(fā)揮其對(duì)于呼吸道病毒的特異性保護(hù)作用。從長遠(yuǎn)看，對(duì)絕經(jīng)前雌激素缺乏女性、絕經(jīng)后女性以及雌激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的人群，進(jìn)行恰當(dāng)?shù)拇萍に匮a(bǔ)充治療，可改善一系列與IR、血管反應(yīng)性相關(guān)慢性疾病，從而降低對(duì)呼吸道疾病的易感性。但目前對(duì)相關(guān)假設(shè)的前瞻性臨床研究仍較為有限，有待于進(jìn)一步探索加以驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：陳筱涵負(fù)責(zé)資料收集、論文撰寫;郁琦負(fù)責(zé)選題構(gòu)思、論文修訂。

利益沖突：無