非小細(xì)胞肺癌罕見靶點(diǎn)靶向治療最新研究進(jìn)展

李國雨，何 明

1河北醫(yī)科大學(xué)，石家莊 050000 2河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科，石家莊 050000

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要病因之一，我國每年肺癌新增約78.7萬，死亡約63.1萬[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌的主要病理類型，病情隱匿、生長速度快，患者預(yù)后較差。研究顯示，局部晚期NSCLC患者的5年生存率約為15%，而晚期NSCLC僅為5%[2]。近年來，靶向治療技術(shù)取得革命性突破，特別是針對間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等突變率較低靶點(diǎn)所研發(fā)的靶向治療藥物取得了令人矚目的療效，為NSCLC患者帶來了福音[3]。本文對以ALK、MET、HER2為靶點(diǎn)靶向治療NSCLC的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 針對間變性淋巴瘤激酶基因突變的靶向治療

ALK與棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)融合(ALK重排)已被證實(shí)是NSCLC的致癌驅(qū)動因子。EML4-ALK融合基因表達(dá)的致癌融合蛋白，通過激活A(yù)LK酪氨酸激酶功能及其下游信號通路，包括Ras/絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、Janus激酶(Janus-activated kinase,JAK)/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(singal transducers and activators of transcriprion, STAT)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化并抑制細(xì)胞凋亡[4]。我國肺腺癌人群中EML4-ALK融合基因陽性率為5.1%，在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)均為野生型的肺腺癌人群中高達(dá)30%～42%[5-6]。針對EML4-ALK融合基因陽性的ALK抑制藥物主要有艾樂替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)、布吉他濱(brigatinib)、勞拉替尼(lorlatinib)。

1.1 alectinib

alectinib可阻斷ALK的活性而發(fā)揮抗腫瘤作用。既往研究表明，無論是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，alectinib對ALK重排陽性NSCLC患者(包括體力狀況差的患者)均具有顯著的生存獲益[7]。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)報道了ALEX研究的更新數(shù)據(jù)[8]。該研究共入組了303例晚期ALK重排陽性NSCLC患者，按1∶1隨機(jī)分組并分別接受alectinib(600 mg×2次/d,n=152)或crizotinib(250 mg×2次/d,n=151)治療。此前ALEX研究顯示，相比crizotinib，ALK重排陽性的NSCLC患者(包括體力狀況差的患者)應(yīng)用alectinib治療能使其無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)顯著延長[9-10]。最新結(jié)果顯示，alectinib組和crizotinib組中位隨訪時間分別為48.2、23.3個月，crizotinib組中位總生存期(median overall survival,mOS)為57.4個月，5年生存率為45.5%，中位緩解持續(xù)時間(median duration of response, mDOR)為10.8個月；alectinib組mOS數(shù)據(jù)仍未成熟(數(shù)據(jù)越晚成熟，表示有望達(dá)到更長的生存時間)，5年生存率為62.5%(HR=0.67,95% CI:0.46～0.98，P=0.0376)，mDOR為28.1個月(HR=0.45,95% CI:0.47～0.68，P=0.035)。在基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，alectinib組死亡風(fēng)險比crizotinib組降低42%(HR=0.58,95% CI:0.34～1.00)；基線無腦轉(zhuǎn)移的患者中，alectinib組死亡風(fēng)險比crizotinib組降低24%(HR=0.76，95% CI：0.45～1.26)。安全性方面，兩組均無5級不良事件(adverse event, AE)發(fā)生，3～4級AE發(fā)生率在crizotinib組更高(32.0%比56.7%)。提示，alectinib的優(yōu)勢在于不僅對經(jīng)crizotinib治療后疾病進(jìn)展或耐藥的晚期/轉(zhuǎn)移性ALK 重排陽性的NSCLC有效，對腦轉(zhuǎn)移患者亦有效，且具有較高的安全性，已被多個指南一致推薦為治療有ALK基因突變NSCLC的首選藥物。目前，ALEX研究的alectinib組人群mOS數(shù)據(jù)成熟度為37%，從趨勢來看，mOS很有可能接近10年，意味著ALK重排陽性的NSCLC患者可能長期與腫瘤共存，期待ALEX研究后續(xù)數(shù)據(jù)的更新。

1.2 ceritinib

ceritinib屬于第二代ALK抑制劑，是crizotinib治療后效果不佳或出現(xiàn)耐藥后的選擇藥物之一，主要以二線治療為主。既往研究表明，ceritinib一線治療ALK重排陽性晚期NSCLC具有較好的療效，且對腦轉(zhuǎn)移灶亦有改善作用[11-12]。2020年5月28日，我國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)正式批準(zhǔn)ceritinib單藥用于ALK重排陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。ASCEND-4研究表明，相較于常規(guī)化療，給予ALK重排陽性晚期NSCLC患者ceritinib(750 mg，空腹服用)一線治療，mPFS顯著延長(16.6個月比8.1個月，HR=0.55,95% CI:0.42～0.73,P<0.001)[13]。在ASCEND-4研究的基礎(chǔ)上，研究者開展了隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅰ期ASCEND-8研究，旨在評估ceritinib 450 mg隨餐服用與750 mg空腹服用治療ALK重排陽性晚期NSCLC的療效及安全性[14-15]。藥物動力學(xué)結(jié)果顯示，相對于750 mg空腹組，450 mg隨餐組患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線下面積(AUC0～24 h)增加4.0%，最大血藥濃度(maximum concentration,Cmax)提高3%，中位相對劑量濃度更高(100%比 83.7%)。中位隨訪時間14.3個月，經(jīng)獨(dú)立評審委員會評估450 mg隨餐組mPFS仍未達(dá)到，750 mg空腹組mPFS為12.2個月。安全性方面，ceritinib 450 mg隨餐組腹瀉發(fā)生率為47.7%，惡心45.5%，嘔吐22.7%，腹痛22.7%，ceritinib 750 mg空腹組腹瀉64.4%，惡心62.2%，嘔吐42.2%，腹痛31.1%。提示ceritinib 450 mg隨餐服用一線治療ALK重排陽性晚期NSCLC具有較好的療效，且安全性更好。

1.3 brigatinib

brigatinib亦屬于第二代ALK抑制劑，主要針對ALK繼發(fā)耐藥突變，即crizotinib耐藥導(dǎo)致ALK二次突變的NSCLC，其對F1174C、L1196M、S1206R、E1210K、F1245C以及G1269S突變均有明確的抑制作用，但對L1198F、S1206C/Y原發(fā)耐藥。既往研究指出brigatinib用于治療crizotinib難治性NSCLC患者可獲得較好的PFS，且對顱內(nèi)病灶的控制率亦較顯著[16]。2020年ASCO報道了該藥對ALK抑制劑治療后進(jìn)展的ALK重排陽性晚期NSCLC患者療效的Ⅱ期研究結(jié)果[17]：中位隨訪12.4個月，既往alectinib治療后(無論有無crizotinib治療史)進(jìn)展的晚期NSCLC患者(n=47)應(yīng)用brigatinib治療的客觀緩解率(objective response rate, ORR)為30%，疾病控制率(disease control rate, DCR)為79%，mDOR為6.1個月，mPFS為7.3個月；其中8例有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者中，顱內(nèi)ORR為25%，DCR為88%，顱內(nèi)mPFS未達(dá)到。提示brigatinib可用于alectinib或crizotinib耐藥的NSCLC治療，且具有較好的療效。

1.4 lorlatinib

lorlatinib屬于第三代ALK抑制劑，研究表明lorlatinib可用于酪氨酸激酶抑制劑治療療效欠佳的ALK重排陽性/ROS1突變的NSCLC治療，且對腦轉(zhuǎn)移患者亦具有較好的療效[18]。2020年ASCO公布了一項(xiàng)評估lorlatinib對ALK酪氨酸激酶抑制劑治療后僅出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展的晚期NSCLC患者(n=22)療效的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)[19]。顱內(nèi)ORR為59%，DCR達(dá)95%；治療1年時的顱內(nèi)無進(jìn)展生存率為81%。從目前數(shù)據(jù)來看，lorlatinib 治療腦轉(zhuǎn)移NSCLC的療效滿意。ASCO亦公布了一項(xiàng)來自法國的真實(shí)世界研究，旨在評價lorlatinib治療NSCLC的療效。該研究共納入ALK 重排陽性患者143例(71.5%)，ROS1突變陽性57例(28.5%)，多數(shù)患者既往接受過crizotinib、化療、腦部放療或其他靶向治療，lorlatinib為三線或多線治療。結(jié)果顯示，中位隨訪時間22.1個月時ALK重排陽性患者的ORR為46.2%，DCR為86.2%，mDOR為8.3個月，mPFS為11.8個月，mOS尚未達(dá)到；其中腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為41.7%。ROS1突變陽性患者的ORR為47.1%，DCR為88.2%，mDOR為5.7個月，mPFS為7.6個月，mOS為20.9個月；其中腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為37.7%。lorlatinib治療期間腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的患者中，ALK重排陽性24例(34%)，ROS1突變陽性8例(23%)。安全性方面，與治療相關(guān)的1～2級AE中最常見的是高膽固醇血癥(61%)、高甘油三酯血癥(43%)、水腫(7%)和認(rèn)知障礙(6%)。該研究提示lorlatinib不僅對ALK重排陽性腦轉(zhuǎn)移的NSCLC有較好療效，或可用于ROS1突變陽性腦轉(zhuǎn)移NSCLC的治療。

2 針對間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子基因突變的靶向治療

MET是一種編碼酪氨酸激酶的癌基因受體，其基因突變可導(dǎo)致MET/肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)軸信號通路失調(diào)，參與了腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、侵襲和轉(zhuǎn)移。既往研究表明，MET突變既是一種原發(fā)性致癌驅(qū)動突變，亦是獲得性靶向治療耐藥性的二級驅(qū)動因素[20]。NSCLC中c-MET的突變包括點(diǎn)突變、擴(kuò)增、融合和蛋白過表達(dá)。研究顯示[21]，NSCLC患者中MET exon14跳躍突變約占3%～4%，擴(kuò)增突變?yōu)?%～5%。目前，針對MET突變的靶向藥物，如卡馬替尼(capmatinib)、sym015、沃利替尼(savolitinib)、替泊替尼(tepotinib)在NSCLC的治療中取得了較好療效。

2.1 capmatinib

capmatinib是小分子MET抑制劑，通過抑制腫瘤生長和進(jìn)展的下游信號通路發(fā)揮抑瘤作用。既往研究表明capmatinib治療MET基因突變NSCLC患者的ORR可達(dá)47%，且安全性良好[22-23]。GEOMETRY mono-1是一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多隊列的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，根據(jù)MET突變類型、治療階段等因素，入組患者被分配至7個不同的隊列[24]。在2020年美國癌癥研究協(xié)會年會(American Association for Cancer Research,AACR)上，GEOMETRY mono-1研究已公布了隊列4(經(jīng)治型，n=69)和隊列5b(初治型,n=28)的研究數(shù)據(jù)[25]。隊列4和隊列5b入選的患者為MET exon14跳躍突變(不考慮MET擴(kuò)增狀態(tài)/基因拷貝數(shù))ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，其中5%為肺肉瘤樣癌、13.4%合并腦轉(zhuǎn)移。主要研究終點(diǎn)為盲化ORR，次要研究終點(diǎn)包括DOR、PFS、OS等。中位隨訪時間10.2個月，69例經(jīng)治型患者的ORR為40.6%，DOR為9.72個月，DCR為78.3%，mPFS為5.42個月；28例初治型患者的ORR為67.9%，DOR為11.14個月，DCR為96.4%，mPFS為9.69個月。與治療相關(guān)的AE包括周圍性水腫(64.7%)、惡心(35.3%)、疲勞(29.4%)、后背部疼痛(26.5%)、嘔吐(26.5%)[26]?；贕EOMETRY mono-1的研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已批準(zhǔn)capmatinib用于治療MET exon14跳躍突變的晚期NSCLC患者。

2.2 sym015

sym015是針對MET的人源化抗體，可通過使MET降解而發(fā)揮治療作用。既往研究表明sym015具有早期抗NSCLC活性的作用，且具有良好的耐受性[27]。2020年ASCO報道了臨床推薦劑量下其治療NSCLC療效及安全性的Ⅱ期臨床研究結(jié)果[28]。該研究共納入20例MET基因異常的NSCLC患者，包括MET exon14跳躍突變12例、MET基因擴(kuò)增(MET基因拷貝數(shù)>5或MET/7號染色體著絲粒數(shù)>2.2)8例。sym015劑量為18 mg/kg第1周期第1天，之后為12 mg/kg每2周1次。中位隨訪時間7.2個月,部分緩解(partial response, PR)5例(ORR=25%)，穩(wěn)定(stable disease,SD)11例(DCR=80%)，疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)2例，療效無法評價2例。10例未接受過MET靶向治療的患者中，ORR為50%，DCR為100%，mPFS為6.5個月。10例有MET靶向治療史的患者中，DCR為60%，mPFS為5.4個月，mOS尚未達(dá)到。安全性方面，無因治療停藥或死亡病例；AE發(fā)生率為42.2%，其中≥3級發(fā)生率為13.3%，最常見的AE是疲勞(13.3%)和周圍水腫(11.1%)。以上研究表明,sym015用于治療MET突變的患者療效較為確切，AE可控,期待多中心的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2.3 savolitinib

savolitinib是一種新型小分子選擇性c-Met抑制劑。動物實(shí)驗(yàn)表明，savolitinib具有較好的抗腫瘤活性[29]，近期研究顯示savolitinib聯(lián)合奧希替尼(osimertinib)對MET突變致EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療失敗的NSCLC患者具有較好的抗腫瘤作用[30]。NCT02897479是一項(xiàng)多中心、多隊列單臂Ⅱ期研究[31]，旨在評估savolitinib在不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC中的療效、安全性及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。2020年，ASCO報道了NCT02897479研究結(jié)果。截至2019年10月31日，共篩選MET exon14跳躍突變陽性患者87例，其中70例接受savolitinib治療，中位年齡為68.7歲，92.9%為Ⅳ期，60.0%為經(jīng)治型患者，24.3%合并腦轉(zhuǎn)移，病理類型為腺癌(57.1%)、肺肉瘤樣癌(35.7%)、其他(7.2%)。在全組分析集(n=70)中，ORR為42.9%，mPFS為6.8個月(成熟度50.0%)，mOS為14.0個月(成熟度45.7%)。根據(jù)病理類型的亞組分析中，病理類型為其他的NSCLC患者ORR為48.8%(95% CI：32.9%～64.9%)，DCR為95.1%(95% CI：83.5%～99.4%)，DOR為9.6個月(未達(dá)到)，mPFS為9.7個月。值得注意的是，其他病理類型NSCLC患者中，經(jīng)治型患者的比率較高(66.7%，30/45)，腦轉(zhuǎn)移比率達(dá)31%(14/45)，savolitinib亦表現(xiàn)出可觀的療效。病理類型為肺肉瘤樣癌的20例患者中，ORR為50%(95% CI：27.2%～72.8%)，DCR為90%(95% CI：68.3%～98.8%)，mPFS為5.5個月，DOR尚未達(dá)到。在對初治/經(jīng)治型患者的分析中，前者ORR為54.2%(95% CI：32.8%～74.5%)，DCR為95.8%(95% CI：78.9%～99.9%)，DOR為6.8個月(95% CI：3.8%～NR)；后者的ORR為46.0%(95% CI：29.5%～63.1%)，DCR為91.9%(95% CI：78.1%～98.3%)，DOR尚未成熟，兩組均無統(tǒng)計學(xué)差異。經(jīng)治型與初治型患者的ORR、DCR較為相近，可能是由于初治型患者中近50%(13/28)為肺肉瘤樣癌，縮短了mPFS(至5.6個月)，而經(jīng)治型患者中肺肉瘤樣癌比率相對較低(29%，12/42)，且接受了化療/免疫/靶向治療等綜合治療后經(jīng)治型患者的mPFS達(dá)13.8個月。安全性方面，最常見的AE是外周水腫(54.3%)、惡心(44.3%)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(各37.1%)、嘔吐(24.3%)和低蛋白血癥(22.9%)。≥3級AE發(fā)生率為41.4%，導(dǎo)致停藥的AE發(fā)生率為14.3%。以上研究表明，savolitinib在不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC中的療效較佳且安全性可控，并且對于肺肉瘤樣癌亦表現(xiàn)出了很好的效果。

此外，我國首個自主研發(fā)的MET抑制劑savolitinib在MET exon 14跳躍突變NSCLC患者中顯示出良好的抗腫瘤活性，且AE多為1～2級，因AE導(dǎo)致的中斷治療發(fā)生率較低(14%)，提示具有良好的耐受性[32]。期待延長隨訪時間、進(jìn)一步觀察savolitinib在MET exon 14跳躍突變NSCLC患者中的療效。

2.4 tepotinib

tepotinib是一種選擇性小分子MET抑制劑，在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和Ⅰ期臨床試驗(yàn)中均顯示出抗腫瘤活性。既往研究表明，tepotinib聯(lián)合吉非替尼對MET蛋白過表達(dá)或EGFR突變NSCLC患者的抗腫瘤作用及耐受性均良好[33]。VISION研究是一項(xiàng)評估tepotinib治療未經(jīng)MET靶向治療、MET exon14跳躍突變的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者療效和安全性的單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)[34]。2020年ASCO報道了VISION的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)。納入患者中43%為初治型，57%為經(jīng)治型；99例組織活檢或液體活檢陽性，包括初治型(43例)以及經(jīng)治型(56例)，整體ORR為46.5%，DOR達(dá)11.1個月，DCR為65.7%，mPFS為8.5個月。液體活檢、組織活檢MET exon 14跳躍突變陽性患者的療效無顯著性差異，ORR分別為48.5%、50%，DOR為9.9、15.7個月，DCR分別為65.2%、68.3%。此次，ASCO大會亦公布了VISION研究MET exon 14跳躍突變清除率的分析結(jié)果。51例患者中，經(jīng)循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)檢測發(fā)現(xiàn)，MET exon 14跳躍突變的清除率達(dá)67%(34/51)，其中24例達(dá)影像學(xué)緩解，30例達(dá)疾病控制。安全性方面，tepotinib與capmatinib類似，亦可引起3級以上的間質(zhì)性肺疾病(3.8%)，3級及以上AE發(fā)生率為27.6%，以周圍性水腫、惡心和腹瀉較常見，32.9%的患者需減量，11.2%需永久停藥。tepotinib治療后改善最顯著的癥狀為咳嗽，其次是呼吸短促、胸痛?；赩ISION研究結(jié)果，日本于2020年3月25日批準(zhǔn)tepotinib用于不可切除、MET exon14跳躍突變的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者的治療[35]。

3 針對人類表皮生長因子受體2基因突變的靶向治療

HER2主要在乳腺癌組織呈高表達(dá)[36]，近年來研究發(fā)現(xiàn)約1%～2%的NSCLC患者存在HER2激活突變[37]，其主要致病機(jī)制為HER2蛋白過表達(dá)、HER2基因擴(kuò)增和HER2基因突變。盡管HER2被認(rèn)為是治療NSCLC的潛在靶標(biāo)，但目前尚無批準(zhǔn)用于治療HER2突變陽性NSCLC的藥物。DS-8201(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)是一種新型抗體藥物偶聯(lián)物，由抗HER2的人源抗體和Ⅰ型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組成，能精準(zhǔn)識別并結(jié)合HER2高表達(dá)甚至低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，DS-8201治療HER2突變NSCLC患者的ORR達(dá)72.7%[38]。在此基礎(chǔ)上，研究者開展了多中心Ⅱ期臨床研究(DESTINY-Lung01)[39]。該研究入選42例HER2過表達(dá)或有HER2激活突變的非鱗狀NSCLC患者接受DS-8201(6.4 mg/kg，每3周1次)治療，其中位年齡為63.0歲(<65歲占59.5%)，45.2%伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；均為美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體力評分0～1分，多數(shù)患者(90.5%)曾接受含鉑化療，54.8%接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。研究的主要終點(diǎn)為獨(dú)立評審委員會評估的ORR，其他終點(diǎn)包括DCR、DOR、PFS和安全性。截至2019年11月25日，中位隨訪時間為8.0個月，ORR為61.9%，DCR為90.5%；mDOR尚未達(dá)到(預(yù)估的mPFS為14.0個月)。安全性方面，所有患者(42/42)均出現(xiàn)AE，其中≥3級者占64.3%(與藥物有關(guān)為52.4%)，包括中性粒細(xì)胞減少(26.2%)和貧血(16.7%)；5例(11.9%)出現(xiàn)藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(均為2級)，1例1級間質(zhì)性肺病有待判定。AE導(dǎo)致藥物治療中斷25例(59.5%)，藥物減量16例(38.1%)，中止治療10例(23.8%)。此研究結(jié)果表明，DS-8201在治療有HER2突變的NSCLC患者中表現(xiàn)出較高的ORR和持久緩解率，有望成為預(yù)后較差患者的一種新治療選擇。

4 小結(jié)

靶向治療的快速發(fā)展給NSCLC患者帶來了曙光。除常見的EGFR突變靶向治療外，針對ALK、MET、HER2等非常見基因突變的靶向藥物亦不斷研發(fā)，且多種藥物如alectinib、ceritinib、capmatinib、sym015等取得了令人振奮的療效。但針對這些罕見靶點(diǎn)的治療仍有許多問題亟待解決，包括：(1)治療的理想時機(jī)；(2)進(jìn)一步探討新輔助治療策略；(3)如何聯(lián)合治療；(4)缺乏靶向治療反應(yīng)的預(yù)測因子。相信隨著研究的不斷深入，人們可能會重新定義靶向治療在肺癌治療中的作用，且靶向治療可能最終改變肺癌的治療模式，為治療方案選擇有限的患者帶來希望。目前，肺癌的治療正向著生物標(biāo)志物驅(qū)動的個體化治療策略發(fā)展，以識別可從現(xiàn)有療法中受益的精選候選藥物。

作者貢獻(xiàn)：李國雨負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫論文；何明負(fù)責(zé)論文審閱與修改。

利益沖突：無