艾滋病病毒學失敗研究進展

趙 銀，肖 寒

(遵義醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院，廣東 珠海 519100)

艾滋病，即人類免疫缺陷綜合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，目前抗病毒治療療效的判定主要是通過定期測定HIV RNA、CD4+T 淋巴細胞數(shù)量及臨床表現(xiàn)來評價病毒抑制和改善免疫的效果。但是免疫學標準在預測ART的治療效果方面表現(xiàn)相對較差，因此多數(shù)治療失敗仍以病毒學為主。

1 病毒學失敗的標準

2016年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)關(guān)于使用抗逆轉(zhuǎn)錄病藥物的綜合指南病毒學失敗的標準是，在開始持續(xù)治療3個月后，基于兩次連續(xù)的HIV RNA測量，血漿 HIV RNA的連續(xù)高于1000 拷貝/mL[1]。2018年我國艾滋病診療指南將病毒學失敗的定義：在持續(xù)進行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)的患者中，開始治療(啟動或調(diào)整)48周后血漿HIV RNA持續(xù)≥200拷貝/mL；或病毒學反彈：在達到病毒學完全抑制后又出現(xiàn)HIV RNA≥200 copies/mL[2]。兩者均指出了抗病毒治療個體評估病毒學失敗前至少需要6個月的時間，但尚未明確定義病毒學失敗的最佳閾值和轉(zhuǎn)換ART 方案的具體時間。

2 病毒抑制失敗的影響因素

2.1 依從性早期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究表明[3]，次優(yōu)的依從性和藥物耐受性差、藥物毒性是導致病毒學失敗和治療方案中止的關(guān)鍵因素。對43項研究的薈萃分析(27905名參與者)表明[4]，與次優(yōu)依從性相比，最佳依從性(≥98%～100%，≥95%和80%～90%)與較低的病毒學失敗風險相關(guān)?；颊叻幒蟛涣挤磻?、藥物耐受不佳及藥物相互作用、健忘、繁忙的工作是影響患者依從性的重要原因。HIV/AIDS患者漏服或停止抗病毒治療會使體內(nèi)HIV大量復制，最終導致抗病毒治療失敗。

2.2 耐藥的產(chǎn)生病毒抑制失敗很大程度上決定于病毒菌株的產(chǎn)生。HIV由于本身逆轉(zhuǎn)錄過程中缺乏校對機制引起病毒的高復制率和高重組率因而具有高度的變異性[5],隨著ART時間延長，在藥物的選擇壓力下，只要病毒復制持續(xù)進行，HIV就會選擇逃避這些藥物抑制作用，野生毒株逐漸被耐藥毒株取代，導致耐藥毒株的不斷積累最終引起耐藥導致病毒抑制失敗[6]。

2.3 傳播途徑我國目前艾滋病傳播途徑已由血液感染為主變?yōu)橐孕詡鞑橹鳎沟肏IV感染由經(jīng)靜脈吸毒人群向普通人群蔓延。在不同傳播途徑患者抗病毒療效研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈吸毒人群病毒學失敗率較其他途徑感染人群差，更容易發(fā)生病毒抑制失敗[7]?？赡芤驗殪o脈脈吸毒人群合并乙肝或者丙肝病毒的幾率大,開始治療時的免疫狀況比較差，藥物相互作用、人口流動性更容易導致病毒抑制失敗。

2.4 抗病毒治療時機從確診HIV感染到采取抗病毒治療的時間是影響抗病毒失敗的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T淋巴細胞計數(shù)在啟動HARRT治療時普遍低下，艾滋病患者確診較晚的一類人群，在接受抗病毒治療時體內(nèi)HIV已大量復制，機體免疫系統(tǒng)被嚴重破壞，機會性感染發(fā)生率高，免疫重建困難。在接受治療后病毒抑制失敗率遠高于早期診斷HIV感染并確診的患者[8]。研究報道在HIV感染2年后確診并開始接受HAART的HIV/AIDS患者，較HIV感染1年內(nèi)確診并就接受ART的患者更容易病毒學抑制失敗且并發(fā)的相關(guān)疾病的幾率大[9]。

2.5 社會心理因素艾滋病在社會環(huán)境中遭遇如社會排斥和孤立、言語和身體虐待等歧視，可能對其造成抑郁、焦慮、緊張等心理問題。其中抑郁癥是成年人感染HIV的最常見合并癥之一，艾滋病患者中抑郁人群患病率高達20%～40%[10]。艾滋病毒感染者抑郁癥往往是慢性的和周期性的，但這種慢性病與艾滋病毒預后的關(guān)系很少受到關(guān)注。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[11]，慢性抑郁癥增加了錯過預約和被發(fā)現(xiàn)的風險，病毒學失敗和死亡率甚至出現(xiàn)相應的增加。抑郁癥的持續(xù)性時間越久，在HIV持續(xù)治療中更容易出現(xiàn)病毒抑制失敗。

另外由于公認的和無法識別的神經(jīng)或精神病問題，語言或文化障礙，或者在開始或轉(zhuǎn)換治療時信息不完整，導致理解偏差[11]。臨床醫(yī)師在選擇治療方案時無法預測，也可能會增加病毒學失敗的風險。

3 病毒學失敗后的挽救措施

對耐藥患者出現(xiàn)抗病毒病毒學失敗時，可根據(jù)耐藥監(jiān)測結(jié)果選擇有效選擇藥物治療。更換方案盡管推薦首選3種藥物，但盡可能包括至少2種活性藥物。如果沒有 2種活性藥物，則應繼續(xù)進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，包括核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，因為對該類藥物的耐藥性與降低的病毒適應性最明顯相關(guān)。對于無耐藥患者或低度耐藥患者應從分析導致失敗的因素，嘗試在可能的情況下解決這些問題，包括簡化治療方案、選用毒副作用小的藥物進一步提高患者依從性治療從而實現(xiàn)病毒學抑制。防止或降低病毒學失敗再發(fā)的風險。

4 特殊人群治療失敗的管理

4.1 HIV合并妊娠抗病毒治療失敗可使孕婦病情惡化，并增加病毒傳播給新生兒的風險。在妊娠期間司他夫定由于存在乳酸性酸中毒的風險，是唯一限制使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。目前HIV合并妊娠對多替拉韋(Dotegravir,DTG)的使用是有爭議的。在中低等收入國家，對所有HIV感染者來說，廣泛使用DTG作為初始治療的組成部分，在接受DTG方案治療的母親所生嬰兒中，神經(jīng)管缺損大約增加了4倍[12]。2018年歐洲指南不建議懷孕的婦女服用DTG，并盡可能考慮使用替代藥物，對于可能懷孕的婦女在服用DTG時應使用有效的避孕措施[13]。然而，在需要DTG來維持或?qū)崿F(xiàn)病毒抑制的情況下，盡管有這些初步數(shù)據(jù)，目前有仍主張使用DTG。

4.2 HIV合并乙肝(Hepatitis B，HBV)HIV合并HBV感染的患者需要在其HIV治療的同時開始抗肝炎病毒治療，并且選擇所用的HBV藥物應考慮到長期降低HIV和HBV的耐藥性。對于HIV合并HBV感染者ART治療方案中應包含抗HBV活性的藥物。雖然拉米夫定和恩曲他濱有抗HBV活性，但是易選擇性對HBV耐藥。因此不推薦作為抗HBV的唯一方案[14]。替諾福韋用于HBV的治療可使 HBV病毒更好控制和肝纖維化的顯著改善，并降低了HBV耐藥性，同時，替諾福韋具有很高的耐藥屏障，并且對耐拉米夫定的HBV毒株具有活性。即使在對替諾福韋產(chǎn)生HIV耐藥突變的情況下，替諾福韋或替諾福韋艾拉酚胺富馬酸也可作為二線或挽救性ART療法的一部分,如果HBV合并感染的患者有替諾福韋的禁忌癥，如腎衰竭，恩替卡韋可以加入到抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案中使用[15]。

4.3 HIV合并丙肝(Hepatitis C，HCV)了解抗HCV和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案之間的藥物-藥物相互作用極其重要。目前全球已有多項直接抗病毒(Direct-acting antivirals, DAA)藥物治療HIV合并HCV 感染的臨床試驗研究[16]表明，只要避免了DAA與抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間的相互作用，DAA治療HCV-HIV共感染與治療單純 HCV感染人群在療效和藥物耐受性上是相同的。如果在開始丙肝病毒治療前診斷出抗病毒失敗，則應適當調(diào)整抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案，并在開始丙肝病毒治療方案前實現(xiàn)HIV病毒抑制[17]。患者如接受α-干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV感染治療，抗艾滋病治療方案中不宜包含拉米夫定、司他夫定和去羥肌苷。

4.4 HIV合并活動性肺結(jié)核(Tuberculosis，TB)對于同時出現(xiàn)病毒學失敗和新診斷的活動性TB的患者，開始結(jié)核病治療和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的轉(zhuǎn)換不要同時進行，以避免在沒有明確原因的情況下出現(xiàn)藥物毒性反應。結(jié)核一旦確診應立即開始結(jié)核病治療[18]。在抗TB治療2～4周內(nèi)進行HAART，病情較輕者選擇在抗TB治療，2～4周后再進行HAART，但最遲不超過在抗TB治療8～12周內(nèi)進行HAART。另外，對HIV合并多重耐藥或廣泛耐藥的結(jié)核感染患者則應在TB耐藥得到確認后的2～4周內(nèi)進行HAART并接受二線抗結(jié)核感染治療。相關(guān)指南并沒有提供有關(guān)開始結(jié)核病治療的最佳方案轉(zhuǎn)換時間的建議，目前支持等待大約兩周后開始抗艾滋病治療。

5 總結(jié)

在HIV/AIDS患者抗病毒治療出現(xiàn)病毒學失敗時，應積極尋找治療病毒抑制失敗的原因并進行耐藥監(jiān)測，及時調(diào)整治療方案或解決導致病毒學失敗的其他因素，有效措施是提高病毒抑制率，改善感染者的長期健康狀況并最大限度控制HIV傳播。在未來抗病毒治療方案中仍需要不斷開發(fā)安全高效的防治藥物，確保HIV/AIDS患者得到有效治療并能夠有效控制HIV傳播。