新型抗難治性抑郁癥藥艾司氯胺酮研究進(jìn)展

李 嘉，韓 芳

(皖北衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系，安徽 宿州 234000)

抑郁癥是一種伴有自殺傾向的精神類疾病，病因及機(jī)制均不十分明確。有報(bào)道表明，截至2015年，全球的重度抑郁患者約15%有自殺傾向，其中約3.4%最終死于自殺，每年自殺人數(shù)可達(dá)78.8萬(wàn)人。抑郁癥近年來(lái)在我國(guó)發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，在2013年～2015年間我國(guó)抑郁癥終生患病率可達(dá)6.8%，1年患病率約為3.6%[1]。國(guó)外一項(xiàng)研究表明，抑郁癥患者中約15%～30%屬于難治性抑郁癥(TRD)[2]，TRD即經(jīng)過(guò)兩種或兩種以上的且作用機(jī)制不同藥物治療12周以上無(wú)效或療效甚微的抑郁癥，其特點(diǎn)是病情進(jìn)展迅速、患者生活自理能力下降明顯以及自殺風(fēng)險(xiǎn)率高，這對(duì)個(gè)人及家庭都帶來(lái)了極其嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物主要有三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制藥、去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑、5-羥色胺受體拮抗藥等，但這些藥物多具有起效慢、療效低、不良反應(yīng)多、殘留癥狀突出以及易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，而新型抗抑郁藥艾司氯胺酮作為N-甲基-D-天冬氨酸受體阻斷藥，在大量的Ⅲ期臨床研究中表現(xiàn)出針對(duì)難治性抑郁的有顯著療效，且其與傳統(tǒng)抗抑郁藥作用機(jī)制不同，目前已成為難治性抑郁癥藥物研究的熱點(diǎn)。本文通過(guò)查詢知網(wǎng)等大型網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)平臺(tái)，對(duì)2019年～2020年的有關(guān)艾司氯胺酮治療難治性抑郁癥的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)研究，并展開(kāi)綜述。

1 艾司氯胺酮化學(xué)結(jié)構(gòu)

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋拆分體～右旋氯胺酮，英文名稱為esketamine，化學(xué)名稱為(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)環(huán)己酮，分子式為C13H16ClNO，分子量為238，解離常數(shù)為7.5?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

2 艾司氯胺酮給藥途徑

艾司氯胺酮常用的給藥方式有皮下注射、靜脈注射以及鼻噴霧三種。但臨床試驗(yàn)表明，艾司氯胺酮經(jīng)鼻噴霧給藥優(yōu)勢(shì)明顯，是最佳的給藥途徑，原因如下：(1)由于艾司氯胺酮，具有致幻性，能使患者出現(xiàn)興奮、譫妄、幻想等癥狀，皮下注射以及靜脈給藥更容易導(dǎo)致成癮及藥物的濫用。(2)鼻噴霧給藥較靜脈給藥在療效和安全性方面更好。MORRISON RL[3]等設(shè)計(jì)的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，采用鼻噴霧給藥(84 mg/次)和靜脈給藥(0.2 mg/kg)相比，藥物代謝動(dòng)力學(xué)相似，但抗抑郁效果更明顯，總體不良反應(yīng)也較輕。鼻噴霧較皮下注射療效和安全性的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)?zāi)壳吧形从袌?bào)道。(3)較之舌下給藥，鼻噴霧起效更快，也較為方便，一定程度減少了味覺(jué)障礙的發(fā)生。(4)較之口服給藥，可避免首關(guān)消除，不僅起效快，更提高了生物利用度，艾司氯胺酮平均生物利用度可達(dá)33%～50%。目前，艾司氯胺酮鼻噴霧劑已在2019年3月5日經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，我國(guó)恒瑞醫(yī)藥的艾司氯胺酮鼻噴霧也于2019年5月獲批臨床試驗(yàn)。

3 艾司氯胺酮作用機(jī)制

艾司氯胺酮的作用機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚不是十分清楚。Boyer P A[4]等在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于長(zhǎng)期服用抗抑郁藥的抑郁癥患者，其體內(nèi)NMDA受體的放射配基結(jié)合特性會(huì)發(fā)生區(qū)域性的、特異性的適應(yīng)性變化，這一發(fā)現(xiàn)提示阻斷NMDA受體是抗抑郁藥的重要機(jī)制之一。目前針對(duì)艾司氯胺酮進(jìn)行了大量的前期研究，普遍認(rèn)為艾司氯胺酮作為NMDA受體阻斷劑，通過(guò)阻斷真核細(xì)胞延長(zhǎng)因子2的磷酸化，對(duì)谷氨酸神經(jīng)元去抑制，產(chǎn)生大量谷氨酸，并激活α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體和 NMDA受體信號(hào)通路，最終合成腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)，BDNF與調(diào)控突觸功能及改善突觸可塑性密切相關(guān)[2]，該作用機(jī)制被認(rèn)為是艾司氯胺酮抗抑郁作用的本質(zhì)。此外，Qiao Hui[5]等在探討雄性大鼠海馬神經(jīng)元可塑性的遞進(jìn)性變化中發(fā)現(xiàn)，患者抑郁癥狀的大鼠海馬CA3-CA1基底突觸傳遞減少，且CA1和CA3錐體神經(jīng)元的樹(shù)突棘密度也有所降低，而Ardalan Maryam[6-7]等在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用了艾司氯胺酮的實(shí)驗(yàn)組大鼠，其未穿孔和穿孔突觸數(shù)量顯著增加，微細(xì)血管長(zhǎng)度變化也較為明顯(P<0.05)，這提示艾司氯胺酮機(jī)制可能與增長(zhǎng)微血管長(zhǎng)度，增加突觸數(shù)量有關(guān)。一項(xiàng)新的研究[8]表明神經(jīng)星型膠質(zhì)細(xì)胞的萎縮是抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制之一，而使用艾司氯胺酮的實(shí)驗(yàn)組神經(jīng)星型膠質(zhì)細(xì)胞突起的數(shù)量和長(zhǎng)度顯著增加，這說(shuō)明艾司氯胺酮對(duì)于維持星型膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整和修復(fù)具有一定作用。在2018年的一項(xiàng)研究[9]發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮通過(guò)在小鼠中腦和人誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生DA神經(jīng)元中影響AMPAR、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和BDNF信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)其結(jié)構(gòu)可塑性。而這可能與氯胺酮在體內(nèi)對(duì)情緒和其他功能活動(dòng)的有關(guān)。陳寧[10]等研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮可減輕抑郁大鼠前額葉皮質(zhì)組織病理?yè)p傷，并且血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6)、皮質(zhì)醇(CORT)含量也明顯降低(P<0.05)，而環(huán)腺苷酸(cAMP)、蛋白激酶(PKA)、cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)、p-CREB蛋白及信使RNA(mRNA)表達(dá)則明顯升高，因此推斷艾司氯胺酮通過(guò)影響cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路，改善炎性指標(biāo)，來(lái)發(fā)揮對(duì)抑郁大鼠的治療作用。張麗雷[11]等利用分子對(duì)接及動(dòng)力學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮趨向同NMDA受體口袋部位結(jié)合，結(jié)合后發(fā)生了受體蛋白運(yùn)動(dòng)方式改變、蛋白內(nèi)部氫鍵數(shù)量增加以及蛋白的親水性變?nèi)醯茸兓?，這可能是艾司氯胺酮用來(lái)調(diào)控NMDA受體結(jié)構(gòu)活性的主要途徑，該研究從分子層面對(duì)艾司氯胺酮作用機(jī)制進(jìn)行闡述，為尋找新型抗抑郁藥物的靶點(diǎn)提供了理論可能?？偟膩?lái)說(shuō)，艾司氯胺酮應(yīng)該通過(guò)多重機(jī)制作用TRD，其對(duì)于TRD迅速緩解的優(yōu)點(diǎn)，必將成為研究熱點(diǎn)。

4 艾司氯胺酮代謝動(dòng)力學(xué)

艾司氯胺酮的半衰期為7～12 h，主要通過(guò)肝臟CYP450代謝，代謝產(chǎn)物主要為esnorkitamine，多數(shù)以尿液形式排出(約占78%)，僅有極小部分(約占2%)以糞便形式排出。另外，艾司氯胺酮在用藥后20～30 min左右血藥濃度可達(dá)頂峰，之后下降是呈雙相下降的。艾司氯胺酮鼻噴劑吸收途徑主要是肺泡吸收(約占70%)及胃腸道吸收(約占30%)。霧化吸收的艾司氯胺酮生物利用度明顯降低，生物利用度僅為48%左右，而生物利用度的降低可能是由于鎮(zhèn)靜劑相關(guān)的藥物進(jìn)入空氣中的損失有關(guān)。

5 艾司氯胺酮的療效及安全性

艾司氯胺酮能夠快速的控制抑郁癥狀，療效十分顯著。目前在大量的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果都得到了證實(shí)。Rachel Ochs-Ross等設(shè)計(jì)了一個(gè)隨機(jī)、雙盲、多中心的研究(患者年齡均≥65歲)發(fā)現(xiàn)使用艾司氯胺酮/抗抑郁藥的實(shí)驗(yàn)組與使用抗抑郁藥/安慰劑的對(duì)照相比，對(duì)蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁評(píng)定量表(MADRS)的改善不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而其療效大小與年輕人使用艾司氯胺酮研究相似。此外，在短期研究中，在研究早期使用低劑量可能會(huì)降低療效。而更長(zhǎng)的治療時(shí)間則提高了療效，另外治療4周的患者M(jìn)ADRS總分降低了約2倍，且進(jìn)行了持續(xù)48周的隨訪，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。Vanina Popova[13]等招募了患有中重度非精神病性抑郁癥的成年人，且他們至少對(duì)兩種抗抑郁藥不敏感，隨機(jī)分為兩組，分別使用艾司氯胺酮鼻噴霧劑(56 mg或84 mg，每周2次)和抗抑郁劑或抗抑郁劑及安慰劑鼻噴霧劑進(jìn)行治療。采用MADRS進(jìn)行評(píng)分(療程為4周)，采用重復(fù)測(cè)量的混合效應(yīng)模型進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用艾司氯胺酮的實(shí)驗(yàn)組患者M(jìn)ADRS改善明顯。但分離、惡心、眩暈、吞咽困難和頭暈等不良反應(yīng)均高于對(duì)照組，這些不良反應(yīng)，一般在給藥后1.5 h內(nèi)消失。此項(xiàng)研究證實(shí)了艾司氯胺酮鼻噴霧劑作為一種快速有效地治療難治性抑郁癥藥物的有效性和安全性。Vitor Silva Pereira[13]等通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)一方面證明了艾司氯胺酮和拉帕斯汀作為治療難治性抑郁癥的有效性。另一方面證實(shí)了促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)能夠?qū)χ委煯a(chǎn)生耐藥性。Kryst[14]研究證實(shí)與安慰劑相比，艾司氯胺酮的抗抑郁作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而一項(xiàng)長(zhǎng)期停藥研究表明，與安慰劑相比，艾司氯胺酮在延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間方面具有顯著的益處。但長(zhǎng)期使用其安全型數(shù)據(jù)仍缺乏。Fernanda S[15]等設(shè)計(jì)了一項(xiàng)艾司氯胺酮和氯胺酮治療難治性抑郁癥療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，采用MADRS評(píng)價(jià)24 h后抑郁緩解率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮組MADRS評(píng)分從33分提高到16.2分，艾司氯胺酮從33分提高到17.5分，差異為-5.27%且兩組均出現(xiàn)相似的輕度不良反應(yīng)。David L[16]等報(bào)道了一位病人在接受曲氨酰環(huán)丙咪治療的同時(shí)，成功且安全地使用了艾司氯胺酮鼻噴霧劑。在4周急性治療階段結(jié)束時(shí)(每周兩次，劑量28～56 mg)，患者情緒和焦慮評(píng)分均在正常范圍內(nèi)。在治療期間，患者血壓會(huì)輕度升高，但仍在正常值范圍內(nèi)，且沒(méi)有5-羥色胺綜合征的表現(xiàn)。Bossaller Nicholas[17]等研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在接受艾克他命鼻腔噴霧劑治療時(shí)，通常會(huì)出現(xiàn)口臭(金屬味/苦味)及惡心嘔吐等相關(guān)副作用，以上副作用使用果汁飲料可得到顯著改善。此外，一些實(shí)驗(yàn)還證明艾司氯胺酮在麻醉中的作用，如Susanne Eberl[18]等研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮具有麻醉、鎮(zhèn)痛和擬交感神經(jīng)的特性，且與其他鎮(zhèn)靜劑相比，心臟抑制不良反應(yīng)輕。相關(guān)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的志愿者分為兩組，分別用丙泊酚/阿芬太尼(對(duì)照組)和丙泊酚/艾司氯胺酮(實(shí)驗(yàn)組組)行ERCP鎮(zhèn)靜。結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，小劑量艾司氯胺酮在不影響恢復(fù)時(shí)間、患者滿意度、副作用以及呼吸或心血管不良事件的情況下，減少了美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)Ⅰ、Ⅱ級(jí)患者行ERCP時(shí)鎮(zhèn)靜所需的異丙酚總量。Rodrigo Simonini Delfino[19]等在一項(xiàng)研究中對(duì)70例單極或雙極性抑郁癥患者，每6周皮下注射0.5～1 mg/kg艾司氯胺酮，每次輸注前和輸注后24 h測(cè)定無(wú)血氧飽和度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射6次后，無(wú)血尿嚴(yán)重程度明顯減輕(P<0.05)，這表明重復(fù)皮下注射艾司氯胺酮對(duì)治療單極性和雙極性抑郁癥患者無(wú)血尿癥狀都是有效。Ionescu Dawn F[20]等對(duì)有主動(dòng)自殺意念的重度抑郁障礙(MDD)患者230名進(jìn)行隨機(jī)雙盲研究，觀察組給予84mg艾司氯胺酮鼻噴霧劑，對(duì)照組給予安慰劑鼻噴霧劑，每周2次，共治療4周，采用MADRS評(píng)估療效。結(jié)果在24 h內(nèi)，與對(duì)照組相比MADRS總分改善明顯，療效顯著。其中觀察組常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭暈、精神分裂、惡心、嗅覺(jué)障礙、嗜睡、頭痛和感覺(jué)異常等。Dold Markus[21]等通過(guò)循證醫(yī)學(xué)證明，治療難治性抑郁癥在使用一種抗抑郁藥的基礎(chǔ)上，加用艾司氯胺酮比加用其他第二代抗精神病藥物療效更好，MADRS評(píng)分降幅明顯。艾司氯胺酮經(jīng)鼻給藥的有效劑量幾乎是其他第二代抗精神病藥物的兩倍。Findeis Hannelore[22]等針對(duì)艾司氯胺酮尿路上皮毒性的一項(xiàng)研究中，對(duì)有抑郁癥、復(fù)發(fā)性抑郁障礙、雙相情感障礙以及分裂情感障礙的志愿者，艾司氯胺酮每周最多給藥3次，每次0.25～0.5 mg/kg靜脈注射或皮下注射。以尿液毒性標(biāo)志物(白細(xì)胞、紅細(xì)胞、蛋白質(zhì)和游離血紅蛋白)的變化評(píng)估尿路上皮毒性，結(jié)果各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)均無(wú)明顯上升，研究表明艾司氯胺酮不太可能引起尿路上皮毒性。Del Sant Lorena Catarina[23]等對(duì)70名TRD患者進(jìn)行了為期6周的艾司氯胺酮注射抗抑郁治療，依據(jù)每個(gè)患者對(duì)治療的反應(yīng)，每周艾司氯胺酮?jiǎng)┝糠謩e為0.5、0.75或1.0 mg/kg。每次治療前對(duì)參與者進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)，之后每15 min監(jiān)測(cè)一次，持續(xù)120 min。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者第一次皮下注射艾司氯胺酮后血壓升高，在30～45 min內(nèi)達(dá)到最大平均收縮壓/舒張壓水平4.87/5.54 mmHg。給藥后120 min，血壓恢復(fù)到治療前水平。并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)0.5、0.75和1 mg/kg劑量之間對(duì)血壓影響的顯著差異。Gastaldon Chiara[24]等利用FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫(kù)(2019年3月至2020年3月)，分析艾司氯胺酮相關(guān)不良事件，以檢測(cè)和表征相關(guān)的安全信號(hào)，結(jié)果檢索到了962例與艾司氯胺酮相關(guān)的不良事件，并檢測(cè)到一些不良事件的信號(hào)，如離解、鎮(zhèn)靜、感覺(jué)喝醉、自殺意念、自殺等，尤其是在比較埃斯氯胺酮和文拉法辛?xí)r，自殺和自殘意念的信號(hào)仍然存在，而不是自殺未遂和自殺完成，以上數(shù)據(jù)表明艾司氯胺酮可能具有明顯的嚴(yán)重不良事件發(fā)生的可能性?？偟恼f(shuō)來(lái)，艾司氯胺酮在治療TRD短期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中療效確切，總體不良反應(yīng)輕，未來(lái)潛力無(wú)限。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，艾司氯胺酮鼻噴霧劑使用方便，生物利用度高，在治療難治性抑郁癥方面，起效快，總體療效顯著，不良反應(yīng)輕微，為難治性抑郁癥提供了一個(gè)重要新型藥物治療手段。但需要注意的艾司氯胺酮的使用目前仍處于臨床研究階段，且研究持續(xù)時(shí)間普遍偏短(一般僅為4周)、總體樣本量小，不能排除選擇的偏倚性以及長(zhǎng)期應(yīng)用的療效和安全性缺乏評(píng)估，因此需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以研究。此外，由于艾司氯胺酮的用藥后會(huì)出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜、分離麻醉癥狀，會(huì)導(dǎo)致患者有濫用風(fēng)險(xiǎn)，所以其應(yīng)用必須在相關(guān)管理規(guī)定下嚴(yán)格使用。展望未來(lái)，艾司氯胺酮治療難治性抑郁癥雖然作用機(jī)制不是十分清楚，臨床尚未普遍使用，但因其具備迅速緩解抑郁癥狀的優(yōu)勢(shì)，必將有廣泛地應(yīng)用前景。