含磨玻璃成分的早期肺腺癌研究進(jìn)展

趙偉迪，蔣旭，褚明輝，朱黃凱，張晨旭，趙國芳

肺部磨玻璃影（GGO）指肺部局灶性、結(jié)節(jié)樣的、邊界清楚或不清的密度增高影，并且病變的密度不足以掩蓋在其中走行的支氣管和血管束。含磨玻璃成分的結(jié)節(jié)又稱“GGN”，肺部良、惡性病變都可以表現(xiàn)為GGN，常見的引起GGN的原因可以是炎癥、肺泡出血、腺瘤樣增生，也有可能是原位腺癌（AIS）、微浸潤(rùn)腺癌（MIA）和浸潤(rùn)性腺癌（IA）。本文主要對(duì)含GGO成分的早期肺腺癌在診療方向的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)回顧和討論。

1 GGN 的分類研究

目前對(duì)GGN的分類主要是從影像學(xué)和病理學(xué)兩個(gè)方面來描述。在美國弗萊什納學(xué)會(huì)（Fleishner Society）2017年的標(biāo)準(zhǔn)中，含GGO成分的早期肺腺癌必須行胸部薄層CT檢查，層厚≤1.5mm，通常為1.0 mm，并且強(qiáng)烈建議行冠狀位和矢狀位的重建。

在影像學(xué)方面，Suzuki等[1]回顧性分析了臨床I期肺癌患者中349例≤2cm的肺周圍腺癌，根據(jù)GGN實(shí)體成分的程度、GGO的存在和腫瘤的均勻性，將其分為6種類型：類型1（n=22）顯示純GGO，類型2（n=26）顯示半實(shí)體結(jié)節(jié)（密度中等均勻增加的區(qū)域），類型3（n=25）顯示光暈結(jié)節(jié)（由實(shí)體部分和周圍的GGO光暈組成的區(qū)域），類型4（n=43）顯示GGO和實(shí)體的混合區(qū)域，類型5（n=54）顯示為存在GGO的實(shí)性腫瘤，類型6（n=179）顯示為完全實(shí)性腫瘤。2016年日本國立癌癥中心Kakinuma等[2]對(duì)GGN的前瞻性多中心研究中將其分為純磨玻璃結(jié)節(jié)、異質(zhì)性磨玻璃結(jié)節(jié)（僅在肺窗中檢測(cè)到實(shí)體成分）和部分實(shí)性結(jié)節(jié)（在縱膈窗中也可見實(shí)體成分）。Matsunaga等[3]對(duì)775例連續(xù)切除的臨床I期肺腺癌進(jìn)行了回顧性研究，采用CTR（實(shí)性成分/腫瘤直徑的比值）為0.5的放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，將磨玻璃型肺癌分為純玻璃結(jié)節(jié)（CTR=0）、以磨玻璃為主的亞實(shí)性結(jié)節(jié)（0＜CTR＜0.5）、以實(shí)性成分為主的亞實(shí)性結(jié)節(jié)（0.5≤CTR＜1）及實(shí)性結(jié)節(jié)（CTR=1）。

在病理學(xué)方面，1985年日本Nakata等[4]最早描述GGO。1994年日本國立癌癥中心Kurokawa等[5]通過對(duì)56例＜2cm的I期黏液型、非黏液型及硬化性支氣管肺泡細(xì)胞癌的研究，發(fā)現(xiàn)血管浸潤(rùn)及核分裂像是重要的預(yù)后因素。1995年日本國立癌癥中心Noguchi等[6]發(fā)現(xiàn)肺腺癌6種預(yù)后不同的分型，即野口病理分型：A型[局限性細(xì)支氣管肺泡癌（LBAC）]、B型（LBAC伴有灶性肺泡結(jié)構(gòu)塌陷）、C型（LBAC伴彈性纖維重度增生、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）、D型（低分化腺癌）、E型（管狀腺癌）及F型（乳頭狀腺癌伴有侵襲性生長(zhǎng)）。組織學(xué)上A型和B型被認(rèn)為是原位周圍腺癌，A、B型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜侵犯、血管浸潤(rùn)發(fā)生率顯著低于C、D型，A、B型預(yù)后也顯著優(yōu)于C、D型。D型、E型和F型預(yù)后較差。

Suzuki等[7]通過前瞻性、多中心的影像學(xué)研究，來定義病理學(xué)上非侵襲性腺癌的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，他們得出薄層CT上定義非侵襲性腺癌的標(biāo)準(zhǔn)是：（1）CTR＜0.25；（2）腫瘤≤2cm。繼國際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）、美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）在2011年發(fā)表了肺腺癌新病理分類[8]之后，Godoy等[9]通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，GGN的影像學(xué)分類和2011年腺癌病理學(xué)分類高度吻合。

2 GGN的病因與發(fā)病趨勢(shì)

國際上眾多專家學(xué)者對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的病因進(jìn)行了研究。吸煙是肺癌的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，但約有25%的NSCLC為非吸煙人群[10]，且在吸煙率較低的東亞地區(qū)，女性肺癌發(fā)病率呈持續(xù)的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)[11-14]?？諝馕廴臼莵喼薜貐^(qū)主要發(fā)病原因，室內(nèi)污染包括烹飪煙霧、石棉、砷、氡和多環(huán)芳烴等，都是公認(rèn)的致癌物。室外污染的空氣與肺癌的發(fā)病也有關(guān)[15]。

與吸煙者相比，不吸煙的NSCLC患者是由不同的致癌因素引起，而且兩種群體的基因突變類型也不同。并且有研究發(fā)現(xiàn)，亞洲不吸煙女性與歐洲不吸煙女性的肺癌易感基因位點(diǎn)不同[16-17]，表明肺癌與基因易感性和種族因素、吸煙狀態(tài)關(guān)系重大[18]。全面的控?zé)煖p少了吸煙男性的肺癌發(fā)病率，不吸煙女性成為未來研究關(guān)注的人群。

最新的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，無論是在東南亞還是在美國，男性NSCLC發(fā)病率在下降，女性的發(fā)病率在增加[19-21]。在韓國，肺癌手術(shù)的男女性別比例從2010年的2.1∶1變遷到2014年的1.6∶1[21]。在新增的亞裔女性肺腺癌人群中，伴GGO成分的占多數(shù)。

3 GGN的病程發(fā)展

2013年Chang等[22]分析了1997—2006年行低劑量CT篩查的正常人群19 919例，發(fā)現(xiàn)持續(xù)存在2年以上的純GGO共122例，中位隨訪時(shí)間59個(gè)月，發(fā)現(xiàn)其中90.2%沒有變化，9.8%增大增濃。其中11例患者接受手術(shù)，術(shù)后病理為：AIS 2例，MIA 6例，IA 3例，在對(duì)沒有惡性腫瘤病史的受試者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪時(shí)，約90%的篩查出的純GGO肺結(jié)節(jié)沒有生長(zhǎng)，而且大多數(shù)生長(zhǎng)的結(jié)節(jié)的臨床病程緩慢。對(duì)于純GGO肺結(jié)節(jié)，應(yīng)考慮長(zhǎng)期隨訪和選擇性手術(shù)治療生長(zhǎng)結(jié)節(jié)的策略。2015年Kobayashi等[23]將2012—2014年行手術(shù)治療的96例患者共計(jì)104枚GGN納入隨訪分析，經(jīng)切除后病理證實(shí)3例不典型腺瘤樣增生（AAH）、19例AIS、27例MIA及55例IA，約3/4的GGN術(shù)后病理組織經(jīng)基因檢測(cè)為EGFR、KRAS、ALK或HER2基因突變。并發(fā)現(xiàn)上述基因“四陰性肺癌”不容易增大，EGFR基因突變與GGN增大更相關(guān)。2016年Kakinuma等[2]進(jìn)行的多中心前瞻性研究，將GGN≤3cm，實(shí)性成分≤5mm的GGN患者納入分析，平均隨訪時(shí)間（4.3±2.5）年，包括1 046例純GGN，81例異質(zhì)性GGN，102例部分實(shí)性GGN。1 046例純GGN中13例（1.2%）發(fā)展為異質(zhì)性GGN，56例（5.4%）發(fā)展為部分實(shí)性GGN（3.8±2.0年）；81例異質(zhì)性GGN中，16例（19.8%）發(fā)展為部分實(shí)性GGN（2.1±2.3年），揭示了純GGN和異質(zhì)性GGN向部分實(shí)性結(jié)節(jié)發(fā)展的頻率和階段。侵襲性腺癌僅在部分實(shí)性結(jié)節(jié)中診斷發(fā)現(xiàn)，占全部1 229個(gè)GGN的1%。2017年的日本回顧性研究將2000—2005年5年間226例有純或混雜密度的GGN（直徑均＜3 cm）的患者納入分析，39例（17.2%）患者期間出現(xiàn)增大，最終124例患者行手術(shù)治療[24-25]。2019年韓國Lee等[26]調(diào)查了2003—2017年體檢行低劑量螺旋CT發(fā)現(xiàn)的GGN共5 859例，其中424例隨訪至少10年，73例消退，剩下的351例中，143例（40.7%）前5年隨訪中出現(xiàn)增大增濃；前5年隨訪無變化208例，其中純GGN 162例（77.9%），部分實(shí)性GGN 46例（22.1%）；隨訪第5～10年有進(jìn)展的共27例（13.0%）。因此GGN不應(yīng)被忽略，即使是＜6 mm且穩(wěn)定5年的GGN。女性、無吸煙史、出現(xiàn)新的實(shí)性成分是GGN進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素。

4 GGN的診療爭(zhēng)論

在 2019年的世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，針對(duì)GGN的最佳處理策略，來自日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的Hisao Asamura和來自美國芝加哥大學(xué)綜合癌癥中心的Jessica Donington對(duì)GGN的管理存在分歧。Hisao Asamura認(rèn)為直徑＜15 mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)，每3～6個(gè)月復(fù)查CT，如果結(jié)節(jié)增大或密度增加，則建議手術(shù)治療；直徑＞15 mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)，3～6個(gè)月復(fù)查CT，如果結(jié)節(jié)無變化，則建議手術(shù)治療；直徑＜15 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，建議手術(shù)，可考慮亞肺葉切除；直徑＞15 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，建議行肺葉切除。Jessica Donington則更傾向于觀察和等待。

關(guān)于GGN的管理存在一些灰色區(qū)域和爭(zhēng)議，臨床醫(yī)生對(duì)此缺乏共識(shí)。意大利胸外科學(xué)會(huì)（SICT）對(duì)這個(gè)主題進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)查[27]，以估計(jì)大量胸外科醫(yī)生在當(dāng)前真實(shí)世界中的實(shí)踐趨勢(shì)。302名受邀的胸外科醫(yī)生中有160名進(jìn)行了回答，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們對(duì)混雜GGN的定義、18F氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描和計(jì)算機(jī)斷層掃描的作用、非手術(shù)活檢的適應(yīng)癥、GGN定位的術(shù)中技術(shù)、手術(shù)指征、根據(jù)影像學(xué)情況決定肺切除范圍和淋巴結(jié)清掃、術(shù)中冰凍切片病理分析的使用以及純GGO的影像學(xué)監(jiān)測(cè)等方面均存在意見分歧。

5 GGN的診療指南

Fleishner Society2017年的診療指南認(rèn)為，純GGN，直徑＜6 mm的不需要CT隨訪；直徑≥6 mm的需要6～12個(gè)月后隨訪確認(rèn)，若仍然存在且沒有變化，則每2年CT隨訪，至少持續(xù)5年。部分實(shí)性GGN，直徑＜6 mm的純GGN，不需要CT隨訪；直徑≥6 mm的需要3～6個(gè)月后隨訪確認(rèn)，如果沒有變化且實(shí)性成分＜6 mm，則每年CT隨訪，至少持續(xù)5年。英國胸科協(xié)會(huì)（British Thoracic Society）2015年的診療指南認(rèn)為，CT上的亞實(shí)性結(jié)節(jié)，若結(jié)節(jié)＜5 mm，患者不愿治療或者結(jié)節(jié)穩(wěn)定時(shí)間超過4年，無需隨訪，否則需要對(duì)比之前做過的CT評(píng)估結(jié)節(jié)變化情況，若變大或有形態(tài)學(xué)改變，則需及時(shí)干預(yù)；之前沒有做過CT的，需要3月后復(fù)查薄層CT，若消失則無需隨訪，若變大或有形態(tài)學(xué)改變，則需治療，若結(jié)節(jié)穩(wěn)定，則需要評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，低危的需要第1、2、4年復(fù)查薄層CT，高危則在此基礎(chǔ)上需要穿刺活檢，并及時(shí)治療。日本CT篩查學(xué)會(huì)（JSCTS）2012年的診療指南認(rèn)為，GGO≤15 mm，需要在3個(gè)月以及1、2年進(jìn)行CT復(fù)查，如果結(jié)節(jié)增大或密度增加，則建議進(jìn)行活檢；GGO≥16 mm，需要在3個(gè)月后CT復(fù)查，如果結(jié)節(jié)無變化，則建議進(jìn)行活檢；而對(duì)于部分實(shí)性結(jié)節(jié)（PSN），則建議在3個(gè)月后進(jìn)行CT復(fù)查，排除結(jié)節(jié)變小或消失，否則結(jié)節(jié)很可能是肺腺癌；對(duì)于≥15 mm的結(jié)節(jié)進(jìn)行明確診斷，并對(duì)于＜15 mm但實(shí)性成分部分直徑＞5 mm的結(jié)節(jié)進(jìn)行明確診斷；當(dāng)實(shí)性部分＜5 mm時(shí)，也可隨訪觀察。

6 GGN的手術(shù)方式的選擇和相關(guān)指南

近二十年來，日本臨床腫瘤學(xué)組（JCOG）對(duì)GGN作了一系列相關(guān)的前瞻性臨床研究，以期確定不同GGN選擇最佳的手術(shù)方式，主要有JCOG0804、1211及0802研究。

自2009年5月開始的JCOG0804研究，是一項(xiàng)單臂、非隨機(jī)、III期研究，目的是驗(yàn)證亞肺葉切除術(shù)對(duì)于外周型磨玻璃成分為主的肺癌的治療價(jià)值。入組病例標(biāo)準(zhǔn)：直徑≤2 cm、CTR≤0.25，共入組333例。2017年公布了研究結(jié)果[28]，發(fā)現(xiàn)亞肺葉切除（主要是楔形切除）術(shù)后5年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）達(dá)99.7%，因此認(rèn)為在切緣足夠的條件下，亞肺葉切除是這類肺癌的首選手術(shù)方式。自2013年9月開始的JCOG1211研究[29]，同樣是一項(xiàng)單臂、非隨機(jī)、III期研究，其入組病例標(biāo)準(zhǔn)：直徑≤2 cm、0.25≤CTR≤0.5，或2 cm＜T≤3 cm、CTR≤0.5，該研究的目的是驗(yàn)證肺段切除術(shù)治療在薄層CT中以磨玻璃成分為主的臨床T1N0外周型肺癌的療效。2020年Ito等[30]預(yù)告了JCOG1211的研究成果即將發(fā)表，對(duì)上述外周型腺癌，肺段切除術(shù)或許是安全和有效的。自2009年8月開始的JCOG0802研究[31]，是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的III期研究，入組病例標(biāo)準(zhǔn)：直徑≤2 cm、CTR＞0.5，以評(píng)估肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)對(duì)于小尺寸（直徑≤2 cm）實(shí)性成分為主的NSCLC患者的術(shù)后整體生存率影響的優(yōu)劣。Suzuki等[32]在2019發(fā)表了該項(xiàng)研究的初步結(jié)果：除了漏氣，肺葉切除患者和肺段切除患者術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異；肺段切除和20年以上吸煙史是術(shù)后漏氣的預(yù)測(cè)因子。相關(guān)生存率尚在隨訪中。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）在2020年非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南中給出的手術(shù)治療原則是：對(duì)于大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者，解剖性肺葉切除術(shù)是首選。在選擇性患者中，肺段切除術(shù)（首選）或楔形切除術(shù)是合理的，指征如下：（1）肺儲(chǔ)備功能差或并存其他重大疾病，禁忌行肺葉切除術(shù)；（2）周圍性結(jié)節(jié)≤2cm。至少具有下列一個(gè)特征：（1）病理學(xué)為原位腺癌；（2）在CT上結(jié)節(jié)的磨玻璃樣表現(xiàn)≥50%；（3）影像學(xué)監(jiān)測(cè)證實(shí)腫瘤倍增時(shí)間≥400 d。亞肺葉切除術(shù)-肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)的切緣肺組織應(yīng)達(dá)到≥2 cm或≥結(jié)節(jié)的大小。亞肺葉切除還應(yīng)該對(duì)N1和N2淋巴結(jié)適當(dāng)取樣活檢。

中國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)在2018年給出的原發(fā)性肺癌診療規(guī)范表示，最近的臨床證據(jù)支持對(duì)于直徑不超過2 cm的周圍型I期非小細(xì)胞肺癌，尤其是純磨玻璃結(jié)節(jié)，肺段切除或楔形切除可能是更好的手術(shù)切除方式。

7 總結(jié)與討論

GGN的定義是明確的，但仍然是個(gè)目測(cè)的、相對(duì)模糊的概念，精確細(xì)化的定義尚無標(biāo)準(zhǔn)，如是否可以根據(jù)CT值的大小來區(qū)別實(shí)性成分和GGO，具體的CT值定義為多少等。GGN在病理學(xué)上與影像學(xué)是高度吻合的。部分GGN是會(huì)進(jìn)展的，EGFR基因突變與GGN增大相關(guān)，女性、無吸煙史、出現(xiàn)新的實(shí)性成分是GGN進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素。對(duì)于以GGO為主的外周型腺癌，當(dāng)其T≤2 cm且CTR≤0.25時(shí)，亞肺葉切除、尤其是楔形切除是更好的手術(shù)方式，而當(dāng)其T≤2 cm、0.25≤CTR≤0.5或2 cm＜T≤3 cm、CTR≤0.5時(shí)，肺段切除也許是安全和有效的手術(shù)方式。盡管有很多指南的出現(xiàn)，但在臨床工作中仍存在許多爭(zhēng)議，相信隨著臨床研究的進(jìn)一步開展和深入，這些問題會(huì)得到進(jìn)一步解決。