高催乳素血癥-男性健康的隱形殺手

張侃，王國耀

催乳素（PRL）一般都認為是一種與女性懷孕、哺乳等方面相關(guān)的激素，然而新的研究證明，PRL除了促進泌乳的基本功能外，還影響人體的其他功能，包括新陳代謝、水電解質(zhì)平衡、免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等，PRL的異常會誘發(fā)多種心血管疾病、介導(dǎo)免疫反應(yīng)出現(xiàn)多種疾病。高催乳素血癥（HPRL）還是低骨密度的獨立高危因素，會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至骨折，近來被認為是一種系統(tǒng)性疾病。在男性中，HPRL因缺乏特異的臨床表現(xiàn)，臨床往往被忽視，但越來越多的研究表明，PRL分泌異常與勃起功能障礙（ED）、射精障礙、性欲減退以及男性不育等方面有著密不可分的關(guān)系，已成為當(dāng)今男性健康的隱形殺手。為了加深臨床對HPRL的認知，現(xiàn)將HPRL與男性健康有關(guān)進展綜述如下。

1 HPRL的臨床表現(xiàn)及生理特點

PRL是由垂體前葉泌乳素細胞分泌，發(fā)揮生物活性的主要形式為分子量23 kD的單體多肽類激素，少量為分子量150～170 kD與免疫球蛋白G結(jié)合的高分子型PRL，一般不引起臨床異常表現(xiàn)。PRL的調(diào)節(jié)方式與其他垂體激素不同，主要受下丘腦分泌的多巴胺（DA）所抑制。垂體中的DA與D2、D4受體結(jié)合，下調(diào)PRL基因表達，抑制垂體嗜酸性細胞的增殖來減少PRL的分泌。同時PRL與腦室內(nèi)的PRL受體結(jié)合可誘導(dǎo)下丘腦DA的合成，形成短的負反饋環(huán)。PRL除了受DA調(diào)控，還受多種負性因子的調(diào)控，包括內(nèi)皮素-1、轉(zhuǎn)化生長因子-1和降鈣素。PRL的刺激因子調(diào)節(jié)其分泌，包括5-羥色胺（5-HT）、促甲狀腺釋放激素（TRH）、堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子、血管活性腸肽、催產(chǎn)素、雌激素和阿片類藥物等，其中最主要的是5-HT。大量實驗表明，5-HT受體阻滯劑可減低PRL水平，而使用選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）氟西汀則導(dǎo)致PRL分泌增加，5-HT不直接影響垂體PRL的分泌，由其他PRL刺激因子介導(dǎo)。

男性HPRL原因包括生理、病理兩大方面。病理性升高的原因可以分為器質(zhì)性與功能性，器質(zhì)性病因包括：垂體腺瘤、下丘腦-垂體軸損傷及影響下丘腦多巴胺能的疾病；功能性病因包括：內(nèi)分泌疾?。ㄔl(fā)性甲狀腺功能減退、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、肝硬化及腎衰竭等）、藥物（抗精神病藥、神經(jīng)阻滯劑等）及特發(fā)性HPRL。男性HPRL往往表現(xiàn)為：性欲下降、ED、不育、骨質(zhì)疏松、男性乳房發(fā)育以及罕見的男性泌乳等。最近也有研究表明，低PRL與男性患者的精囊容量減少、ED和異常射精有關(guān)。

2 HPRL與ED

隨著生活節(jié)奏加快、壓力增大，男科門診咨詢性功能障礙的患者越來越多。其中，勃起功能障礙（ED）最為常見，ED正呈現(xiàn)年輕化的趨勢，據(jù)統(tǒng)計，我國ED發(fā)病率為15%～49.5%。全球約有20%男性患有中度至重度ED，20～30歲男性的發(fā)病率為8%，且發(fā)病率正逐年上升，預(yù)計到2025年，全球?qū)⒂屑s3.22億男性受到ED困擾。ED常見危險因素包括年齡、心血管疾?。ㄌ悄虿　⒏哐獕?、肥胖、血脂異常、吸煙）、心理社會因素、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、前列腺疾病及內(nèi)分泌疾病等。在內(nèi)分泌紊亂中，高催乳素血癥（HPRL）相關(guān)的ED并不少見。ED患者中HPRL發(fā)病率約為1%～5%，而HPRL中ED的患病率則可高達88%～92%。

主流觀點認為，HPRL導(dǎo)致ED機制為：過量的催乳素負反饋抑制下丘腦-垂體-性腺軸，減少促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌，抑制GnRH脈沖式釋放和促性腺激素分泌，抑制卵泡刺激素（FSH）和促黃體生成素（LH）的分泌，減少性激素（如睪酮）的合成與分泌，最終導(dǎo)致性腺功能減退、精子成熟障礙。睪酮缺乏導(dǎo)致陰莖組織結(jié)構(gòu)改變，造成靜脈滲漏，引起勃起功能障礙。Fiala等將60位21～57歲ED患者與同齡健康男性對比發(fā)現(xiàn)，高HPRL與ED之間有明顯的相關(guān)性（R=0.5）。Xu等研究發(fā)現(xiàn)，HPRL抑制陰莖勃起，且陰莖根部比陰莖頭對PRL敏感性更高，PRL對陰莖根部勃起的抑制作用也更強。使用多巴胺激動劑多能糾正HPRL，使ED癥狀得到明顯改善，而僅使用睪酮提高激素水平并不能改善陽痿癥狀，提示HPRL引起ED的機制似乎并不僅因性腺功能減退癥導(dǎo)致。

3 HPRL與性欲減退

HPRL可降低中樞性DA受體的反應(yīng)性，減弱DA對性欲、性功能的作用。有研究推測HPRL可能是通過中樞神經(jīng)通路來影響性欲。PRL對實驗雄性大鼠性功能的影響分為兩個階段：先刺激，后抑制。早期可增加下丘腦中DA的轉(zhuǎn)化及釋放入血。長期大量DA釋放會導(dǎo)致DA受體脫敏，大鼠性功能因而受到抑制。PRL可通過刺激黑質(zhì)紋狀體和大腦邊緣系統(tǒng)釋放DA，間接調(diào)節(jié)性活動。PRL可抑制在間腦-下丘腦多巴胺能系統(tǒng)控制情感與滿足感區(qū)域的DA分泌，對男性性欲產(chǎn)生負面影響。

HPRL的男性往往存在低性欲，在嚴重HPRL患者中，高達84.2%HPRL患者出現(xiàn)了性欲明顯下降的癥狀。PRL通過直接或間接的方法調(diào)節(jié)男性的性欲，降低血清PRL可有效恢復(fù)性欲。Yunilaynen的一項研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥引起的HPRL會導(dǎo)致男女雙方性功能障礙而出現(xiàn)性欲下降、生活質(zhì)量明顯受損。

4 HPRL與男性不育

不孕不育一直是影響全球的健康問題，全球生育率正逐年下降，至2018年，約有8～12%育齡期夫婦深受困擾，男性不育占20～30%。在男性和女性的腦垂體中存在同一數(shù)量級的PRL，除乳腺外，PRL受體還在一些與男性生殖有關(guān)的組織中表達，如大腦、睪丸、附睪、精囊和前列腺，PRL可通過調(diào)節(jié)LH受體的表達來影響類固醇生成，誘導(dǎo)FSH在支持細胞上的表達，刺激生殖細胞從精母細胞向精子細胞形態(tài)的發(fā)展，可促進精子生成、前列腺增生及提高精子活性。然而也有動物實驗表明PRL基因敲除對小鼠的生育能力沒有任何影響，但減小了小鼠的精囊體積，故PRL對精子影響機制還有待進一步研究。

但在臨床HPRL的患者中，HPRL往往伴隨著生育功能的下降，Colao等發(fā)現(xiàn)，在PRL瘤所致的HPRL患者中，20%出現(xiàn)不育，經(jīng)過2年卡麥角林（CAB）治療后，31名患者的PRL、睪酮、精液量及精子數(shù)量都恢復(fù)正常，精子活性也大部分恢復(fù)正常。Ambulkar對3 101名門診行生育評估的男性、檢查血PRL水平發(fā)現(xiàn)：其中65名（2.1%）患有HPRL，HPRL的患者與沒有HPRL的男性相比，前者睪丸激素水平（中位數(shù)280 ng/dL vs 313 ng/dL）和總活動精子計數(shù)（中位數(shù)700萬vs 3 470萬）較低，少精癥發(fā)生率較高（43.1%vs 21.5%）。

此外PRL對男性生殖副腺體有營養(yǎng)作用，PRL基因敲除與PRL分泌抑制劑治療，均可使小鼠精囊重量減少。Lotti等一項關(guān)于269名不育男性的研究發(fā)現(xiàn)，低PRL水平的改變往往會導(dǎo)致精囊體積的減小，射精管壺腹直徑減小，精囊結(jié)構(gòu)不均質(zhì)化，提示PRL在一定程度上可以重塑男性副性腺結(jié)構(gòu)。

5 HPRL與射精障礙

射精障礙是一組異質(zhì)性疾病，包括早泄（PE）、延遲射精（DE）、逆行射精和性快感缺失。PE是射精障礙中最為常見的疾病，在歐美地區(qū)，全年齡段PE發(fā)病率約為8～30%。根據(jù)嚴格的PE定義，大約4%的男性存在PE，社區(qū)調(diào)查研究中抱怨射精過快的男性高達30%。在中國由于傳統(tǒng)觀念及與歐美文化差異的不同，PE男性很少有人會主動尋求治療，真實患病率遠遠超過實際就診比率。

HPRL常導(dǎo)致控制射精能力受損，表現(xiàn)為射精潛伏期延長，延遲射精。Lutfi將63名早泄患者和39名健康男性作對照，發(fā)現(xiàn)早泄患者的TSH、LH和PRL水平顯著降低。Corona等發(fā)現(xiàn)，在2 693名性功能障礙的患者中有PE 674名（25.2%）、DE194名（7.3%）。將射精困難從嚴重的PE到極端的DE分為8個等級，修正年齡及藥物影響后，PRL與睪酮仍是射精困難的獨立因素，PRL濃度與患者的分級呈正相關(guān)，而睪酮相反，高PRL往往伴隨低睪酮，易導(dǎo)致射精潛伏期延長甚至不射精。

血清PRL對射精時間的影響目前尚未達成統(tǒng)一意見，少部分學(xué)者認為，HPRL可能與早泄相關(guān)。Metin等對比107名PE患者與94名健康男性，發(fā)現(xiàn)前者的基礎(chǔ)PRL（14.36±7.02 ng/ml）較后者高（11.90±6.35 ng/ml），患有HPRL的比例也較高（17.75%vs 7.44%）。HPRL中PE患者的血清睪酮水平也較低[（400.60±182.90）ng/dl vs（471.76±122.35 ng/dl）]。而低PRL導(dǎo)致PE是因為低PRL可能是DA活性增加的結(jié)果，DA對性活動和射精的刺激作用，這在去勢動物中得到證實，低PRL水平反映的多巴胺能張力的增加可以解釋射精潛伏期的減少。同樣，低中樞性5-HT表現(xiàn)之一是誘導(dǎo)血清PRL水平降低，中樞5-HT是控制射精的主要中樞驅(qū)動，低PRL與PE相關(guān)可能因為在一定程度上反映了中樞低血清素。

6 HPRL的診斷、治療

血清PRL正常范圍為2.1～17.7 ng/ml，一般認為，血清PRL＞20 ng/ml即可診斷HPRL。根據(jù)檢測手段的不同，正常值可以略有差異。生理情況下任何類型的應(yīng)激，無論是軀體性的還是心理性的，都可引起血清PRL濃度增加。但男性雌激素水平低，應(yīng)激所致PRL增加幅度較小，所以血清PRL很少超過40 ng/m（l 40g/L）。食物只會輕微影響血清催乳素濃度，因此測定時通常不需要空腹。但如果初始值輕微升高（21～40 ng/ml），建議在空腹時采集血樣再次測定。若第二次檢測結(jié)果仍然較高，則可確診。病理性HPRL包括泌乳素腺瘤、其他下丘腦和垂體疾病以及藥物影響（多為抗精神病藥）。血清PRL在20～100 ng/ml之間常反映垂體柄受損、全身性疾病、藥源性（使用抗精神病藥物利培酮可高達300 ng/ml或以上）；血清PRL＞250 ng/ml往往高度提示存在催乳素瘤；＞500 ng/ml則考慮巨催乳激素瘤，需要進行影像學(xué)檢查如垂體增強MRI或CT，以明確垂體瘤的存在與性質(zhì)。若MRI未發(fā)現(xiàn)病灶且無其他明顯病因，臨床可診斷為特發(fā)性HPRL。

當(dāng)患者出現(xiàn)有癥狀的HPRL，首先因明確病因，藥物治療?？墒筆RL恢復(fù)正常，并使癥狀得到明顯改善。僅當(dāng)HPRL由大腺體瘤引起，并出現(xiàn)頭痛、視野缺失等腫瘤壓迫等癥狀時或藥物耐受，腺瘤對藥物無反應(yīng)時，才需要外科手術(shù)治療，解除壓迫。降PRL的一線藥物為多巴胺激動劑，首選CAB 0.25～3 mg，1～2次/周，多可使PRL和睪酮恢復(fù)正常，同時也可縮小垂體腺瘤的體積，緩解ED及其他性功能障礙。次選為溴隱亭（BRC）2.5～15 mg/d（平均7.5 mg），為了減少溴隱亭的副作用，可在餐中服用，從小劑量1.25 mg開始逐漸增加到個體化的維持量。文獻報道應(yīng)用溴隱亭后最快8～12 h即可檢測到PRL下降，BRC在糖尿病患者中更顯其應(yīng)用優(yōu)勢。目前較多研究認為，CAB療效優(yōu)于BRC，且對BRC抵抗的患者對CAB仍敏感。若PRL糾正后仍存在持續(xù)的性腺功能低下，可用睪酮替代治療以緩解貧血、性欲下降等相應(yīng)癥狀。對于有生育需求的患者也可以加用克羅米芬提高精子活力、恢復(fù)生育能力。

7 展望

隨著男性對生殖健康的日益重視，PRL的相關(guān)研究也逐漸增加。除了上述HPRL與ED、PE、不育、性欲減退、射精障礙的基礎(chǔ)與臨床研究外，新研究發(fā)現(xiàn)男性副性腺器官也存在PRL受體，低水平的PRL同樣會影響男性生殖、性行為，這都預(yù)示著PRL可能與男性生殖健康之間有著更為緊密的關(guān)系。隨著分子醫(yī)學(xué)及PRL相關(guān)基因調(diào)控研究的發(fā)展，PRL這個男性健康的隱形殺手必將無所遁形。(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)