低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療進(jìn)展*

劉 全 綜述，鄭捷敏 審校

(柳州市工人醫(yī)院神經(jīng)外科一病區(qū)，廣西 柳州 545005)

低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療是國內(nèi)外膠質(zhì)瘤領(lǐng)域探討的熱點(diǎn)問題之一。低級(jí)別膠質(zhì)瘤是一種原發(fā)顱內(nèi)的惡性腫瘤，主要包括彌漫性星型細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星型細(xì)胞瘤3種類型。根據(jù)2016版世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，低級(jí)別膠質(zhì)瘤屬于WHO Ⅱ級(jí)[1]。由于膠質(zhì)瘤的侵襲生長特征及解剖位置的特殊性，單一手術(shù)或放療均無法避免腫瘤的復(fù)發(fā)[2]。

1 低級(jí)別膠質(zhì)瘤的分子分型及影像學(xué)檢查

低級(jí)別膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的5%，在2016版的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中使用了若干分子分型結(jié)合病理分型的診斷形式取代了傳統(tǒng)的單純組織病理學(xué)的分類方式[3]。按此分類標(biāo)準(zhǔn)，低級(jí)別膠質(zhì)瘤可分為彌漫性星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤；彌漫性星形細(xì)胞瘤，異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變型；肥胖細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，IDH突變型；彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH野生型；彌漫性星形細(xì)胞瘤，NOS；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失型；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，NOS；少突星形細(xì)胞瘤，NOS等幾種類型[4]。其中NOS表示非特征，主要指沒有足夠的信息分類到更特定病種的腫瘤，包括了一部分沒有進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)的腫瘤，也包括了雖然進(jìn)行了基因檢測(cè)但沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因型改變的腫瘤[5]。進(jìn)行低級(jí)別膠質(zhì)瘤的分子分型有益于臨床醫(yī)師更好地判斷患者的預(yù)后。有研究已發(fā)現(xiàn)，IDH野生型的彌漫性星形細(xì)胞瘤患者具有更差的預(yù)后及更短的生存期[6]；但I(xiàn)DH突變型的星形細(xì)胞瘤患者往往能得到較好的預(yù)后及更長的生存期。

影像學(xué)檢查在膠質(zhì)瘤的診斷中始終扮演著無可替代的角色[7]。常規(guī)影像學(xué)檢查包括顱腦CT和磁共振成像(MRI)。常規(guī)MRI在圖像信息方面優(yōu)于CT，腫瘤的侵襲范圍、周圍的水腫、瘤內(nèi)的出血、壞死及占位效應(yīng)等均可得到顯示[8]。但仍有一部分低級(jí)別膠質(zhì)瘤在常規(guī)CT和MRI檢查中基本無顯示或?qū)κ中g(shù)者而言，在術(shù)前希望能更多地了解手術(shù)區(qū)域的解剖情況，因此，多模態(tài)影像的應(yīng)用也越來越普及。目前，在國內(nèi)外使用的多模態(tài)MRI包括MR波譜、彌散、灌注、功能MRI、彌散張量成像等。在低級(jí)別膠質(zhì)瘤診療中神經(jīng)影像診斷的基本流程如下：(1)根據(jù)影像學(xué)特征確定腫瘤大小、腫瘤波及范圍，以及腫瘤與周圍血管、神經(jīng)、纖維束、腦功能區(qū)等重要結(jié)構(gòu)的毗鄰關(guān)系和在影像學(xué)檢查中反映出的形態(tài)學(xué)特征，然后根據(jù)以上特征確定腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)入路選擇，切除范圍及評(píng)估手術(shù)可能導(dǎo)致的神經(jīng)功能損傷；(2)代謝、血流等影像學(xué)檢查可反映腫瘤生長、代謝、血流供應(yīng)等情況，以及腫瘤組織對(duì)周邊正常腦組織侵襲及壓迫程度等，這也對(duì)神經(jīng)影像學(xué)提出更高的要求，即從神經(jīng)功能狀況方面提出了診斷要求，這對(duì)綜合評(píng)價(jià)患者術(shù)后的狀態(tài)及療效評(píng)估具有極其重要的作用。外科醫(yī)師主要關(guān)注的是患者腦腫瘤血流動(dòng)力情況、神經(jīng)代謝狀況、腫瘤對(duì)神經(jīng)纖維組織的推擠作用和對(duì)皮質(zhì)功能區(qū)的影響等。而多模態(tài)MRI可提供以上有關(guān)腦腫瘤的各種信息，對(duì)腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行鑒別診斷、確定手術(shù)切除邊界、綜合評(píng)估判斷患者預(yù)后、充分評(píng)估治療效果、監(jiān)測(cè)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)等均具有十分重要的意義，也是常規(guī)影像學(xué)檢查的補(bǔ)充和重要進(jìn)展[9]。

2 低級(jí)別膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療

對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤而言，手術(shù)治療是重要的治療手段。對(duì)非功能區(qū)腫瘤往往通過擴(kuò)大切除的方式達(dá)到全切除或次全切除的目的[10]；而對(duì)功能區(qū)腫瘤采用“最大范圍安全切除腫瘤”策略達(dá)到減小腫瘤組織、降低腫瘤壓迫癥狀，同時(shí)又能盡可能保護(hù)患者神經(jīng)功能[11]；還有一部分，如位于腦干、丘腦等部位無法手術(shù)全切除的膠質(zhì)瘤，也可通過活檢或部分切除達(dá)到確診、指導(dǎo)進(jìn)一步治療的目的[12]。但必須明確的是手術(shù)切除程度與患者預(yù)后密切相關(guān)。一項(xiàng)包括了1 097例低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的回顧性研究結(jié)果顯示，切除程度不足50%的患者中位生存期為10.5年；切除程度為50%～90%的患者中位生存期為14年；而全切除患者中位生存期達(dá)到了15年以上。因此，術(shù)中在確保安全的前提下盡量地多切除腫瘤是為患者獲得更好預(yù)后的確切方式[13]。如術(shù)前評(píng)估考慮腫瘤切除的程度不足50%，可考慮在立體定向下或?qū)Ш较逻M(jìn)行活檢[14]。

為確保手術(shù)安全，盡可能多地切除腫瘤，并盡量做到保護(hù)神經(jīng)功能，手術(shù)輔助技術(shù)的應(yīng)用日趨普及。目前，主流的手術(shù)輔助技術(shù)包括用于確定腫瘤范圍的神經(jīng)導(dǎo)航、立體定向、術(shù)中B超、術(shù)中CT或MRI等,以及用于保護(hù)運(yùn)動(dòng)、語言及感覺等功能的術(shù)中喚醒技術(shù)和腦功能定位等[15]。神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)是神經(jīng)外科應(yīng)用廣泛的技術(shù)之一，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)通過對(duì)術(shù)前影像的采集，從而確定顱內(nèi)腫瘤位置、深度及范圍，評(píng)估手術(shù)路徑，并能根據(jù)手術(shù)需要確定更為合理的皮膚切口[16]。但神經(jīng)導(dǎo)航在術(shù)中不可避免地存在影像學(xué)漂移的情況，因此，術(shù)中需不斷矯正導(dǎo)航方向。術(shù)中MRI的普及為術(shù)中矯正手術(shù)路徑創(chuàng)造了條件。但術(shù)中MRI投入較大，術(shù)中檢查步驟煩瑣，不利于在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。于是，具有操作簡便、費(fèi)用低廉特點(diǎn)的B超在膠質(zhì)瘤手術(shù)中也得到大量應(yīng)用。術(shù)中超聲不僅能實(shí)時(shí)對(duì)病灶進(jìn)行定位，評(píng)估手術(shù)切除程度，還能分析觀察病灶周圍及內(nèi)部的血流情況，對(duì)識(shí)別腫瘤邊界具有一定的幫助[17]。對(duì)功能區(qū)手術(shù)，單純影像檢查難以識(shí)別，目前，多采用術(shù)中喚醒配合術(shù)中皮質(zhì)及皮質(zhì)下電刺激進(jìn)行識(shí)別腦功能區(qū)，同時(shí)進(jìn)行術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)，可有效保護(hù)患者運(yùn)動(dòng)、語言、視力視野等功能[18]。喚醒手術(shù)適用于膠質(zhì)瘤位于功能區(qū)的患者，但患者的配合程度及認(rèn)知能力等是阻礙喚醒手術(shù)開展的因素之一[19]。

對(duì)已切除腫瘤的患者，術(shù)后的評(píng)價(jià)也至關(guān)重要。術(shù)后評(píng)價(jià)內(nèi)容包括腫瘤切除程度、術(shù)后神經(jīng)功能改變及術(shù)后隨訪等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，國內(nèi)多家神經(jīng)外科中心對(duì)膠質(zhì)瘤患者的隨訪多建議在術(shù)后的第1年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行1次MRI檢查，第2年內(nèi)每半年1次，便于及時(shí)了解膠質(zhì)瘤患者術(shù)后顱內(nèi)病灶變化情況[20]。對(duì)術(shù)后切除范圍，可運(yùn)用T2/FLAIR像進(jìn)行切除效果評(píng)價(jià)，如出現(xiàn)新發(fā)病灶則應(yīng)使用T1增強(qiáng)像序列進(jìn)行掃描，以判斷腫瘤進(jìn)展情況。術(shù)后對(duì)神經(jīng)功能的評(píng)價(jià)可使用西部失語癥檢查表、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、抑郁自評(píng)量表等結(jié)合術(shù)后影像學(xué)檢查綜合評(píng)估患者[21]。

隨著CT和MR等大型醫(yī)療設(shè)備的逐漸普及，頭部影像學(xué)(CT、MR)檢查的廣泛開展，越來越多的小病灶(可疑膠質(zhì)瘤)被發(fā)現(xiàn)。對(duì)這些偶然發(fā)現(xiàn)的病灶是否需要立即手術(shù)尚無明確的定論。但可以肯定的是，在病灶小的時(shí)候早期手術(shù)，不僅可以擴(kuò)大切除范圍，也有利于腦功能的保護(hù)，改善患者預(yù)后和生存期，還可以防止病灶長大后的腫瘤級(jí)別進(jìn)展。

癲癇是低級(jí)別膠質(zhì)瘤常見癥狀之一，往往也是促成患者就診的主要原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，就診時(shí)描述出現(xiàn)過癲癇癥狀的患者占低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者人群的65%～90%，但很大一部分患者在出現(xiàn)癲癇后并未立即就醫(yī)或規(guī)范診治，一般從第1次癲癇癥狀出現(xiàn)至進(jìn)行規(guī)范化診療、臨床確診時(shí)間間隔為6～17個(gè)月[1]。膠質(zhì)瘤患者手術(shù)方案的制定必須要在術(shù)前對(duì)癲癇癥狀、致癇灶進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并以此作為制定手術(shù)方案的重要考量指標(biāo)，并據(jù)此評(píng)估、預(yù)測(cè)患者術(shù)后癲癇治愈的可能性，這對(duì)系統(tǒng)評(píng)估患者預(yù)后具有重要意義。根據(jù)患者既往的癲癇發(fā)作治療史、癲癇發(fā)作的持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作頻率、類型和使用抗癲癇藥物后的控制效果4個(gè)方面對(duì)患者手術(shù)預(yù)后及病情進(jìn)行客觀評(píng)估。選擇手術(shù)切除腫瘤，對(duì)低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者而言，手術(shù)治療可切除致癇灶，緩解患者癲癇癥狀。對(duì)手術(shù)切除的范圍而言，次全切除、部分切除及活檢并未切除腫瘤，與其比較，術(shù)中全切腫瘤對(duì)控制或改善患者癲癇癥狀具有較好的效果。但除腫瘤累及區(qū)域可能為致癇灶外，腫瘤累及范圍以外的腦組織仍可能存在致癇灶，目前，尚無明確的手術(shù)處理方案。如嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，病理分子亞型預(yù)后良好，可以進(jìn)行相關(guān)的檢查，確定癲癇灶，單純藥物治療的效果不佳，可以考慮再次手術(shù)治療[2]。

3 放 療

由于膠質(zhì)瘤的侵襲性生長方式，使單純手術(shù)治療方案無法完全治愈彌漫性生長的腫瘤[22]。目前，多通過放療和化學(xué)藥物治療等輔助治療手段延緩腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間。與高級(jí)別膠質(zhì)瘤細(xì)胞不同，低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放、化療時(shí)機(jī)的選擇目前尚缺乏規(guī)范，但仍建議根據(jù)高危因素評(píng)估術(shù)后是否需要進(jìn)行放、化療[23]。目前公認(rèn)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤高危因素包括年齡大于或等于40歲、腫瘤直徑大于或等于4 cm、腫瘤未全切、星形細(xì)胞瘤成分、無1p/19q聯(lián)合缺失等。如具有以上高危因素之一者，建議術(shù)后盡快進(jìn)行放、化療等輔助治療。但目前各種研究對(duì)危險(xiǎn)因素的規(guī)定仍未統(tǒng)一。美國一項(xiàng)關(guān)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)中111例低危因素患者僅進(jìn)行術(shù)后觀察，不給予輔助治療，2年總體生存率達(dá)到99%，5年總體生存率達(dá)到93%，因此，對(duì)術(shù)后是否需要進(jìn)行放、化療仍需謹(jǐn)慎[24]。

一項(xiàng)關(guān)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤放療劑量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究表明，對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤采用高劑量的放療并未給患者帶來明顯的生存獲益[3]。目前，術(shù)后放療常規(guī)為45.0～54.0 Gy，單次劑量建議為1.8～2.0 Gy，殘留病灶放療劑量大于50.0 Gy。

放療靶區(qū)的勾畫應(yīng)結(jié)合術(shù)前影像及術(shù)后復(fù)查的影像進(jìn)行評(píng)估、設(shè)計(jì)，常依據(jù)MRI T2或FLAIR高信號(hào)影像進(jìn)行判定，采用MRI T2或FLAIR高信號(hào)影像進(jìn)行判定靶區(qū)有助于排除由手術(shù)損傷所致的異常信號(hào)干擾，也可據(jù)此判斷腫瘤是否全切除。

4 藥物治療

由于腦膠質(zhì)瘤生長的部位及其具有的侵襲性生長方式，單純手術(shù)治療很難保證每例患者均做到全切除。因此，盡管進(jìn)行了手術(shù)治療，術(shù)后患者仍有較高的復(fù)發(fā)率，藥物治療對(duì)進(jìn)一步殺滅膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)揮了巨大作用。手術(shù)、放療聯(lián)合藥物治療的綜合治療是目前提高膠質(zhì)瘤治愈率的關(guān)鍵之一[25]。手術(shù)和放療均為局部治療，而藥物治療是全身治療，通過藥物在全身的分布，達(dá)到殺滅侵襲到手術(shù)和放療的復(fù)發(fā)患者。藥物治療的優(yōu)勢(shì)還體現(xiàn)在其可以多次進(jìn)行，對(duì)不能進(jìn)行手術(shù)及放療的復(fù)發(fā)患者而言，藥物治療往往成為唯一的治療手段[26]。目前，藥物治療包括化療藥物治療、分子靶向治療、生物免疫治療等。但分子靶向治療和生物免疫治療目前均尚在臨床試驗(yàn)階段。應(yīng)鼓勵(lì)有條件及符合條件的患者在不同疾病階段參加藥物的臨床試驗(yàn)。

PCV方案是藥物治療中較經(jīng)典的治療方案之一，其是指聯(lián)合使用甲基芐肼、洛莫司汀和長春新堿。2016年NationalComprehensiveCancerNetwork發(fā)表了一項(xiàng)由美國、加拿大、英國等近20余家醫(yī)療、研究機(jī)構(gòu)開展的臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，251例WHOⅡ級(jí)膠質(zhì)瘤患者中位隨訪時(shí)間為11.9年，55%在隨訪期間死亡；放療聯(lián)合6個(gè)療程的PCV方案化療組患者總體生存期(13.3年)明顯高于單純放療組(7.8年)[27]。證明了PCV方案在膠質(zhì)瘤治療中的作用和地位，但隨著口服方便、毒性低的替莫唑胺上市后，替莫唑胺就在腦膠質(zhì)瘤治療中逐漸取代了PCV化療方案。而且還有研究在考慮替莫唑胺化療方案是否可取代低級(jí)別膠質(zhì)瘤的術(shù)后放療，但該設(shè)想缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

5 展 望

低級(jí)別膠質(zhì)瘤雖仍難以完全治愈，相比顱內(nèi)其他良性腫瘤而言，仍有較高的復(fù)發(fā)率。但與高級(jí)別膠質(zhì)瘤比較，其自然病程較長，綜合治療后生存期明顯長于高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者[28]。目前，國際上關(guān)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療方式層出不窮，各種臨床試驗(yàn)持續(xù)開展。在研的臨床研究試驗(yàn)包括了術(shù)后觀察、術(shù)后單獨(dú)化療，以及術(shù)后放療聯(lián)合化療的臨床療效觀察。通過不斷改進(jìn)手術(shù)、放療方式，研發(fā)新型抗腫瘤藥物等，期望能給低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者帶來更好的預(yù)后和更長的生存期[29]。