甲硝維參陰道膨脹栓治療細(xì)菌性陰道病的Ⅱ期臨床研究

陳辰，陳玲，朱西濤，李雨盛

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，上海 200234；2. 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院，福建 廈門 361100；3.廈門市婦幼保健院，福建 廈門 361100；4.廈門市第二醫(yī)院，福建 廈門 361100)

0 引言

陰道炎即陰道的炎癥，是導(dǎo)致外陰陰道癥狀如瘙癢、灼痛、刺激和異常流液的一組病癥。正常健康婦女陰道由于解剖組織的特點(diǎn)對病原體的侵入有自然防御功能，當(dāng)陰道的自然防御功能受到破壞時(shí)，病原體易于侵入，便會(huì)導(dǎo)致陰道炎癥。臨床上常見有：細(xì)菌性陰道病、念珠菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、老年性陰道炎、幼女性陰道炎。正常陰道內(nèi)以產(chǎn)生過氧化氫的乳酸桿菌占優(yōu)勢。細(xì)菌性陰道病時(shí)，由于陰道內(nèi)乳酸桿菌減少、加德納菌及厭氧菌等增加所致的內(nèi)源性混合感染。分泌物白帶的顏色會(huì)出現(xiàn)灰白色和帶有惡臭的異味，陰道的黏膜會(huì)充血還會(huì)看到有血點(diǎn)[1-2]。目前用于治療細(xì)菌性陰道的藥物包括甲硝唑、替硝唑、硝呋太爾制霉素等。膨脹栓是通過劑型改良的新型載體藥物，基礎(chǔ)研究提示膨脹栓后，可能給藥面積更大，給藥更深、給藥更持久，可能帶來一定的臨床獲益。因此本研究作為Ⅱ期臨床研究，評價(jià)甲硝維參陰道膨脹栓治療細(xì)菌性陰道病與其他常用抗菌藥物的療效差異與安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究于2015年5月至2017年5月開展，入選4個(gè)研究中心，納入360例細(xì)菌性陰道病患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用Amsel診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，(1)線索細(xì)胞陽性(即線索細(xì)胞數(shù)量>20%陰道上皮細(xì)胞總量；(2)胺試驗(yàn)陽性；(3)陰道分泌物pH值>4.5；(4)陰道分泌物呈均質(zhì)、稀薄、灰白色；其中線索細(xì)胞陽性為必備條件，4項(xiàng)條件有3項(xiàng)即可診斷為細(xì)菌性陰道病。對照組A90例，平均年齡(36.1±4.1)歲，治療前病程(2.7±1.3)月，白日瘙癢評分(2.9±0.2)，加德納菌感染65例，厭氧菌(普雷沃菌、動(dòng)彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)感染14例，支原體感染11例，復(fù)發(fā)感染患者21例，重度感染12例。對照組B90例，平均年齡(37.3±3.2)歲，治療前病程(2.9±1.5)月，白日瘙癢評分(2.8±0.3)，加德納菌感染65例，厭氧菌(普雷沃菌、動(dòng)彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)感染16例，支原體感染9例，復(fù)發(fā)感染患者22例，重度感染14例。對照組C90例，平均年齡(36.2±4.1)歲，治療前病程(2.8±1.7)月，白日瘙癢評分(2.7±0.2)，加德納菌感染68例，厭氧菌(普雷沃菌、動(dòng)彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)感染12例，支原體感染10例，復(fù)發(fā)感染患者23例，重度感染13例。四組比較病情嚴(yán)重程度、年齡、病程等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為活動(dòng)性細(xì)菌性陰道?。?2)年齡20-65歲；(3)性生活歷史；(4)中重度瘙癢，瘙癢評分>2分；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠婦女；(2)合并有霉菌、需氧菌等感染；(3)患者合并較為中、重度基礎(chǔ)疾病如高血壓、冠心病、糖尿病；(4)老年性陰道炎，需給予雌激素補(bǔ)充；(5)入選前曾應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)間>1個(gè)月；(6)3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)；(7)3個(gè)月內(nèi)經(jīng)陰道的婦科手術(shù)，1個(gè)月內(nèi)開展過其他手術(shù)；(8)合并有重大疾病(腫瘤、肝腎疾病等)；(8)癲癇患者。所有患者均簽署知情同意書，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)準(zhǔn)予臨床試驗(yàn)。

1.2 治療方法

患者治療期間不得給予其他抗感染藥物，也不予以補(bǔ)充激素或抗HPV治療?；颊咝杳咳樟茉。３滞怅幐稍?、清潔。且治療過程不得進(jìn)行性行為。對照組A、B、C分別給予替硝唑栓(湖北東信藥業(yè)生產(chǎn))、硝呋太爾制霉素栓(意大利DOPPELFARMACEUTICIS.R.L.生產(chǎn))、甲硝唑栓(湖北東信藥業(yè)生產(chǎn))，試驗(yàn)組給予甲硝維參膨脹栓(哈爾濱歐替藥業(yè)生產(chǎn))。每組患者均1次/d，睡前給藥，連續(xù)治療7d，復(fù)發(fā)或重度感染患者連續(xù)治療21d?；颊咴谥委?1d后仍未轉(zhuǎn)陰后，于第31d最后一次評估療效、安全性后更換治療方案。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

患者于治療第0d、22d、31d評估病原微生物感染情況，以評價(jià)轉(zhuǎn)陰率、復(fù)發(fā)率。轉(zhuǎn)陰率=第22d轉(zhuǎn)陰人數(shù)/該組總?cè)藬?shù)×100%，復(fù)發(fā)率=第31d轉(zhuǎn)陰患者再次轉(zhuǎn)陽患者人數(shù)/該組總?cè)藬?shù)×100%。于第7d評估患者白日瘙癢情況，白日瘙癢采用評分[4]:外陰瘙癢： 0分，無瘙癢；1分，為輕度，有外陰瘙癢感，能忍受，不影響工作、睡眠；2分，為中度：介于輕重之間； 3分，為重度：嚴(yán)重瘙癢，無法忍受，影響工作、睡眠。于第0、22d評估Ⅰ度陰道清潔度情況，Ⅰ度：指陰道內(nèi)的細(xì)菌以乳桿菌為主，可以看到大量的陰道上皮細(xì)胞，看不到球菌等雜菌，膿細(xì)胞在高倍鏡下，一個(gè)視野不超過5個(gè)；Ⅱ度：陰道的細(xì)菌僅有部分是乳桿菌，僅看到部分陰道上皮細(xì)胞，膿細(xì)胞在高倍鏡下，一個(gè)視野大于5個(gè)不超過15個(gè)。于治療第4、22d評估不良事件，主要記錄外陰瘙癢、刺激、紅腫等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，把數(shù)據(jù)資料分為計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料百分比(%)表示。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)符合偏態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)比較兩組間等級(jí)資料，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以四分位描述，并采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法對藥物、年齡、合并用藥等因素對療效的影響進(jìn)行Logistic回歸分析。

2 研究結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)陰率

四組轉(zhuǎn)陰率分別為68.8%、65.5%、70.0%、76.7%(表1)，四組轉(zhuǎn)陰率相似(P>0.05)。

2.2 白日瘙癢程度

四組白日瘙癢評分分別為1.84±0.22，1.65±0.25，1.49±0.17，0.31±0.04 (表1)。對照A、B、C組與試驗(yàn)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.42，P=0.027)。

2.3 Ⅰ度清潔度人數(shù)

四組Ⅰ度陰道清潔度率分別為44.4%、43.3%、47.8%、68.8%(表1)，對照A、B、C組與試驗(yàn)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.22，P=0.018)。

2.4 復(fù)發(fā)率

四組復(fù)發(fā)率分別為13.3%、20.0%、12.2%、5.6%(表1)，對照A、B、C組與試驗(yàn)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.78，P=0.031)。

2.5 不良反應(yīng)

四組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。硝呋太爾制霉素患者發(fā)生陰道灼燒感/紅腫人數(shù)17人，發(fā)生率18.89%，發(fā)生率顯著高于其他三組(3/90,3.3%)，四組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.96，P=0.0001)。

3 討論

女性陰道中棲息著的大量微生物，被稱為陰道菌群，是人體重要的菌群之一。陰道菌群在受到內(nèi)源性和外源性因素影響時(shí)，容易發(fā)生變化，繼而導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)前，科研人員已對陰道菌群進(jìn)行了許多研究，以詮釋陰道菌群與各種疾病間的關(guān)系。細(xì)菌性陰道病是最常見的細(xì)菌感染之一，困擾著全球 15%～50%的育齡婦女(因研究人群的不同，患病率有所不同)。細(xì)菌性陰道病不僅會(huì)使患者感到輕度的外陰瘙癢、燒灼感，還增加了其他性傳播感染的風(fēng)險(xiǎn)，并且與早產(chǎn)、分娩或流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎和子宮切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。除了眾多的風(fēng)險(xiǎn)以外，該病的復(fù)發(fā)率也很高，據(jù)估計(jì)，多達(dá)半數(shù)的女性，在甲硝唑抗生素治療后的 12 個(gè)月內(nèi)，會(huì)再次感染細(xì)菌性陰道病。因此，一種可以提高甲硝唑療效、預(yù)防細(xì)菌性陰道病復(fù)發(fā)的療法，顯得至關(guān)重要[5-6]。

BV有臨床癥狀者主要表現(xiàn)為陰道分泌物增多，有魚腥臭味，性交后加重，可伴有輕度外陰瘙癢或燒灼感，分泌物呈灰白色，均質(zhì)、稀薄，常黏附于陰道壁，易將分泌物從陰道壁拭去，陰道黏膜無充血的炎癥表現(xiàn)。細(xì)菌性陰道病一旦確診，就應(yīng)該進(jìn)行治療。首選藥物為甲硝唑栓塞陰，每天500mg，連續(xù)7天。而對復(fù)發(fā)性BV, 一般口服硝基咪唑類藥物(甲硝唑或替硝唑400mg，2次/d)7d，再用陰道內(nèi)硼酸制劑(600mg/d)21d，BV治愈后，應(yīng)用0.75%甲硝唑凝膠(5g)每周2次。因此目前指南更推薦甲硝唑制劑，但臨床上甲硝唑使用并不足夠廣泛，臨床上應(yīng)用更多的是硝呋太爾制霉素、替硝唑等藥物[7]。

甲硝維參陰道膨脹栓是復(fù)方制劑，含有甲硝唑、人參莖葉總皂苷和維生素E，，其中甲硝唑具有較強(qiáng)的殺滅厭氧菌作用及抗瘙癢作用，人參皂苷則主要改善陰道免疫功能，防止細(xì)菌性陰道炎的復(fù)發(fā)，維生素E可以幫助修復(fù)損傷的陰道[8]。陰道膨脹栓是一種創(chuàng)新劑型，在歐美的治療較為流行，但在中國較少應(yīng)用。2020版中國藥典[7]中對陰道栓做了重新定義，將陰道栓分為普通栓和膨脹栓，膨脹栓系指含藥基質(zhì)中插入具有吸水膨脹功能的內(nèi)芯后制成的栓劑，膨脹內(nèi)芯是以脫脂棉或粘膠纖維等經(jīng)加工、滅菌制成。陰道膨脹栓采用特殊膨脹載體，實(shí)現(xiàn)了預(yù)定膨脹值 2.5-2.8，具備藥物吸收-釋放-再吸收-再釋放過程，研究提示膨脹栓實(shí)現(xiàn)了四重劑型優(yōu)勢[9-10]： (1)膨脹栓吸水后與陰道壁接觸面積更大，給藥更充分；(2)膨脹栓具有緩釋給藥功能，一次給藥維持6-8h；(3)膨脹栓具有清潔的功能，可吸附殺滅或損傷的細(xì)菌，帶出體外，有利于減少復(fù)發(fā)；(4)膨脹栓不發(fā)生漏液，患者可白日應(yīng)用，避免尷尬。本研究提示，雖然四組藥物的轉(zhuǎn)陰率相似，但甲硝維參膨脹栓的復(fù)發(fā)率更低、Ⅰ度陰道清潔度率更高、白日瘙癢控制更優(yōu)，推測與其復(fù)方制劑與給藥劑型有關(guān)。而硝呋太爾制霉素在治療過程中，不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)18.89%，且其轉(zhuǎn)陰率相對偏低。

綜上所示，甲硝維參膨脹栓轉(zhuǎn)陰率與甲硝唑栓相似，但復(fù)發(fā)率更低、清潔度更優(yōu)，值得臨床推薦。硝呋太爾制霉素因臨床轉(zhuǎn)陰率偏低，且不良反應(yīng)較高，不推薦常規(guī)用于細(xì)菌性陰道病。