IL-10、IFN-γ在肝臟相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

葉森，王宏賓

(1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810016；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院 普通外科，青海 西寧 810000)

1 細(xì)胞因子概述

細(xì)胞因子是由刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞合成并分泌的具有廣泛生物學(xué)活性的低分子蛋白或多肽，參與細(xì)胞間信號傳導(dǎo)。細(xì)胞因子可分為白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)等。細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)固有免疫、適應(yīng)性免疫、損傷組織修復(fù)等多種生物學(xué)功能[1]。本文重點(diǎn)介紹IL-10、IFN-γ在肝臟相關(guān)疾病的研究進(jìn)展。

1.1 IL-10

白細(xì)胞介素-10(IL-10)是一種具有多種表型效應(yīng)的細(xì)胞因子。它最初被發(fā)現(xiàn)是輔助性T細(xì)胞活化的產(chǎn)物，現(xiàn)在幾乎所有的活化免疫細(xì)胞，包括B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞和多種T細(xì)胞亞群均可產(chǎn)生，其主要作用是抗炎、抑制或自我調(diào)節(jié)[2]。

1.2 IFN-γ

1965年，Wheelock首先研究發(fā)現(xiàn)，植物凝血素可以刺激白細(xì)胞產(chǎn)生一種抗病毒物質(zhì)，即IFN-γ。IFN-γ主要由Th1細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)和自然殺傷T細(xì)胞(Natural killer T cells)等分泌，在抗腫瘤和抗病毒免疫中起關(guān)鍵作用[3]。

2 肝臟相關(guān)疾病概述

肝臟相關(guān)疾病是發(fā)生在肝臟所有疾病的總稱，炎癥是慢性肝病、肝纖維化、肝硬化和肝癌、肝寄生蟲病最突出的特征之一。引起肝臟炎癥最常見的原因?yàn)镠BV感染，全世界有超過3.5億人感染乙肝病毒，每年約有100萬人死于慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Viral Hepatitis B，CHB)相關(guān)并發(fā)癥。肝硬化是多種慢性肝病的終末期癥狀，多種細(xì)胞因子參與肝硬化的發(fā)生和發(fā)展，肝硬化可能成為一種可治療甚至可逆的疾病[4]。Lakner AM等學(xué)者證明HSCs從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)即肝星狀細(xì)胞(Hepatic Stellate Cells，HSCs)活化是肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵，也是膠原沉積的主要原因[5]。目前，肝癌的發(fā)病率一直居高不下，因其轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)、惡性程度高而具有較高的死亡率。目前臨床上常規(guī)手術(shù)治療輔以放、化療，但效果有限，復(fù)發(fā)率高。新的研究進(jìn)展[6]表明，通過刺激免疫功能和增強(qiáng)抗腫瘤免疫，可以直接識別和殺死腫瘤細(xì)胞，免疫治療可能成為未來戰(zhàn)勝癌癥的希望。肝臟寄生蟲病是因進(jìn)食未經(jīng)徹底高溫處理的含有寄生蟲病原體的食物，導(dǎo)致肝臟寄生蟲感染的一類疾病的總稱。肝臟寄生蟲常見的有：華支睪吸蟲、肝片形吸蟲、肝毛細(xì)線蟲，細(xì)粒棘球絳蟲和多房棘球絳蟲等[7]。

3 IL-10、IFN-γ在CHB中的最新研究進(jìn)展

細(xì)胞因子是CHB發(fā)生發(fā)展的重要免疫特征，也是有效抗病毒的重要指標(biāo)。細(xì)胞因子不僅參與免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)，而且直接或間接地抑制病毒的復(fù)制，通過與靶細(xì)胞表達(dá)的特異性受體結(jié)合而啟動(dòng)下游信號通路，因此可能影響HBV感染的自然過程。血清IL-10、IFN-γ水平與CHB密切相關(guān)，乙肝表面抗原(HBsAg)可誘導(dǎo)IL-10的分泌，導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能的廣泛抑制。Li MH,Chen QQ等[8]研究表明在CHB患者中，HBsAg可誘導(dǎo)Tregs產(chǎn)生IL-10。IL-10升高不僅能抑制免疫應(yīng)答，使CHB難以自然恢復(fù)，又能避免肝組織過度損傷危及患者生命。Cruz L A B等[9]把感染HBV與未感染的對照組相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IFN-γ、IL-10等生物標(biāo)志物濃度顯著升高，這些結(jié)果表明HBV感染的免疫反應(yīng)及持續(xù)的促炎狀態(tài)與IFN-γ、IL-10密切相關(guān)。IFN-γ在針對CHB的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及在抗腫瘤免疫監(jiān)視中，是一種關(guān)鍵的細(xì)胞因子。細(xì)胞對IFN的反應(yīng)通過IFN-γ受體(IFNGR1、IFNGR2)介導(dǎo)完成，進(jìn)而激活Janus激酶(JAK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)通路，最終導(dǎo)致下游多種基因的表達(dá)[10]。最新的研究表明，IFN-γ抗病毒活性通過肝細(xì)胞中STAT1信號通路的直接激活或通過免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)來介導(dǎo)。例如，CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ與發(fā)作期間HBsAg水平下降呈正相關(guān)，表明IFN-γ有利于清除HBV感染[11]。因此，IFN-γ可以被認(rèn)為是輔助治療CHB和預(yù)防HBV感染者肝組織損傷的治療靶點(diǎn)，具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

4 IL-10、IFN-γ在肝纖維化、肝硬化中的最新研究進(jìn)展

肝臟炎癥與纖維化形成之間存在密切聯(lián)系，HBV感染誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子，抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抗纖維化作用；另一方面，它們分泌細(xì)胞因子還激活HSCs，促進(jìn)HSCs活化，加重肝纖維化[12]。IL-10因其抗炎介質(zhì)的作用而成為潛在抗纖維化治療的焦點(diǎn)。許多小組致力于開發(fā)重組IL-10的新型傳遞工具，如水凝膠，可以直接或間接調(diào)節(jié)IL-10。深入了解IL-10信號及其效應(yīng)細(xì)胞，對該領(lǐng)域的未來研究至關(guān)重要，可能對肝纖維化患者產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[13]。IFN-γ通過促進(jìn)STAT1活化，刺激NK細(xì)胞的抗纖維化功能，抑制HSCs增殖，在肝臟發(fā)揮抗纖維化作用。HSCs中microRNA(miR-351)表達(dá)水平升高促進(jìn)肝纖維化，IFN-γ抗纖維化作用的另一機(jī)制是通過激活STAT1和誘導(dǎo)IRF2負(fù)調(diào)控HSCs中miR-351的表達(dá)[14]。Hart K M等人的研究表明IFN-γ在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)纖維化過程中也起著重要作用[15]。IFN-γ能有效改善動(dòng)物模型肝纖維化早已被證實(shí)，最新進(jìn)展表明結(jié)合型的靶向干擾素可以明顯抑制肝纖維化，動(dòng)物模型中沒有引起相關(guān)的副作用，進(jìn)一步研究這種靶向IFN-γ對患者的抗纖維化治療是有必要的。

5 IL-10、IFN-γ在肝癌中的最新研究進(jìn)展

白細(xì)胞介素在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展、粘附和遷移等方面起著重要作用。在HBV誘導(dǎo)的肝癌中，IL-10分泌較低的腫瘤中，腫瘤淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)，說明IL-10是一種免疫抑制細(xì)胞因子[16]。機(jī)體腫瘤環(huán)境中的半成熟DC可以通過CD95L依賴的途徑活化B細(xì)胞，這些B細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-10來抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能[17]。MiR-98在HCC條件下的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)中抑制HCC的發(fā)展，但I(xiàn)L-10的過度表達(dá)可以在體外逆轉(zhuǎn)了MiR-98對HepG2細(xì)胞的影響，促進(jìn)了細(xì)胞遷移和侵襲，表明IL-10是MiR-98的直接靶基因，潛在影響肝癌的發(fā)展[18]。血清IL-10水平可為無法接受手術(shù)切除的HCC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，并且為當(dāng)前的腫瘤分期系統(tǒng)提供額外的預(yù)后信息[19]。在HCV感染的患者中，IL-10與肝癌發(fā)病率有顯著相關(guān)性，提示細(xì)胞因子的不平衡可能影響肝癌的發(fā)展過程。需要進(jìn)一步的研究來探索肝癌進(jìn)展的機(jī)制[20]。IFN-γ是一種典型的炎性細(xì)胞因子，引起肝損傷的同時(shí)可以抑制肝癌的發(fā)生[21]。肝癌患者血清IFN-γ水平較低或IFN-γ陰性癌組織中的受體表達(dá)通常具有較高的轉(zhuǎn)移率和較大的腫瘤治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。IFN-γ在肝癌中作為腫瘤抑制因子的功能已被證明與體內(nèi)外細(xì)胞周期進(jìn)程的抑制和凋亡有關(guān)[22]。由于目前研究較少，缺乏足夠的理論依據(jù)，仍需進(jìn)一步研究兩者之間的關(guān)系。

6 IL-10、IFN-γ在肝臟寄生蟲病中的最新研究進(jìn)展

目前IL-10、IFN-γ在華支睪吸蟲，肝片形吸蟲，肝毛細(xì)線蟲引起的肝臟疾病的研究報(bào)道較少，肝包蟲病則引起廣泛關(guān)注，棘球蚴感染早期DC細(xì)胞刺激機(jī)體分泌大量INF-γ等細(xì)胞因子促進(jìn)宿主體內(nèi)以Th1為主的免疫反應(yīng)；感染中晚期的DC數(shù)量和功能下降，參與棘球蚴的免疫逃逸過程[23]。棘球蚴感染在宿主體內(nèi)形成的肉芽腫使浸潤的細(xì)胞局限，不能參與細(xì)胞免疫應(yīng)答。肉芽腫中的細(xì)胞分泌的IL-10可抑制巨噬細(xì)胞的活化，有利于蟲體的寄生和生長。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，在棘球蚴感染中，既產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子INF-γ，也產(chǎn)生IL-10等 Th2型細(xì)胞因子；在棘球蚴感染早期局部形成Th1型細(xì)胞亞群優(yōu)勢比較明顯，促進(jìn)宿主發(fā)生免疫反應(yīng)清除棘球蚴感染；在棘球蚴感染晚期肝局部主要以Th2型和Th17型細(xì)胞亞群優(yōu)勢，促進(jìn)棘球蚴在宿主肝臟內(nèi)長期、慢性的寄生[24]。彭珊珊等研究[25]表明，感染細(xì)粒棘球蚴的小鼠隨著感染時(shí)間的增長，細(xì)粒棘球絳蟲不斷生長繁殖，對宿主的負(fù)荷不斷增加，導(dǎo)致IL-10升高，機(jī)體逐漸向Th2型免疫逃逸反應(yīng)轉(zhuǎn)化，細(xì)粒棘球絳蟲得以在宿主體內(nèi)長期生存。IL-10的表達(dá)在細(xì)粒棘球蚴感染過程中起到了十分重要的作用，INF-γ與肝包蟲病目前研究較少，兩者之間的關(guān)系仍待進(jìn)一步研究。

7 結(jié)論和未來展望

迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量的細(xì)胞因子，其中一些細(xì)胞因子在肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要而復(fù)雜的作用，而許多細(xì)胞因子在肝臟中的作用尚未被仔細(xì)研究。了解IL-10、IFN-γ等細(xì)胞因子具體的作用機(jī)制對于分析其在肝臟相關(guān)疾病中作用至關(guān)重要，可以為未來臨床治療的方向和策略提供一定的理論依據(jù)。