高同型半胱氨酸血癥與癡呆的相關(guān)性研究進展

趙文君，王永安

(廣東省廣州市暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510630)

0 引言

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是與蛋氨酸代謝有關(guān)的含硫氨基酸，它可以通過再甲基化途徑降解，也可以通過反硫化途徑轉(zhuǎn)化為半胱氨酸[1]。正?？崭寡獫{Hcy水平為5～15μmol/L，若Hcy高于15μmol/L，則可診斷為高同型半胱氨酸血癥(Homocysteinemia，HHcy)[2]。相關(guān)研究表明高同型半胱氨酸血癥會對人類健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響，比如心腦血管疾病、中風(fēng)、癡呆、精神分裂癥、不孕癥、妊娠并發(fā)癥、出生缺陷、癌癥、肝損傷和骨質(zhì)疏松癥等[3]。本文就HHcy與癡呆之間的相關(guān)性研究進行綜述。

1 Hcy的代謝

同型半胱氨酸由甲硫氨酸通過三種獨立的替代途徑代謝:再甲基化、轉(zhuǎn)甲基化為甲硫氨酸或轉(zhuǎn)硫化為半胱氨酸。參與Hcy代謝的酶的遺傳調(diào)節(jié)和維生素輔因子(葉酸、B6和B12)的水平?jīng)Q定了Hcy的水平[4]。高同型半胱氨酸血癥是Hcy代謝紊亂的結(jié)果，其中調(diào)節(jié)酶活性受到干擾，如葉酸、維生素B6和/或維生素B12的飲食缺乏[5]。

2 HHcy對癡呆的影響

癡呆是由于腦功能障礙而產(chǎn)生獲得性、持續(xù)性的智能損害綜合征，可由腦退行性變引起。老年癡呆癥是一種獲得性、進行性腦功能障礙綜合征，其危害甚重，而目前國內(nèi)外尚無有效治療良策[6]。老年癡呆的主要表現(xiàn)是智能低下，可伴有相應(yīng)的精神行為癥狀，以及某些軀體改變，主要分為阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆(VAD)[7]。高血壓、腦梗塞、糖尿病等心腦血管疾病是老年癡呆疾病的危險因素[7,8]。高同型半胱氨酸血癥是頸動脈疾病(動脈粥樣硬化)和中風(fēng)的新興危險因素，并與阿爾茨海默氏病和血管性癡呆有關(guān)[9]。

CHEN S等[10]研究表明高血清tHcy水平以非線性方式與癡呆癥(AD和VaD)的風(fēng)險升高相關(guān)，僅在相對較高的tHcy水平范圍內(nèi)才存在暴露-反應(yīng)關(guān)聯(lián)。無論tHcy升高的遺傳易感性如何，影響血清tHcy濃度的非遺傳因素都可能在tHcy-癡呆癥關(guān)聯(lián)中發(fā)揮重要作用。

Rita Moretti等[11]的橫斷面研究證實了三項指標(biāo)(葉酸減少、高同型半胱氨酸血癥和維生素D減少)為癡呆癥危險因素，在皮層下血管性癡呆(sVAD)中比在AD中更為明顯。

Amany T awfik等人[12]報道了HHcy誘導(dǎo)的腦部炎癥是血腦屏障(BBB)功能障礙和阿爾茨海默氏病(AD)發(fā)病機制的一種機制。

3 Hcy在癡呆癥中引起損傷的機理

AD是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶缺陷，神經(jīng)元丟失以及淀粉樣β(Aβ)肽以彌散性和纖維狀淀粉樣斑塊的形式在細胞外聚集和沉積。然而，血漿高半胱氨酸血癥升高會增加癡呆癥風(fēng)險的原因尚不完全清楚，以下是一些相關(guān)研究的發(fā)病機理。

3.1 Hcy的神經(jīng)元機制

從血清生物學(xué)意義上講，高血清Hcy水平可能通過血管和神經(jīng)元機制增加AD和VAD的風(fēng)險。高同型半胱氨酸血癥誘導(dǎo)的同型半胱氨酸自動氧化、活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生和細胞抗氧化防御之間的不平衡，通過氧化膜脂質(zhì)和蛋白質(zhì)導(dǎo)致細胞毒性。因此，蛋白質(zhì)硫代化和同型半胱氨酸化導(dǎo)致細胞的結(jié)構(gòu)和功能修飾，包括神經(jīng)元的修飾[4]。

Oldreive CE等[13]的數(shù)據(jù)表明同型半胱氨酸顯著降低了小腦浦肯野神經(jīng)元延伸的神經(jīng)突軸的總體大小和復(fù)雜性?？偟膩碚f，同型半胱氨酸在體外對小腦浦肯野神經(jīng)元有毒，既抑制了它們的存活，又抑制了神經(jīng)突的生長。隨著劑量的增加，同型半胱氨酸暴露對存活率和神經(jīng)元形態(tài)的影響變得更加明顯。

研究[14]發(fā)現(xiàn)表明，博來霉素水解酶(Blmh)通過將其代謝為Hcy來保護小鼠免受1-Hcy-硫代內(nèi)酯毒性的影響，并提出了Blmh可以防止與高同型半胱氨酸血癥和阿爾茨海默氏病相關(guān)的神經(jīng)退行性變的機制。

3.2 Hcy的血管機制

同型半胱氨酸引起的血管損傷可引起短暫性腦缺血(TIA)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和tau纏結(jié)沉積[15]。大多數(shù)AD大腦還顯示出Aβ在腦血管壁中沉積和積累的證據(jù)，這種情況被稱為腦淀粉樣血管病(CAA)。研究[16]評估了AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型3xTg中CAA的存在，當(dāng)用飲食誘導(dǎo)高同型半胱氨酸水平的飲食進行治療時，CAA會導(dǎo)致記憶障礙和腦實質(zhì)淀粉樣變性。除了沉積在薄壁組織中的經(jīng)典淀粉樣蛋白斑塊以外，AD大腦在腦血管中還具有Aβ沉積物，這是CAA的特征。研究[17]發(fā)現(xiàn)每個Hcy代謝產(chǎn)物都可獨特地調(diào)節(jié)對血管穩(wěn)態(tài)具有重要作用的分子途徑和生物網(wǎng)絡(luò)中的基因表達。

高同型半胱氨酸血癥誘導(dǎo)的同型半胱氨酸自動氧化、活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生和細胞抗氧化防御之間的不平衡，通過氧化膜脂質(zhì)和蛋白質(zhì)導(dǎo)致細胞毒性[4]。除此之外，含硫氨基酸高半胱氨酸的高循環(huán)濃度、高同型半胱氨酸血癥在血管壁內(nèi)產(chǎn)生復(fù)雜的變化。在周圍循環(huán)中，這些變化包括氧化應(yīng)激，促炎作用，例如腫瘤壞死因子-α和誘導(dǎo)型一氧化氮(NO)合酶(iNOS)的表達[9]，以及內(nèi)皮功能障礙和血管壁損傷，使腦血管的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變[5]。

高同型半胱氨酸血癥還決定了血管重塑過程，該過程涉及金屬蛋白酶的激活和膠原蛋白合成的誘導(dǎo)，隨后血管彈性降低[18,19]。

3.3 Hcy的甲基化機制

AD的特征在于5-脂氧合酶(5 LO)的上調(diào)，其啟動子受甲基化調(diào)節(jié)，研究證明了與Hcy依賴的5 LO活化和淀粉樣β形成有關(guān)的機制是繼S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)水平升高之后的DNA低甲基化。這些發(fā)現(xiàn)加在一起是Hcy直接影響5 LO的第一個證明，這與AD發(fā)病機理高度相關(guān)，支持了Hcy代謝受損和重要甲基化反應(yīng)失調(diào)可觸發(fā)酶促途徑的激活，最終促進淀粉樣蛋白生成和AD發(fā)作這一說法[20]。高同型半胱氨酸血癥可由蛋氨酸和同型半胱氨酸代謝的遺傳缺陷引起，包括胱硫醚β-合酶、蛋氨酸合酶和亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)缺陷。雖然同型半胱氨酸在所有組織中形成，但其解毒作用僅在肝/腎中通過轉(zhuǎn)運途徑發(fā)生。因此，在其他組織中，如血管和大腦，再甲基化是唯一可用的選擇。隨著MTHFR活性的顯著降低，同型半胱氨酸不能再甲基化為甲硫氨酸，因此在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)積累[4]。

3.4 Hcy增加Tau的磷酸化、截短和低聚

Hcy還通過影響tau磷酸化而與神經(jīng)退行性病變相關(guān)[21]。AD的病理特征是神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)，其由病理上磷酸化的tau蛋白組成。HHCy可能由葉酸，維生素B6或B12缺乏引起，導(dǎo)致激酶和磷酸酶調(diào)節(jié)失調(diào)，從而影響tau，胱天蛋白酶激活和蛋白酶體功能受損。因此，發(fā)生tau積累，tau的磷酸化增加，胱天蛋白酶切割的tau出現(xiàn)，并且形成tau寡聚物，所有這些都與細胞毒性有關(guān)[22]。Tau過度磷酸化抑制微管的聚集，它們的沉淀決定了神經(jīng)原纖維纏結(jié)的沉積[1]。

4 結(jié)語

癡呆是一種主要的臨床疾病，也是一個全球性的健康問題，隨著年齡的增長，其患病率和發(fā)病率會增加。然而目前尚無明確的徹底治愈方案，只有及時發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)、及時治療才能對患者預(yù)后較好。因此我們迫切需要辨識癡呆的相關(guān)風(fēng)險因素。而且最重要的是，對于具有這種疾病危險因素的個體，也提供了新的治療機會。我們希望確定預(yù)防Hcy毒性效應(yīng)的有效預(yù)防因素將導(dǎo)致治療方法的改進，尤其是腦組織。