中醫(yī)治療抑郁癥機(jī)制臨床研究進(jìn)展

張慧，李曉玉，王鵬

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230031)

0 引言

抑郁癥是以情緒低落為主要癥狀的一種精神障礙疾病，具有高患病率、高疾病負(fù)擔(dān)、高致殘率等特點(diǎn)。在中國(guó)，抑郁癥在情緒障礙中最為常見，其終身患病率為6.8%，12個(gè)月內(nèi)患病率為3.6%[1]。目前，抑郁癥臨床治療仍以藥物治療為主，但目前一線治療藥對(duì)中，重度抑郁癥的治愈率只有30%[2]。抑郁障礙歸屬中醫(yī)“郁病”范疇，初期以氣滯為主，氣機(jī)不暢進(jìn)而肝氣郁結(jié)成氣郁，氣郁而后衍生血瘀痰凝或郁而化火，到最后由實(shí)轉(zhuǎn)虛，導(dǎo)致各臟腑的氣血虧虛[3]。目前，中醫(yī)藥抗抑郁的機(jī)制仍不清楚, 且多集中在單胺神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、腎上腺 (HPA) 軸功能障礙、和促炎細(xì)胞因子過度等方面[4]。為進(jìn)一步幫助厘清中醫(yī)藥治療抑郁癥的機(jī)制研究思路，本文以“抑郁癥機(jī)制”“中醫(yī)藥治療”為關(guān)鍵詞，基于中國(guó)知網(wǎng)，pubmed，cnki scholar等數(shù)據(jù)庫(kù)搜索有關(guān)抑郁癥治療機(jī)制文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)藥技術(shù)如中藥，針灸，功法等改善抑郁癥相關(guān)機(jī)制做以下綜述，以饗同道。

1 中藥治療抑郁癥機(jī)制

中藥治療抑郁癥的療效顯著，且對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生的副作用較少[5]，關(guān)于中藥對(duì)抑郁癥的治療機(jī)制仍有諸多研究。

楊曉琨等[6]發(fā)現(xiàn)人參次苷H滴丸可有效上調(diào)抑郁大鼠的糖水消耗比，對(duì)抗抑郁大鼠快感的消失，其作用與氟西汀相似。同時(shí)發(fā)現(xiàn)人參次苷H滴丸和氟西汀可下調(diào)大鼠血漿 CORT水平，改善抑郁大鼠腎上腺軸功能亢進(jìn)癥狀。而且人參次苷H滴丸可提高抑郁大鼠皮層、海馬單胺類水平，抗抑郁作用與氟西汀相似。黃倩等[7]采用小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)(tail suspension test，TST)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(forced swim test，F(xiàn)ST)建立急性應(yīng)激模型，證明，人參皂苷Rg1可抑制PDE4引起環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophsphate，cAMP)累積，進(jìn)而激活cAMP介導(dǎo)的抗抑郁信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，還可增加雄激素水平，而雄激素又能拮抗糖皮質(zhì)激素的釋放和增加基礎(chǔ)突觸傳遞，從而證實(shí)人參皂苷Rg1對(duì)小鼠急性應(yīng)激和 CUMS誘導(dǎo)的大鼠抑郁行為有顯著的改善作用，并可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的釋放、減少糖皮質(zhì)激素含量、增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)以及增強(qiáng)突觸可塑性來發(fā)揮抗抑郁作用。楊歆科等[8]選用雌性SD大鼠，采用去勢(shì)后連續(xù)雌孕激素注射并突然停撤方法制備PPD模型，并給予藥物干預(yù)。發(fā)現(xiàn)參芪解郁方可明顯提升PPD大鼠腦內(nèi)5-HT，NE含量，并能對(duì)其受體表達(dá)的異常狀態(tài)進(jìn)行有效調(diào)整，對(duì)上述神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的平衡調(diào)節(jié)可能是該方發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的重要途徑之一。王萍萍[9]采用利血平拮抗、5-羥色氨酸(5-HTP)增強(qiáng)等小鼠抑郁模型,觀察和厚樸酚低、中、高劑量組(2.5、5、10mg/kg)對(duì)利血平所致小鼠體溫下降、眼瞼下垂、運(yùn)動(dòng)不能的拮抗作用。證實(shí)和厚樸酚可以改善利血平拮抗模型及5-HTP誘導(dǎo)甩頭模型小鼠的抑郁行為,具有一定的抗抑郁作用,其作用機(jī)制可能與增加突觸間單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。張璐瑤等[10]采用CUMS方式28天建立抑郁小鼠模型，灌胃枳菊解郁湯，通過開場(chǎng)、懸尾實(shí)驗(yàn)檢測(cè)小鼠抑郁樣行為變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥枳菊解郁湯可通過調(diào)控VEGF水平改善CUMS小鼠的抑郁樣行為。王聯(lián)生等[11]建立慢性應(yīng)激抑郁癥大鼠模型并用開心解郁方干預(yù)42天，取海馬組織提取總 RNA，采用RT-qPCR檢測(cè)各組大鼠海馬miR-665相對(duì)表達(dá)量，并采用TargetScan和microRNAorg數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)miR-665進(jìn)行靶基因預(yù)測(cè)，采用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)預(yù)測(cè)得到的靶基因進(jìn)行GO功能富集分類及KEGG信號(hào)通路分析。發(fā)現(xiàn)miR-665可能參與了抑郁癥病理機(jī)制過程調(diào)控，通過改善其表達(dá)異常可能為開心解郁方的抗抑郁機(jī)制之一，通過對(duì)其靶基因的功能預(yù)測(cè)分析對(duì)于后期繼續(xù)研究開心解郁方干預(yù)miR-665的具體作用機(jī)制提供了方向和理論基礎(chǔ)。

2 針灸改善抑郁癥機(jī)制

針灸作為特殊的治療手段，因其作用較顯著，且無毒副作用，安全可靠的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。故越來越廣泛的應(yīng)用于臨床，而且也被患者廣泛接受。對(duì)其作用機(jī)制，近年來也被學(xué)者廣泛研究和討論。

李曉艷[12]等觀察針刺對(duì)慢性應(yīng)激抑郁大鼠前額葉皮層促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、離子鈣接頭蛋白1(Iba-1)和髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2(TREM2)表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)針刺可能通過抑制前額葉皮層小膠質(zhì)細(xì)胞活化,減少促炎性細(xì)胞因子,增強(qiáng)TREM2表達(dá),發(fā)揮緩解抑郁癥的作用。王紅梅[13]等則通過SD大鼠模型組，觀察針刺對(duì)抑郁大鼠前額葉皮層NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體信號(hào)通路上關(guān)鍵分子NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)針刺可緩解大鼠抑郁樣行為,其機(jī)制可能與抑制前額葉皮層NLRP3炎性小體信號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá)、減輕腦內(nèi)炎性反應(yīng)有關(guān)。李宇飛[14]觀察針刺對(duì)慢性束縛應(yīng)激模型(CRS)大鼠腦脊液載脂蛋白(APO)-A1、APO-D、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)的影響,結(jié)果顯示針刺干預(yù)通過逆轉(zhuǎn)CRS誘導(dǎo)的模型大鼠腦脊液APO-A1、APO-D和RBP表達(dá)降低調(diào)節(jié)腦微環(huán)境,這可能是針刺抗抑郁效應(yīng)的重要途徑之一。黃文雅[15]等發(fā)現(xiàn)針灸十三鬼穴治療抑郁,可能與下調(diào)抑郁模型大鼠外側(cè)韁核中βCaMKⅡ蛋白及其mRNA的過度表達(dá)有關(guān)。章顯寶[16]等則認(rèn)為針刺可以改善PSD大鼠的癥狀,其作用機(jī)制可能與針刺提高大鼠海馬、皮質(zhì)和杏仁核BDNF、GFAP的表達(dá),增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP的釋放,進(jìn)而改善神經(jīng)元損傷,促進(jìn)神經(jīng)元再生有關(guān)。孫培養(yǎng)[17]等觀察"通督調(diào)神"針刺對(duì)卒中后抑郁大鼠海馬神經(jīng)元組織結(jié)構(gòu)以及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)的影響,發(fā)現(xiàn)"通督調(diào)神"針刺能改善卒中后抑郁模型大鼠行為、修復(fù)大鼠海馬神經(jīng)元的損傷,可能與其上調(diào)海馬組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(NE、5-HT、DA)含量有關(guān)。而且，"通督調(diào)神"針刺還能明顯改善PSD大鼠抑郁癥狀,其作用機(jī)制可能與激活PI3K/Akt/mTOR通路,抑制海馬神經(jīng)元自噬有關(guān)[18]。

3 功法改善抑郁癥機(jī)制

氣功古時(shí)候又稱之為攝生，既“治未病”的意思，作為我國(guó)一項(xiàng)獨(dú)具特色的傳統(tǒng)養(yǎng)生方法，是為數(shù)不多的主動(dòng)性療法之一，中醫(yī)認(rèn)為，其能協(xié)調(diào)陰陽(yáng)、溝通氣血，疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和臟腑，是對(duì)人形、氣、神的綜合鍛煉。因此氣功療法在防治心身疾病上具有“協(xié)同心身”的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

程香[19]等探討健身氣功·五禽戲干預(yù)輕度抑郁癥的效果，發(fā)現(xiàn)健身氣功·五禽戲鍛煉降低輕度抑郁癥患者抑郁量表得分，對(duì)前額葉和海馬代謝指標(biāo)NAA/Cr、Cho/Cr等有一定改善作用。郭郁[20]通過對(duì)三圓式站樁功“調(diào)心”效應(yīng)的研究，結(jié)果得出，三圓式站樁功在發(fā)揮“調(diào)身”作用，促進(jìn)重心趨于中線水平、平衡形體與地面的支撐面受力情況、加強(qiáng)形體穩(wěn)定性，改善“形體平衡”的基礎(chǔ)上，整體提高大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的放松程度和加強(qiáng)左右半球放松狀態(tài)的協(xié)同性、平衡性和同步化反應(yīng)，并且提升腦區(qū)間有序性，促使“身心(腦)協(xié)同”，進(jìn)而通過頂區(qū)、中央?yún)^(qū)、前額區(qū)和前顳區(qū)的腦區(qū)功能，在分子層面啟動(dòng)或沉默相關(guān)的基因表達(dá)，通過激活 B 淋巴細(xì)胞受體信號(hào)通路和改善 T 淋巴細(xì)胞水平，或調(diào)節(jié) NF-κB 信號(hào)通路，改善體內(nèi)炎性微環(huán)境；調(diào)節(jié)纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的代謝和阻止谷氨酸的過度堆積，提高星形膠質(zhì)細(xì)胞和 5-羥色胺含量同時(shí)阻止神經(jīng)元的壞死和凋亡；特異性的調(diào)控溶酶體通路介導(dǎo)自噬水平，促進(jìn)和改善神經(jīng)元存活，從而達(dá)到緩解抑郁狀態(tài)，改善不良精神癥狀的作用。

小結(jié)：抑郁癥是一種常見且容易復(fù)發(fā)的精神疾病，其病因復(fù)雜，主要由遺傳、代謝和社會(huì)因素等多方面因素影響，具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確。本文通過總結(jié)中藥、針灸、功法對(duì)于抑郁癥的治療機(jī)制多層面、多通路、多靶點(diǎn)，證明了中醫(yī)治療抑郁癥的無限潛力。但是其中也存在一些不足：①部分機(jī)制是通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究得出結(jié)論的，與人體是否存在一定的差異尚不明確；②中藥治療抑郁癥多采用復(fù)方，不同中藥成分結(jié)合方式是否影響其中單一中藥成分作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探究；③針灸治療中，針刺可能帶給患者不適感，可能導(dǎo)致患者接受度較差或者患者主觀情緒影響治療效果；④針刺的選穴與針刺手法的不同帶來的效果差異目前無法定量分析并研究其機(jī)制；⑤重視個(gè)體差異，生活方式與生活環(huán)境的不同，所給予的治療方式不同，其影響機(jī)制可能有所不同。綜上，治療抑郁癥要重視患者的心理調(diào)護(hù)，結(jié)合中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的治療方法，拓寬治療思路，充分發(fā)揮中醫(yī)治療抑郁癥的優(yōu)勢(shì)，希望臨床上中醫(yī)治療抑郁癥能取的更好的療效。