脂肪因子在扁平苔蘚發(fā)病中的作用

索盼盼，陳雪，趙亞坤，苗國英

(1. 河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056002；2. 河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 邯鄲 056002)

0 引言

扁平苔蘚(lichen planus，LP)是一種發(fā)生于皮膚、毛囊、黏膜和指(趾)甲的常見的病因不明的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，皮損通常為紫紅色多角形瘙癢性扁平丘疹。其特征性的病理改變?yōu)榛啄У囊夯冃约罢嫫\層淋巴細(xì)胞的帶狀浸潤。LP的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚無定論，有自身免疫性、遺傳、感染、神經(jīng)精神、藥物、慢性病灶代謝和內(nèi)分泌等[1]。從自身免疫角度分析，扁平苔蘚主要是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，多種炎癥細(xì)胞因子共同參與的慢性系統(tǒng)性炎癥性疾病。隨著近期研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，脂肪組織并不僅僅是惰性的儲(chǔ)存組織，也是一種內(nèi)分泌器官，它能合成許多可溶性介質(zhì)，稱為脂肪因子。脂肪因子不僅能在維護(hù)脂肪細(xì)胞的環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起到作用，還能參與抗炎、促炎的調(diào)節(jié)。其與扁平苔蘚之間的關(guān)系愈來愈密切，相關(guān)研究的成果也大量出現(xiàn)。

1 脂肪因子

脂肪因子主要是由白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的多肽和蛋白質(zhì)，也被稱為細(xì)胞因子樣激素。脂肪因子家族是一個(gè)很復(fù)雜的家族，其成員不僅包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、chemerin、內(nèi)酯素、apelin、網(wǎng)膜素、視黃醇結(jié)合蛋白4、纖溶酶原激活物抑制物1等，還包括經(jīng)典的細(xì)胞因子和趨化因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-10等。起初，這些因子僅被認(rèn)為是參與控制食物攝入、能量穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝的分子。隨著研究的發(fā)現(xiàn)，這些因子被證明在血管生成、調(diào)節(jié)胰島素抵抗及慢性炎癥中同樣發(fā)揮著重要的作用。其中，在銀屑病及其共病的研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪因子可能是代謝性疾病與免疫性疾病并發(fā)的一個(gè)紐帶[2]。相關(guān)研究表明，在扁平苔蘚患者的血清、唾液及局部病變組織中也發(fā)現(xiàn)了脂肪因子的代謝異常，表明著脂肪因子可能參與扁平苔蘚的發(fā)病。

2 各種脂肪因子與扁平苔蘚

2.1 脂聯(lián)素與扁平苔蘚

脂聯(lián)素又稱脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白，是一種分子量為30000的脂肪細(xì)胞衍生血管活性肽，其編碼基因位于人染色體3q27上，稱apM1基因。脂聯(lián)素主要由脂肪細(xì)胞分泌，是人類外周血中含量最高的脂肪因子。脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后,通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5‘-monophosphate (AMP)-activated protein kinase,AMPK)、p38絲裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)和過氧物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)等信號(hào)分子參與到慢性炎癥、胰島素抵抗及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過程中。大量研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素在銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等慢性炎癥性疾病的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。

脂聯(lián)素具有較強(qiáng)的抑制炎癥的作用。多項(xiàng)研究表明，脂聯(lián)素可抑制促炎因子、下調(diào)黏附分子表達(dá)、拮抗Toll樣受體及其配體等作用[3]。Sahar A[4]等發(fā)現(xiàn)，在LP患者的血清中脂聯(lián)素水平較正常人顯著降低，且與病情的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示脂聯(lián)素可作為LP慢性炎癥的標(biāo)志物。TNF-α和IL-6在LP的發(fā)病中均起著重要的作用[5-6]。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在脂聯(lián)素過度表達(dá)的小鼠的脂肪細(xì)胞中，促炎性細(xì)胞因子如TNF-α，IL-17B和IL-6等明顯低于野生小鼠[7]。而在脂聯(lián)素缺乏的小鼠的脂肪細(xì)胞和血液中，TNF-α水平較野生小鼠則明顯升高。這說明脂聯(lián)素可通過降低TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，從而抑制炎癥的發(fā)生。血漿脂聯(lián)素水平還與患者C型反應(yīng)蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[8-9]，故脂聯(lián)素可能作為抑炎因子在LP的發(fā)病中發(fā)揮作用。脂聯(lián)素還可通過抑制Toll樣受體介導(dǎo)的核因子-κB的活化，進(jìn)而刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子如IL-10等[10,11]。與口腔LP相比，皮膚和黏膜皮膚型LP的脂聯(lián)素水平顯著降低。這可能是由于口腔LP是該病的一種局部表現(xiàn)形式，其與泛發(fā)性LP相比，炎癥、免疫過程和細(xì)胞因子釋放水平有限導(dǎo)致。

2.2 內(nèi)酯素與扁平苔蘚

內(nèi)酯素也被稱為前B細(xì)胞結(jié)腸增強(qiáng)因子或煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，是一個(gè)由491個(gè)氨基酸殘基組成的分子量為52kDa的蛋白質(zhì)，在脂質(zhì)富含區(qū)和損傷內(nèi)皮周圍的巨噬細(xì)胞中顯著表達(dá)。它不僅優(yōu)先由內(nèi)臟脂肪組織的脂肪細(xì)胞合成，還可由骨骼肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成[12]。盡管許多資料表明，內(nèi)脂素通過胰島素受體發(fā)揮作用，但這種脂肪因子的特異性受體還尚待發(fā)現(xiàn)。內(nèi)酯素在各種慢性炎癥性疾病如銀屑病[13]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[14]、炎癥性腸病[15]和成人的特應(yīng)性皮炎[16]中觀察到其血漿濃度較正常人增加，而在兒童特應(yīng)性皮炎的患者的血清中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)酯素水平則顯著減低[17]。W Abdel Moneim等發(fā)現(xiàn)，LP患者血清和唾液中內(nèi)酯素水平顯著升高[18]。內(nèi)酯素在LP發(fā)病機(jī)制中的作用可能包括炎癥反應(yīng)或免疫反應(yīng)的改變，因?yàn)樗粌H可通過c-Jun氨基末端激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路刺激趨化性和增加IL-1、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，增強(qiáng)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的能力[12]，還可與TNF-α結(jié)合，通過核因子-κB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子通路，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子，如趨化因子-基質(zhì)細(xì)胞衍生因子10及CC趨化因子配體20和人β-防御素-2等均可參與扁平苔蘚的發(fā)病[19]。此外，內(nèi)酯素對單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞也起著趨化作用，抑制中性粒細(xì)胞凋亡，增加T淋巴細(xì)胞活化，還促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化。這些均提示內(nèi)酯素可能在扁平苔蘚發(fā)病中發(fā)揮作用。

Gerdes S等認(rèn)為內(nèi)酯素是由LP的病理細(xì)胞產(chǎn)生的[12]，而炎癥期間釋放的促炎因子也會(huì)使內(nèi)酯素的血清水平的升高。由于有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)酯素在心肌梗死的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊也顯著增高[20]，故推測內(nèi)酯素可能是促進(jìn)LP并發(fā)心血管疾病的因子之一。

2.3 Chemerin與扁平苔蘚

Chemerin，又稱維甲酸受體反應(yīng)蛋白2，最初被認(rèn)為是促進(jìn)各種細(xì)胞群趨化的化學(xué)吸引因子。Chemerin作為一個(gè)經(jīng)典的脂肪因子和趨化因子，廣泛分布于脂肪等組織中并具有內(nèi)分泌活性，其表達(dá)與肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等均有明顯的相關(guān)性。Chemerin主要由白色脂肪和肝臟產(chǎn)生，部分由內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞包括皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生。Chemerin具有多種特殊功能，包括調(diào)節(jié)特異性免疫細(xì)胞遷移、對巨噬細(xì)胞的抗炎作用及脂肪生成的調(diào)節(jié)。王媛等研究表明，在銀屑病中，Chemerin能夠上調(diào)Th17的細(xì)胞水平并下調(diào)Treg的細(xì)胞水平[21]。郭明等研究發(fā)現(xiàn)OLP 患者Chemerin 水平與 Th17 /Treg 存在正相關(guān)性，Chemerin、Th17 /Treg 可能通過相互影響，進(jìn)而在 OLP 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[22]。Parolini等人通過扁平苔蘚患者的病理活檢發(fā)現(xiàn)ChemR23/Chemerin軸參與了CD56lowCD16NK細(xì)胞向炎癥性外周組織的轉(zhuǎn)運(yùn)以及髓系和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的共定位。而扁平苔蘚患者血管的內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)Chemerin，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了Chemerin在LP病變中對NK細(xì)胞和DC亞群的募集和共定位中的作用[23]。Kiymet Bozaoglu通過Western blot檢測了Chemerin處理的內(nèi)皮細(xì)胞裂解液中ERK1/2和p38MAPK的磷酸化情況，結(jié)果顯示Chemerin在低劑量(0.011nm)時(shí)，ERK1/2和p38MAPK的磷酸化水平發(fā)生了顯著變化[24]。綜上所述，Chemerin在扁平苔蘚的發(fā)病中扮演著不可或缺的角色。

2.4 其他脂肪因子與扁平苔蘚

骨形成蛋白-4 (bone morphogenetic protein,BMP-4)屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族 (BMP-1除外)，參與調(diào)控細(xì)胞的生長、分化及凋亡。BMP-4可由脂肪細(xì)胞分泌。Kim等認(rèn)為OLP基底細(xì)胞的凋亡可能與上皮細(xì)胞和浸潤的T淋巴細(xì)胞復(fù)合組織中BMP-4的過度表達(dá)有關(guān)[25]。

IL-6是LP病變中產(chǎn)生的一種促炎癥細(xì)胞因子，可由脂肪細(xì)胞分泌。其可促進(jìn)B細(xì)胞分化，刺激免疫球蛋白G分泌，T淋巴細(xì)胞生長和分化，以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化。IL-6通過與IL-6R結(jié)合，激活細(xì)胞胞漿內(nèi)JAK激酶的活化，再通過JAK-STAT信號(hào)傳遞系統(tǒng)參與慢性炎癥的發(fā)生[26]。機(jī)體可在IL-1、TNF-α的刺激下可產(chǎn)生IL-6。IL-6可以刺激T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等分泌各種炎癥介質(zhì)，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞成熟分化的作用，這又增加了IL-1、TNF-α的效應(yīng)[27]。故IL-6可能通過此連鎖反應(yīng)參與LP的發(fā)病。

TNF-α是一種具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子, 多由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞活化后產(chǎn)生,也可由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，屬于脂肪因子的一種。多項(xiàng)研究表明LP患者皮損中TNF-α的表達(dá)明顯高于正常皮膚。其可能的機(jī)制為TNF-α通過促進(jìn)靶細(xì)胞合成和分泌IL-1及IL-6等, 這些細(xì)胞因子能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附因子-1, 促進(jìn)炎癥細(xì)胞參與局部炎癥反應(yīng),參與LP炎癥反應(yīng)的發(fā)病[28]。

3 總結(jié)

LP，與銀屑病相似，也不能僅僅被認(rèn)為是一種單純的皮膚病，其可能與某些代謝相關(guān)性疾病如血脂異常、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等有密不可分的聯(lián)系[29]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，多種脂肪因子等被認(rèn)為與心血管疾病、糖尿病、血脂異常、乳糜瀉等代謝性疾病相關(guān)，且這些因子與LP之間也存在關(guān)聯(lián)，故推測這些因子可能是LP伴發(fā)代謝性疾病發(fā)病機(jī)制中的重要的一環(huán)。但其具體是如何參與這些疾病的發(fā)病的還有待我們進(jìn)一步的探索。脂肪因子種類繁多，但縱觀國內(nèi)外研究，關(guān)于脂肪因子與LP之間關(guān)系的研究還尚少。故深入研究相關(guān)脂肪因子的作用和機(jī)制，可能會(huì)為LP未來的臨床診斷和治療提供新思路和方法。