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    寒喘祖帕顆粒治療支氣管哮喘療效及安全性meta 分析

    2022-09-05 00:59:28賈延昆韓澤璐趙銳恒尹則陶林江濤
    關(guān)鍵詞:異質(zhì)性哮喘顆粒

    韓 靜,賈延昆,韓澤璐,趙銳恒,尹則陶,林江濤

    (1.北京中醫(yī)藥大學(xué),中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100029;2.中日友好醫(yī)院,呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京 100029)

    支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是一種異質(zhì)性疾病,是由多種細(xì)胞包括嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等以及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽等,常在夜間及凌晨發(fā)作或加重,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、工作和學(xué)習(xí)。隨著社會(huì)發(fā)展和生活方式的改變,近年來哮喘患病率逐年增長(zhǎng),全球至少有3 億哮喘患者,中國(guó)哮喘患者約3 000 萬[1]。目前全球支氣管哮喘防治倡議支氣管哮喘指南依然以控制哮喘發(fā)作為哮喘治療核心[2]。當(dāng)今哮喘常規(guī)療法為吸入性糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑,但這些藥物存在兒童生長(zhǎng)副作用、骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險(xiǎn)、依從性不佳、醫(yī)療費(fèi)用高等問題[3,4]。

    寒喘祖帕顆粒是中國(guó)維吾爾族藥——寒喘祖帕散的中藥復(fù)方制劑,出自維醫(yī)經(jīng)典醫(yī)著《如意處方》,主要組分包括甘草浸膏、神香草、小茴香、芹菜子、蕓香草、葫蘆巴、蕁麻子、鐵線蕨、玫瑰花等,功效為化痰平喘、潤(rùn)肺止咳,常用于治療呼吸系統(tǒng)疾病,包括喘憋性肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等[5],目前已被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局列入中藥保護(hù)品種庫。近年來研究發(fā)現(xiàn)[6-18],寒喘祖帕顆粒治療哮喘具有一定的臨床療效,但由于樣本量小、研究方法差異等問題,在驗(yàn)證寒喘祖帕顆粒治療哮喘的臨床療效方面還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究系統(tǒng)回顧了國(guó)內(nèi)外有關(guān)寒喘祖帕顆粒治療哮喘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trials,RCTs),運(yùn)用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法,分析了寒喘祖帕顆粒單獨(dú)或聯(lián)合西藥治療哮喘的臨床療效和不良反應(yīng),為寒喘祖帕顆粒治療哮喘的療效和安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),以期更好地指導(dǎo)臨床工作。

    1 資料與方法

    1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

    (1)研究類型為RCTs,無論是否采用盲法,語言、發(fā)表類型不限;(2)研究對(duì)象為支氣管哮喘患者(符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組診斷標(biāo)準(zhǔn)[19],或全球支氣管哮喘防治倡議支氣管哮喘指南[2]),不考慮性別、年齡、種族、發(fā)病時(shí)間、病程時(shí)長(zhǎng)、疾病嚴(yán)重程度、臨床治療、合并疾病。(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組單獨(dú)應(yīng)用寒喘祖帕顆?;蚵?lián)合其他常規(guī)治療(需符合臨床實(shí)踐指南推薦的藥物治療[20]),對(duì)照組為空白對(duì)照或安慰劑聯(lián)合其他常規(guī)治療;(4)結(jié)局指標(biāo)為:主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率、肺功能指標(biāo)[一秒用力呼氣容積(FEV1),用力肺活量(FVC),F(xiàn)EV1/FVC(%),呼氣流量峰值(PEF)],次要結(jié)局指標(biāo)為炎性因子指標(biāo)(IL-4、IL-6、TNF-α)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)(PaCO2、PaO2),以及服用寒喘祖帕顆粒發(fā)生的不良事件發(fā)生率。

    1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

    研究涉及以下任一條即可排除:(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)信息不全,數(shù)據(jù)有誤或數(shù)據(jù)不能提取的文獻(xiàn);(3)綜述、科普、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和觀點(diǎn)類文獻(xiàn);(4)無對(duì)照的臨床試驗(yàn);(5)研究對(duì)象是咳嗽變異性哮喘等不典型哮喘。

    1.3 檢索資源

    檢索的數(shù)據(jù)庫有7 個(gè),包括Cochrane Library,PubMed、EMBASE、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)字資源庫(Wangfang),檢索時(shí)間從建庫至2021 年6 月。查詢臨床研究/試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站(Clinical trial、CHICTR),追蹤和查閱已上傳試驗(yàn)結(jié)果的研究。為納入其他符合條件的研究,手動(dòng)搜索了相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)列表,并搜索了未在電子期刊發(fā)表的文獻(xiàn)。

    1.4 檢索策略

    采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方法,中文檢索詞:((支氣管哮喘)OR(哮喘))AND((寒喘祖帕顆粒)OR(寒喘祖帕));英文檢索詞:(asthma[MeSH]OR asthmatic)AND(“Han Chuan Zu Pa Granule”O(jiān)R“Han Chuan Zu Pa”O(jiān)R HCZP*),具體檢索方法見表1。

    表1 檢索策略Tab 1 Literature searching strategry

    1.5 文獻(xiàn)篩選

    由兩名研究人員根據(jù)文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行判斷,若不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或(和)符合排除標(biāo)準(zhǔn)則予以剔除,如對(duì)文獻(xiàn)判斷結(jié)果存在歧義,通過與第三人討論解決分歧。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

    1.6 數(shù)據(jù)提取

    由兩名研究人員各自提取文獻(xiàn)中所需的資料,交叉核對(duì)后數(shù)據(jù)輸入Excel 表格,提取資料內(nèi)容包括:(1)文獻(xiàn)基本信息,包括題目、作者、發(fā)表日期;(2)研究對(duì)象人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、試驗(yàn)組對(duì)照組的詳細(xì)信息、結(jié)局指標(biāo)、療程、不良事件。提取過程中,如發(fā)現(xiàn)各研究間同一檢測(cè)指標(biāo)的單位不同,則進(jìn)行換算統(tǒng)一。文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)缺失或呈現(xiàn)不全,則聯(lián)系通訊作者,數(shù)據(jù)無法獲得者進(jìn)行文獻(xiàn)剔除。

    1.7 方法學(xué)評(píng)價(jià)

    由兩名研究人員獨(dú)立使用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(RevMan5.3 軟件)評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。內(nèi)容包括:(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生(選擇偏倚);(2)分配隱匿(選擇偏倚);(3)對(duì)研究者和受試者施盲(實(shí)施偏倚);(4)研究結(jié)果評(píng)估盲法(測(cè)量偏倚);(5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(隨訪偏倚);(6)選擇性報(bào)告研究結(jié)果(報(bào)告偏倚);(7)其他偏倚來源(其他偏倚)。對(duì)偏倚評(píng)估結(jié)果如有爭(zhēng)議,則通過與第三人討論解決分歧。每一項(xiàng)都被分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)或不明確風(fēng)險(xiǎn),并記錄原因以支持其判斷。

    1.8 統(tǒng)計(jì)分析

    使用RevMan5.3 軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析。二分類變量資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示,連續(xù)性變量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)差(MD)表示,均采用95%置信區(qū)間(CI)表示;其中對(duì)于同一指標(biāo)單位不統(tǒng)一的連續(xù)性變量用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn),I2≤50%,說明異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型;否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若結(jié)果存在異質(zhì)性,則采用敏感性分析,即一一排除每個(gè)納入的研究后再進(jìn)行效應(yīng)量合并,若剔除后結(jié)果與剔除前相比未出現(xiàn)顯著性差異變化,則meta 分析結(jié)果穩(wěn)健可信。采用森林圖呈現(xiàn)分析目標(biāo)的綜合效應(yīng)量,采用漏斗圖呈現(xiàn)納入研究的發(fā)表偏倚。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)篩選

    篩選文獻(xiàn)嚴(yán)格按照PRISMA 文獻(xiàn)篩選流程[20]進(jìn)行,檢索各大數(shù)據(jù)庫得到文獻(xiàn)84 篇,通過其他資源得到文獻(xiàn)13 篇,共計(jì)97 篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)61 篇;按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行題目和摘要初步篩選文獻(xiàn),排除綜述3 篇,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究1 篇,與主題不符的文獻(xiàn)11 篇;全文篩選排除干預(yù)措施不符文獻(xiàn)2篇,無可用數(shù)據(jù)5 篇,研究類型不符1 篇;最終納入13 篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),PRISMA 文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of study screening

    2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

    所有文獻(xiàn)報(bào)告了隨機(jī)分配,其中9 篇文章報(bào)道了隨機(jī)分配具體操作方法;沒有任何文獻(xiàn)報(bào)道了分配隱藏,沒有文獻(xiàn)報(bào)告了對(duì)受試者和研究者使用盲法,8 篇文獻(xiàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)準(zhǔn)確完整,12 篇文獻(xiàn)無選擇性報(bào)告,大多數(shù)文獻(xiàn)不存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。Rev-Man5.3 軟件生成偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖,見圖2、3。

    圖2 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖(1)Fig 2 Risks of bias of the selected literature(1)

    2.3 文獻(xiàn)基本特征

    圖3 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖(2)Fig 3 Risks of bias of the selected literature(2)

    納入文獻(xiàn)的總樣本量為1 189 例,寒喘祖帕顆粒 組596 例,對(duì) 照 組593 例;4 篇 文 獻(xiàn)[7,12,14,16]研 究 對(duì)象為成人支氣管哮喘患者,剩余 9 篇文獻(xiàn)[6,8-11,13,15,17,18]研究對(duì)象為兒童支氣管哮喘患者。對(duì)照組干預(yù)方式有沙丁胺醇?xì)忪F劑、布地奈德福莫特羅粉吸入劑、布地奈德氣霧劑、二羥丙茶堿片、丙酸氟替卡松吸入氣霧劑、沙美特羅替卡松粉吸入劑、孟魯司特鈉片、硫酸特布他林氣霧劑、醋酸潑尼松片;試驗(yàn)組干預(yù)方式為單用寒喘祖帕顆?;蛟趯?duì)照組常規(guī)治療上加用寒喘祖帕顆粒,常用劑量為2~12 g/次,每日2 次。療程方面最短為1 周,最長(zhǎng)療程為3 個(gè)月。納入研究指標(biāo)包括臨床總有效率、肺功能指標(biāo)、炎性因子等,具體內(nèi)容見表2。

    表2 納入文獻(xiàn)基本特征Tab 2 Characteristics of the literature included

    2.4 Meta 分析結(jié)果

    2.4.1 臨床總有效率 12 篇文獻(xiàn)[6,7,9-18]報(bào)道了寒喘祖帕顆粒緩解支氣管哮喘的臨床總有效率。對(duì)兩組臨床總有效率的效應(yīng)量RR值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)I2=0%,提示研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示,在臨床總有效率方面,試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.18,95%CI(1.13,1.24),P<0.000 01],表明試驗(yàn)組與對(duì)照組治療支氣管哮喘的臨床總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,試驗(yàn)組臨床總有效率高于對(duì)照組,見圖4。

    圖4 兩組臨床總有效率meta 分析結(jié)果Fig 4 Meta-analysis of total clinical efficacy

    2.4.2 肺功能 9 篇文獻(xiàn)[6-9,11,13,15-17]報(bào)道了寒喘祖帕顆粒對(duì)患者肺功能[FVC(L)、FEV1(L)、FEV1/FVC(%)、PEF(L/min)]的 影 響,其 中5 篇 文獻(xiàn)[6,8,9,11,13]提 供 了 試 驗(yàn) 組、對(duì) 照 組 干 預(yù) 后FVC 的 數(shù)據(jù),5 篇 文 獻(xiàn)[6,8,9,15,16]提 供 了 試 驗(yàn) 組、對(duì) 照 組 干 預(yù) 后FEV1 的 數(shù) 據(jù),6 篇 文 獻(xiàn)[6,8,9,13,15,17]提 供 了 干 預(yù) 前 后FEV1/FVC 的 變 化,8 篇 文 獻(xiàn)[7-9,11,13,15-17]提 供 了 干 預(yù)前后PEF 的變化值。

    對(duì)試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FVC(L)進(jìn)行meta 分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=99%,提示各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量,發(fā)現(xiàn)兩組治療后FVC 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.23,95%CI(0.50,1.96),P=0.001](圖5);對(duì)試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FEV1(L)進(jìn)行meta 分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=98%,各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,兩組FEV1 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.48,95%CI(0.22,0.74),P=0.000 3](圖6);對(duì)試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FEV1/FVC(%)進(jìn)行meta 分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=59%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,兩組FEV1/FVC 比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=7.37,95%CI(5.91,8.84),P<0.000 01](圖7);對(duì) 試 驗(yàn)組、對(duì)照組治療后PEF(L/min)進(jìn)行meta 分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=82%,提示各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量,兩組PEF(L/min)比較差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義[SMD=1.19,95%CI(0.82,1.56),P<0.000 01](圖8)。

    圖5 試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FVC(L)meta 分析Fig 5 Meta-analysis of FVC in the experiment group and control group after the treatment

    圖6 試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FEV1(L)meta 分析Fig 6 Meta-analysis of FEV1(L)in the experiment group and control group after the treatment

    圖7 試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后FEV1/FVC(%)meta 分析Fig 7 Meta-analysis of FEV1/FVC(%)in the experiment group and control group after the treatment

    圖8 試驗(yàn)組、對(duì)照組治療后PEF meta 分析Fig 8 Meta-analysis of PEF in the experiment group and control group after the treatment

    2.4.3 炎性因子 8 篇文獻(xiàn)[6-11,17,18]報(bào)道了寒喘祖帕顆粒對(duì)炎癥因子(IL-4,IL-6,TNF-α)的影響。其中4 篇 文 獻(xiàn) 對(duì) 指 標(biāo)IL-4 進(jìn) 行 了 報(bào) 道[6,8,9,17],5 篇 文獻(xiàn)[6,7,10,11,18]對(duì) 指 標(biāo)IL-6 進(jìn) 行 了 報(bào) 道,6 篇 文 獻(xiàn)[7-10,17,18]對(duì)指標(biāo)TNF-α 進(jìn)行了報(bào)道。

    對(duì)指標(biāo)IL-4 進(jìn)行meta 分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=90%,提示各研究間有異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量,兩組IL-4 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-12.13,95%CI(-16.36,-7.90),P<0.000 01](圖9);對(duì)指標(biāo)IL-6 進(jìn)行meta 分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=99%,提示各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量,兩組IL-6 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義[WMD= - 29.55,95%CI(- 40.71,-18.39),P<0.000 01](圖10)。對(duì)指標(biāo)TNF-α 進(jìn)行meta 分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=92%,提示各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量,兩組TNFα 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.73,95%CI(-3.57,-1.88),P<0.000 01](圖11)。

    圖9 治療后兩組IL-4 指標(biāo)meta 分析Fig 9 Meta-analysis of IL-4 in the experiment group and control group after the treatment

    圖10 治療后兩組IL-6 指標(biāo)meta 分析Fig 10 Meta-analysis of IL-6 in the experiment group and control group after the treatment

    圖11 治療后兩組TNF-α 指標(biāo)meta 分析Fig 11 Meta-analysis of TNF-α in the experiment group and control group after the treatment

    2.4.4 動(dòng)脈血?dú)夥治?4 篇文獻(xiàn)[6,7,9,10]報(bào)道了寒喘 祖帕顆粒 對(duì)哮喘患 者動(dòng)脈血 氣分析指 標(biāo)(PaCO2、PaO2)的影響。

    對(duì)指標(biāo)PaCO2進(jìn)行meta 分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=99%,提示各研究間異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量,兩組PaCO2比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-5.75,95%CI(-17.46,5.95),P=0.34](圖12),對(duì)指標(biāo)PaO2進(jìn)行meta 分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=60%,提示各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合效應(yīng)量,兩組PaO2比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=8.97,95%CI(6.09,11.85),P<0.000 01](圖13)。

    圖12 治療后兩組PaCO2指標(biāo)meta 分析Fig 12 Meta-analysis of PaCO2 in the experiment group and control group after the treatment

    圖13 治療后兩組PaO2指標(biāo)meta 分析Fig 13 Meta-analysis of PaCO2 in the experiment group and control group after the treatment

    2.4.5 不 良 事 件 8 篇 文 獻(xiàn)[6-10,15,16,18]報(bào) 道 了 臨 床 研究中不良事件的發(fā)生情況,1 篇[9]無不良反應(yīng)發(fā)生,另外7 篇報(bào)道不良事件包括鼻喉部干燥、咽部不適、聲音嘶啞、過敏反應(yīng)、皮疹、頭暈、心悸、胃腸道不適、惡心、嘔吐、肌肉痙攣等。以兩組是否發(fā)生不良事件為依據(jù),對(duì)不良事件發(fā)生率RR值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)I2=0%,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在干預(yù)后不良事件發(fā)生RR值為0.68[95%CI(0.39,1.18),P=0.17],不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義,見圖14。

    圖14 兩組不良事件發(fā)生率(RR 值)Fig 14 Meta-analysis of adverse event incidences in the experiment group and control group

    2.5 發(fā)表偏倚

    針對(duì)臨床總有效率這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè),其結(jié)果顯示:散點(diǎn)分布于中線附近靠頂尖,提示無明顯發(fā)表偏倚,見圖15。

    圖15 漏斗圖(臨床總有效率)Fig 15 Publish bias funnel plots(total clinical efficacy)

    2.6 敏感性分析

    分析兩組肺功能指標(biāo)(FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF)、炎性因子指標(biāo)(IL-4、IL-6、TNF-α)、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)(PaCO2、PaO2),meta 分析結(jié)果存在較大的異質(zhì)性,進(jìn)行亞組分析后仍不能排除異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,并進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)去除任一研究,對(duì)合并結(jié)果均無影響,提示meta 分析結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。而對(duì)治療后兩組PaCO2進(jìn)行敏感性分析,剔除文獻(xiàn)[10],所 得 結(jié) 果 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義[WMD= - 11.32, 95%CI(-15.82,-6.82),P<0.000 01](圖16)。

    圖16 治療后兩組PaCO2指標(biāo)meta 分析(敏感性分析)Fig 16 Meta-analysis of PaCO2 in the experiment group and control group(sensitive analysis)

    3 討論

    近年來在支氣管哮喘防治工作中,中藥及中成藥的應(yīng)用越來越多。寒喘祖帕顆粒是一種維醫(yī)中藥復(fù)方制劑,常用于緩解和治療感冒、咳嗽、哮喘等疾病。哮喘急性發(fā)作與氣道炎癥引起的氣道高反應(yīng)最為相關(guān),當(dāng)機(jī)體遇到致敏源時(shí),氣道受到刺激,支氣管黏膜呈慢性炎癥反應(yīng),上皮細(xì)胞大量脫落,平滑肌感染,神經(jīng)末梢暴露,對(duì)刺激敏感性加快,神經(jīng)興奮傳導(dǎo)性增強(qiáng),引起氣道過早過強(qiáng)收縮、痙攣,從而誘發(fā)哮喘。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果也提示,氣道炎癥是氣道高反應(yīng)的重要機(jī)制,也是氣道高反應(yīng)的病理基礎(chǔ)[22]。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[23]表明寒喘祖帕顆??梢詼p輕二氧化硫、辣椒素等所致的咳嗽,降低急性肺損傷小鼠的TNF-α、IL-13 等炎性因子水平,抑制由組胺、乙酰甲膽堿所致的氣道阻力增加。本研究發(fā)現(xiàn),與常規(guī)治療相比,寒喘祖帕顆粒聯(lián)合常規(guī)治療可降低哮喘患者血液炎癥因子水平(IL-4、IL-6、TNF-α),并改善患者肺功能和動(dòng)脈血?dú)馇闆r,這提示寒喘祖帕顆??赡芡ㄟ^抑制哮喘患者IL-4、IL-6、TNF-α 等炎性因子的釋放,在已有治療獲益的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步降低氣道高反應(yīng)性,改善哮喘患者肺功能和動(dòng)脈血?dú)狻?/p>

    藥物安全性是中醫(yī)藥領(lǐng)域臨床研究重視問題之一。本研究以不良事件發(fā)生率為觀察指標(biāo),對(duì)試驗(yàn)組、對(duì)照組不良事件發(fā)生率進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)和常規(guī)治療組相比,寒喘祖帕顆粒聯(lián)合常規(guī)治療并不會(huì)明顯增加不良事件的發(fā)生,提示寒喘祖帕顆粒聯(lián)合西藥治療哮喘具有良好的安全性。

    寒喘祖帕顆粒治療哮喘的臨床研究近十年在我國(guó)有較多報(bào)道,然而這些研究設(shè)計(jì)存在較大差異。2019 年發(fā)表的系統(tǒng)綜述[24]顯示,寒喘祖帕顆粒治療呼吸系統(tǒng)疾病療效較好,可以明顯緩解哮喘癥狀,并改善患者肺部相關(guān)療效指標(biāo)。本文在既往研究基礎(chǔ)上,進(jìn)一步限定了研究人群為支氣管哮喘患者,以肺功能、炎性因子、血?dú)鉃榀熜гu(píng)價(jià)指標(biāo),并新加入了不良事件發(fā)生率為安全性指標(biāo),分析了寒喘祖帕顆粒治療支氣管哮喘的有效性和安全性,是寒喘祖帕顆粒既往研究的拓展。全面綜合評(píng)估哮喘控制水平是制定哮喘治療方案和調(diào)整哮喘用藥的基礎(chǔ)。

    本研究還存在以下不足之處:(1)納入文獻(xiàn)的研究樣本量相對(duì)較小,故沒有進(jìn)行基于不同控制干預(yù)的亞組分析,綜合產(chǎn)生的結(jié)果存在可疑性;(2)納入多數(shù)文獻(xiàn)在方法學(xué)設(shè)計(jì)上沒有采用隨機(jī)隱匿、盲法,可能存在一定選擇性偏倚;(3)指標(biāo)監(jiān)測(cè)、測(cè)量工具等具體方法并未在文獻(xiàn)中體現(xiàn),方法不同可能導(dǎo)致研究出現(xiàn)傾向性偏倚;(4)試驗(yàn)用藥劑量、療程、合并疾病、結(jié)局指標(biāo)定義差異性可能帶來其他潛在偏倚。(5)研究結(jié)果未涉及遠(yuǎn)期隨訪,不能證明寒喘祖帕顆粒治療支氣管哮喘遠(yuǎn)期療效和安全性。

    中藥研究存在一定特殊性,目前國(guó)內(nèi)已有研究仍存在一定的局限性,高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCTs 有待開展。今后建議采用雙盲雙模擬設(shè)計(jì)方法,盡可能減少偏倚,以進(jìn)一步驗(yàn)證寒喘祖帕顆粒治療支氣管哮喘的有效性和安全性。另外,本次meta 分析發(fā)現(xiàn),在療效評(píng)價(jià)中缺少哮喘控制評(píng)估的主觀性指標(biāo),僅有2 篇文獻(xiàn)涉及[11,15],無法進(jìn)一步評(píng)價(jià)寒喘祖帕顆粒對(duì)哮喘的控制水平,將來開展RCT應(yīng)重視哮喘患者控制水平評(píng)估,如采用哮喘控制測(cè)試(ACT)等評(píng)價(jià)工具,彌補(bǔ)現(xiàn)有研究不足。

    作者貢獻(xiàn)度說明:

    研究設(shè)計(jì):韓靜、賈延昆;資料收集:韓靜、賈延昆;文獻(xiàn)檢索:韓靜,韓澤璐;軟件操作:賈延昆、韓靜;方案整體評(píng)估:林江濤、趙銳恒、尹則陶;論文執(zhí)筆韓靜、賈延昆,審校林江濤。

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