SARS-CoV-2 與潰瘍性結(jié)腸炎生物免疫治療相關(guān)性的研究進(jìn)展

康殷楠，解有成，劉珊山，王俊科，李初誼，于曉輝，張久聰

（1. 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科二區(qū)，甘肅 蘭州 730050；2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）對(duì)世界各國(guó)造成了巨大影響。SARS-CoV-2 感染除了會(huì)造成肺部損傷以外，COVID-19 合并潰瘍性結(jié)腸炎（UC）也同樣值得關(guān)注。目前，UC 的治療旨在通過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等控制腸道黏膜的異常免疫炎癥反應(yīng)，但這些藥物在抑制腸道異常炎癥反應(yīng)的同時(shí)可能會(huì)造成患者感染SARS-CoV-2 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［4］。此 外，隨 著SARS-CoV-2 疫 苗 的 廣 泛 接 種，SARS- CoV-2 疫苗將在此次大流行的預(yù)防中發(fā)揮關(guān)鍵作用［5］。由于UC 患者長(zhǎng)期接受免疫治療，這可能對(duì)SARS-CoV-2 疫苗的接種產(chǎn)生影響。

UC 是一種病因尚未完全明確的慢性、特發(fā)性腸道炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是由基因易感宿主對(duì)腸道黏膜和腸道菌群的異常免疫反應(yīng)所致。目前UC 的治療藥物主要有免疫抑制劑、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor ，TNF）拮抗劑、非TNF靶向藥物和靶向小分子藥物［6］。但有研究表明接受免疫抑制劑、生物制劑等治療的UC 患者感染SARS-CoV-2 可能是一種更嚴(yán)重的感染形式［7］。大量研究也指出，有潛在共病的患者感染SARS-CoV-2 的風(fēng)險(xiǎn)更大，其中就包括接受免疫治療 的UC 患 者［8，9］。本 文 就SARS-CoV-2 感 染 與 接受免疫治療的UC 患者以及SARS-CoV-2 疫苗對(duì)這些患者安全性和有效性的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)單綜述。

1 SARS-CoV-2 感染與UC

由于SARS-CoV-2 的全球大流行，SARS-CoV-2 感染導(dǎo)致的肺部損害成為普遍共識(shí)［10］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）作為SARS-COV-2 侵入宿主細(xì)胞的一種受體，研究發(fā)現(xiàn)其在人體肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、胃腸黏膜上皮細(xì)胞中存在高表達(dá)［11］。同樣，與ACE2 相互作用的分子跨膜絲氨酸蛋白酶（transmembrane serine protease，TMPRSS2），可 以 通 過 啟 動(dòng)SARS-COV-2 棘突蛋白協(xié)助SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主細(xì)胞［12］，在胃腸道黏膜上皮細(xì)胞中同樣高表達(dá)［13］。目前尚不清楚SARS-CoV-2 感染導(dǎo)致的胃腸道異常黏膜炎癥反應(yīng)是否會(huì)影響ACE2 或TMPRSS2 的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，但在UC 患者體內(nèi)ACE2 和TMPRSS2 存在高共表達(dá)，Burgue?o 等［14］發(fā)現(xiàn)ACE2 和TMPRSS2 的同時(shí)上調(diào)可能會(huì)促進(jìn)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，Burke 等［15］也發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 誘導(dǎo)的ACE2 過表達(dá)會(huì)促進(jìn)UC 患者結(jié)腸炎癥的進(jìn)展。但是，Pal 等［16］提出UC 患者腸道ACE2 表達(dá)減少與COVID-19 預(yù)后不良有關(guān)。

近 期Singh 等［17］發(fā) 現(xiàn)，SARS-CoV-2 除 了 在 肺臟被檢測(cè)到以外，其他器官包括腎臟、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)中也檢測(cè)到SARS-CoV-2 的存在，這提示SARS-CoV-2 可能通過其他肺外途徑侵入人體。多項(xiàng)研究報(bào)告 COVID-19 患者糞便樣本中SARS-CoV-2 病毒RNA 呈陽性，同時(shí)腸鏡發(fā)現(xiàn)這些患者結(jié)腸存在廣泛損傷，可能與SARS-CoV-2 感染引起的腸道異常黏膜炎癥反應(yīng)有關(guān)［8-13］。Roy 等［18］通過對(duì)20 000 名IBD 患者分析發(fā)現(xiàn)UC 患者感染SARS-CoV-2 可能是一種更嚴(yán)重的感染形式。

2 SARS-CoV-2 對(duì)生物制劑治療的UC 患者的影響

UC 的治療需要使用免疫抑制劑、生物制劑等藥物來控制腸道異常的免疫炎癥反應(yīng)［19］。然而，尚不清楚接受生物制劑的UC 患者是否會(huì)增加感染SARS-CoV-2 和其他病原微生物的風(fēng)險(xiǎn)［20］。Wallis等［21］研究發(fā)現(xiàn)，UC 患者中約有40%的患者在接受TNF 拮抗劑治療后出現(xiàn)了結(jié)核分枝桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加的情況。Cao 等［22］的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在接受抗TNF-α 藥物治療后，CD 患者中結(jié)核分枝桿菌發(fā)病率顯著升高?？筎NF 藥物可誘導(dǎo)鳥分枝桿菌亞種副結(jié)核（Mycobacterium aviumsubsp. Paratuberculosis，MAP）在巨噬細(xì)胞中存活［23］。MAP 是一種專性細(xì)胞內(nèi)病原體，與許多自身免疫性疾病有關(guān)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸?。?4］。這些數(shù)據(jù)解釋了部分IBD 患者對(duì)抗TNF 治療反應(yīng)不佳的原因。

另一方面，循環(huán)中ACE2 能夠與SARS-CoV-2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮中和病毒保護(hù)宿主細(xì)胞的作用。而COVID-19 患者血漿中ACE2 的降低導(dǎo)致其阻止SARS-CoV-2 與宿主細(xì)胞結(jié)合的能力降低［25］。Keewan 等［26］發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，接受抗TNF治療的UC 患者體內(nèi)ACE2 水平顯著降低，這也引發(fā)了人們對(duì)TNF 拮抗劑安全性的擔(dān)憂。同時(shí)，抗TNF-α 治療通過誘導(dǎo)Notch-1 信號(hào)傳導(dǎo)與細(xì)胞內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其中就包括 MAP 和SARS-CoV-2 感 染［25，26］。此 外，抗TNF 抗 體 會(huì) 對(duì)ACE2 的表達(dá)產(chǎn)生影響，同時(shí)通過Notch 信號(hào)傳導(dǎo)的脫落機(jī)制，促進(jìn)SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主細(xì)胞［27］。

盡管生物制劑與SARS-CoV-2 感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但其能夠抑制T 細(xì)胞的過度活化和COVID-19 期間發(fā)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴［28］。國(guó)際炎癥性腸病研究組織建議UC 患者可以在SARS-CoV-2 大流行的情況下繼續(xù)接受抗TNF 治療，并僅在感染SARS-CoV-2 時(shí) 暫 時(shí) 停 藥［29］。Tripathi 等［30］發(fā) 現(xiàn) 使用5-氨基水楊酸類（5-Aminosalicylic acids，5-ASA）化合物與UC 患者住院率提高和發(fā)生死亡等不良后果密切相關(guān)。相比之下，使用生物制劑則可以降低這些不良后果。Burke 等［31］表示生物制劑通過降低細(xì)胞因子風(fēng)暴與感染SARS-CoV-2 患者的良好預(yù)后相關(guān)。在他們的研究中，53 名接受抗TNF 治療的UC 患者中，僅有9%的患者需要住院治療，死亡人數(shù)小于1%。因此，對(duì)于正在緩解或處于病情穩(wěn)定期的UC 患者，繼續(xù)使用生物制劑是安全有效的。

3 SARS-CoV-2 對(duì)免疫抑制劑治療的UC 患者的影響

免疫抑制劑能夠顯著改善腸道炎癥，在UC 的治療中起到重要作用［32］。如何安全有效地治療COVID-19 合并UC 患者，是目前亟待解決的問題［33］，而關(guān)于COVID-19 合并UC 的治療尚缺乏相關(guān)指南和 共 識(shí)［34］。最 近，國(guó) 際SECURE-IBD 注 冊(cè) 中 心 的一份研究報(bào)告顯示，美沙拉嗪的使用與COVID-19合并UC 患者不良預(yù)后有關(guān)。與TNF 拮抗劑單藥治療相比，硫唑嘌呤單藥治療與嚴(yán)重COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，5-ASA 對(duì)重癥COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn)略有增加［35］。Singh 等［36］發(fā)現(xiàn)使用5-ASA 或美沙拉嗪的UC 患者住院率和出現(xiàn)重癥COVID-19 的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 更 高。Bonfanti［37］發(fā) 現(xiàn) 感 染SARS-CoV-2 可 能 會(huì)影響免疫抑制劑對(duì)UC 患者的作用，并且會(huì)增加SARS-CoV-2 的感染風(fēng)險(xiǎn)。

Norsa 等［38］通過對(duì)103 名接受免疫抑制劑的UC患者中的90 名進(jìn)行了循環(huán)中抗SARS-CoV-2 IgG和/或IgM 的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中19 名患者的IgG 和/或IgM 呈陽性，表明多數(shù)患者經(jīng)歷了無癥狀感染過程。Berte 等［39］利 用ELISA 法 檢 測(cè) 了3 個(gè) 不 同 中 心 的354 名UC 患 者 的 抗SARS-CoV-2 特 異 性IgG 和IgA，并對(duì)其進(jìn)行了雙抗體治療，與健康受試者的對(duì)照人群相比，UC 患者無顯著差異，他們進(jìn)而通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，只有嗅覺缺失、高齡是IgG 血清陽性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。來自意大利的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明活動(dòng)性疾病、高齡和其他系統(tǒng)合并癥是COVID-19 合并UC 患者不良預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素，而使用免疫抑制劑則不是［40］。以色列的一項(xiàng)前瞻性觀察研究也指出免疫抑制劑可能對(duì)UC 患者具有保護(hù)作用，甚至可以抵御重癥COVID-19。同樣，研究中52 名接受抗TNF 治療的患者，也只經(jīng)歷了輕癥COVID-19［41］。

綜上所述，在接受免疫抑制劑的UC 患者中觀察到的良好結(jié)果支持免疫抑制劑對(duì)COVID-19 的潛在保護(hù)作用，但尚需進(jìn)一步研究來證實(shí)。

4 SARS-CoV-2 疫苗對(duì)接受生物免疫治療UC 患者的有效性和安全性的影響

SARS-CoV-2 在全球的廣泛傳播引發(fā)了人們對(duì)大流行期間UC 患者感染SARS-CoV-2 的重大擔(dān)憂［42］。接種SARS-CoV-2 疫苗被認(rèn)為是遏制新冠病毒流行的最好方法［43］。目前，多種疫苗已獲批準(zhǔn)用于人體，針對(duì)其安全性和有效性相關(guān)注冊(cè)研究中顯示，在健康受試者中，SARS-CoV-2 疫苗在預(yù)防SARS-CoV-2 感染和出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥方面安全有效［44］，但是針對(duì)COVID-19 合并UC 或接受免疫治療的UC 患者目前尚無研究數(shù)據(jù)。同樣，迄今沒有任何前瞻性研究報(bào)告SARS-CoV-2 疫苗針對(duì)該類患者的效果，只有少數(shù)專家指南存在或在大流行早期發(fā)表的針對(duì)UC 患者接種SARS-CoV-2 疫苗的研究［45-47］。因此，我們對(duì)于UC 患者接種SARS-CoV-2疫苗的安全性、有效性和是否具有副作用方面知之甚少，特別是同時(shí)接受生物免疫治療的患者。

Borman 等［48］發(fā) 現(xiàn)，UC 患 者 在 接 受 免 疫 抑 制劑/抗TNF 藥物治療后對(duì)SARS-CoV-2 感染的免疫應(yīng)答減弱，而接種SARS-CoV-2 疫苗后可能會(huì)造成 不 良 后 果。Crouwel［49］也 發(fā) 現(xiàn)，與 維 多 珠 單 抗 相比，接受英夫利昔單抗治療的患者在首次接種BNT162b2 或ChAdOx1 疫苗后，體液免疫應(yīng)答減弱，血清抗體濃度較低，血清轉(zhuǎn)換率降低。但是，UC 患者的免疫應(yīng)答取決于疫苗類型和治療方法［50］，Hadi 等［5］指出非活疫苗對(duì)于UC 患者是安全的，無論他們采用何種治療方法，盡管某些接受免疫治療的患者可能會(huì)對(duì)SARS-CoV-2 疫苗出現(xiàn)應(yīng)答降低，但不建議該類患者延遲接種疫苗或停止接種，而是建議其降低免疫抑制劑/抗TNF 藥物劑量。如果患者病情持續(xù)加重或處于活動(dòng)期，則可能需要延 遲 接 種SARS-CoV-2 疫 苗。Liu 等［51］表 示UC 患者可以在接受穩(wěn)定治療、免疫抑制水平盡可能低的情況下進(jìn)行疫苗接種。Siegel 等［52］建議，無論采用何種治療方法，只要 UC 患者能夠接種SARS-CoV-2 疫苗，就應(yīng)立即接種，但減毒活疫苗或具有復(fù)制能力的病毒載體疫苗除外［53］。Weaver等［54］指出針對(duì)SARS-CoV-2 感染的患者疫苗接種是安全的，并且總體而言對(duì)UC 患者也是安全有效的，可以強(qiáng)烈推薦。Botwin 等［55］通過對(duì)246 名炎癥性腸病患者進(jìn)行縱向調(diào)查分析后發(fā)現(xiàn)，這些患者接受了BNT162b2 或mRNA-1273 疫苗的兩種疫苗接種，不良事件（adverse event，AE）通常發(fā)生在每劑后的第8 天。在首次和第二次接種后，AE 的發(fā)生率與健康受試者無顯著差異，UC 患者AEs 的發(fā)生率比克羅恩病更高［56］。

這些研究表明，在UC 患者中，SARS-CoV-2 mRNA 疫苗在接種后的早期接受生物免疫治療是安全的。因此，盡管接受生物免疫治療的UC 患者存在免疫應(yīng)答降低的風(fēng)險(xiǎn)。但是，這些患者仍有望從疫苗接種中獲得保護(hù)性免疫［57］。

5 小結(jié)

當(dāng)前，SARS-CoV-2 仍在全球范圍內(nèi)廣泛傳播且發(fā)生多次變異，對(duì)全球醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)造成了嚴(yán)重沖擊。同時(shí)，對(duì)包括潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)的多種炎癥性疾病的病程及治療產(chǎn)生了巨大影響。因此，我們迫切需要了解SARS-CoV-2 對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎治療方面的影響，特別是接受生物免疫治療的患者。

據(jù)報(bào)道，長(zhǎng)期接受生物免疫治療的UC 患者相對(duì)于健康人群可能更容易感染SARS-CoV-2，但在預(yù)防這些患者感染SARS-CoV-2 以及治療感染SARS-CoV-2 的該類患者方面又存在許多困難。例如：如何平衡UC 患者在接受生物免疫治療的同時(shí)又不會(huì)造成其感染SARS-CoV-2 的風(fēng)險(xiǎn)增加；如何在確?；颊卟话l(fā)生嚴(yán)重免疫抑制的同時(shí)又能保障藥物療效的情況下調(diào)整免疫抑制劑/生物制劑的用量；如何解決此類患者對(duì)SARS-CoV-2 疫苗反應(yīng)降低以及是否需要加強(qiáng)接種等問題。而這些問題的解決需要我們對(duì)SARS-CoV-2 與這類特殊患者之間的關(guān)系進(jìn)行更深一步的探索與研究。

作者貢獻(xiàn)度說明：

康殷楠：論文撰寫與修改；解有成、王俊科：負(fù)責(zé)論文審閱與修改；劉珊山、李初誼：負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理；于曉輝、張久聰：負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)與選題、負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理與分析。

本文作者聲明不存在任何利益沖突。