血漿置換對(duì)慢加急性肝衰竭輔助治療的效果評(píng)價(jià)

李初誼，王俊科，李 斌，溫 雪，魏曉靜，于曉輝

（1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750004）

慢加急性肝衰竭因其疾病進(jìn)展速度較快，死亡率居高不下，給患者帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，藥物是該病的基礎(chǔ)治療，但保肝藥難以清除細(xì)胞毒性物質(zhì)，其原因是藥物對(duì)加重肝功能損傷的炎癥介質(zhì)和膽紅素的清除有限，而清除炎癥介質(zhì)、降低膽紅素是改善其肝功能的關(guān)鍵。血漿置換（plasma exchange，PE）是目前應(yīng)用于臨床較多的人工肝技術(shù)之一，它除了清除體內(nèi)代謝所產(chǎn)生的各種炎癥介質(zhì)及毒性物質(zhì)，同時(shí)可補(bǔ)充人體所需的各類營養(yǎng)物質(zhì)，可明顯降低高膽紅素血癥，在急性肝衰竭的治療過程中發(fā)揮著重要的輔助作用［1］。本研究主要收集60 例慢加急性肝衰竭患者進(jìn)行臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年8 月～2020 年7 月的慢加急性肝衰竭患者60 例，隨機(jī)分為血漿置換組（PE 組）和對(duì)照組各30 例，其中對(duì)照組男性17 例，女性13 例，年齡23～75 歲，平均（49.38±13.24）歲。病因分類 乙肝病毒（HBV）21 例，丙肝病毒（HCV）3 例，酒精性肝病2 例，自身免疫性肝炎（AIH）4 例。血漿置換組男性20 例，女性10 例，年齡14～73 歲，平均（44.08±16.10）歲，病因分類HBV 17 例，HCV 4 例，酒精性肝病3 例，AIH6 例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合《肝衰竭診治指南（2018 年版）》［2］中關(guān)于慢加急性肝功能衰竭的診斷。患者迅速出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染，血清總膽紅素（TBil）≥10×ULN 或 每 日 升 高≥17.1 μmol/L；有出血表現(xiàn)，PT 百分活力度（PTA）≤40%（或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5）。根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)分為3 型：A 型：在慢性非肝硬化肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的慢加急性肝衰竭；B 型：在代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，通常在4 周內(nèi)發(fā)生；C 型：在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）腫瘤性疾病、血液系統(tǒng)及肺部嚴(yán)重疾病、心腦血管嚴(yán)重疾病者；（2）急性、亞急性和慢性肝功能衰竭患者；（3）對(duì)本研究所用藥物及血制品過敏者；（4）近期有活動(dòng)性出血或有出血可能者；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）意識(shí)障礙、患有精神及心理疾病者。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 中途轉(zhuǎn)院、自動(dòng)出院及其它原因未按療程完成治療者。

1.2 設(shè)備與材料

血漿置換機(jī)由北京偉力公司生產(chǎn)，血漿分離器MPSO5 由貝爾克公司生產(chǎn)，置換液為1 000 mL 新鮮冰凍血漿及20～40 g 人血白蛋白注射液。

1.3 治療方法

兩組均給予內(nèi)科綜合治療，治療組加用血漿置換。具體方法：心電監(jiān)護(hù)，在無菌條件下經(jīng)股靜脈穿刺置管以創(chuàng)建體外循環(huán)通路。血漿分離器與循環(huán)管路無菌連接，插管動(dòng)靜脈端與人工肝治療儀動(dòng)、靜脈相接開始治療。用生理鹽水＋肝素鈉預(yù)沖管路，每次使用新鮮冰凍血漿1 000 mL 左右，同時(shí)為患者補(bǔ)充人血白蛋白注射液20～40 g（根據(jù)治療需要）。30 例患者共行PE 治療87 次，治療結(jié)束后4 h 檢測(cè)血凝六項(xiàng)、肝功能、白介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等指標(biāo)。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)、療效指標(biāo)及不良反應(yīng)

1.4.1 檢測(cè)指標(biāo) （1）檢測(cè)兩組治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶（AST）、TBil 、白 蛋 白（ALB）、PTA、IL-6、PCT、CRP 水平的變化。（2）觀察兩組治療前后臨床表現(xiàn)改善程度。（3）觀察治療組不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4.2 療效指標(biāo) （1）癥狀和體征：患者疲乏、納差、腹脹、尿少、出血、肝性腦病、感染及腹腔積液等；（2）化驗(yàn)指標(biāo)：TBil、AST、ALT、ALB、PTA、IL-6、PCT、CRP。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

在血漿置換治療結(jié)束后4 h 評(píng)估療效[2]。有效：上述癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)；肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，血清膽紅素下降＞40%，PTA＞40%或INR＜1.5。無效：癥狀及體征加重；肝功能指標(biāo)惡化；新發(fā)并發(fā)癥和/或肝外臟器衰竭，或原有并發(fā)癥加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比

兩組經(jīng)不同治療方式干預(yù)后，癥狀和體征改善，PE 組總有效率為80.0%（24/30），對(duì)照組總有效率為46.6%（14/30），兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PE 組療效優(yōu)于對(duì)照組，見表1。

表1 兩組療效比較［n（%）］Tab 1 Comparison of efficacy between the control group and plasma exchange group［n（%）］

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)及PTA 比較

對(duì)照組治療后ALT、、TBil、ALB 水平均低于治療前，PTA 水平高于治療前，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），AST 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PE 組ALT、AST、TBil 水平低于治療前，PTA、ALB 水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能、PTA 指標(biāo)的變化（n=30，±s）Tab 2 Changes in the liver function and PTA of bath groups（n=30，±s）

表2 兩組治療前后肝功能、PTA 指標(biāo)的變化（n=30，±s）Tab 2 Changes in the liver function and PTA of bath groups（n=30，±s）

組別對(duì)照組 治療前治療后tP PE 組治療前治療后tP ALT(IU/L)346.28±102.44 162.21±137.63 7.501 0.001 418.14±280.75 127.56±102.50 5.104 0.001 AST(IU/L)500.89±333.73 160.79±139.73 5.062 0.000 288.08±230.30 101.42±96.34 4.452 0.001 TBiL（μmol/L）285.30±148.37 277.81±200.34 0.204 0.840 295.32±123.35 147.55±112.31 7.071 0.000 ALB（g/L）33.46±7.73 33.27±6.90 0.158 0.876 33.27±5.78 35.64±4.63-2.201 0.036 PTA（%）28.71±8.38 33.60±16.01-1.700 0.100 27.87±11.79 55.69±20.82-7.842 0.000

2.3 兩組治療前后炎癥因子比較

治療后對(duì)照組IL-6、PCT、CRP 較治療前下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），PE 組IL-6、PCT、CRP 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組相比，PE 組IL-6、PCT、CRP 水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后IL-6、PCT、CRP 的水平變化（n=30，±s）Tab 3 Changes in the levels of IL-6、PCT、CRP of both groups（n=30，±s）

表3 兩組治療前后IL-6、PCT、CRP 的水平變化（n=30，±s）Tab 3 Changes in the levels of IL-6、PCT、CRP of both groups（n=30，±s）

組別對(duì)照組 治療前治療后t P PE 組治療前治療后t P IL-6（pg/L）126.84±109.61 74.21±43.51 1.945 0.060 29.30±26.50 12.16±10.84 2.406 0.027 PCT（ng/mL）1.27±1.06 1.09±0.90 0.830 0.414 2.08±1.57 1.04±0.85 4.567 0.001 CRP（mg/L）38.65±28.45 22.35±10.83 1.998 0.093 20.23±19.17 8.63±6.25 2.709 0.018

2.4 兩組治療后炎癥因子清除率比較

治療后，對(duì)照組IL-6、PCT、CRP 的清除率低于PE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療后炎癥因子清除率比較（%，n=30，±s）Tab 4 Comparison of inflammatory factor clearance roctes between the two groups after treatment（%，n=30，±s）

表4 兩組治療后炎癥因子清除率比較（%，n=30，±s）Tab 4 Comparison of inflammatory factor clearance roctes between the two groups after treatment（%，n=30，±s）

注：IL-6、PCT、CRP 指標(biāo)為清除率；清除率=（治療前-治療后）/治療前×100%。

CRP 25.76±7.50 43.62±17.68 2.651 0.016組別對(duì)照組PE 組t P IL-6 34.31±14.43 67.08±25.84 3.174 0.004 PCT 30.03±23.75 68.84±19.51 4.780 0.000

2.5 治療組不良反應(yīng)記錄

PE 組 有3 例 出 現(xiàn) 惡 心，2 例 出 現(xiàn) 低 血 壓，1 例 出現(xiàn)寒戰(zhàn)，給予對(duì)癥處理后均緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

慢加急性肝衰竭是由各種急性致病因素所導(dǎo)致的原有慢性肝病迅速惡化的綜合征。多由感染、藥物、病毒、酒精所致，多數(shù)在短時(shí)間內(nèi)迅速進(jìn)展為2 度以上肝性腦病，病死率高，臨床預(yù)后差，可達(dá)80%［3，4］。慢加急性肝衰竭發(fā)病過程中肝臟的代謝、解毒、合成及免疫功能嚴(yán)重受損，使機(jī)體代謝產(chǎn)物逐漸蓄積，導(dǎo)致機(jī)體微環(huán)境紊亂［5］，進(jìn)而導(dǎo)致慢加急性肝衰竭進(jìn)展。因此，清除代謝廢物、毒素及炎癥介質(zhì)對(duì)慢加急性肝衰竭患者具有非常重要的意義。目前，藥物是治療慢加急性肝衰竭的最基本方法，但對(duì)于部分嚴(yán)重患者療效有限［6］，因此，新型方法輔助治療慢加急性肝衰竭成為必然。非生物型人工肝支持系統(tǒng)在許多急性重癥疾病治療過程中發(fā)揮了明顯的作用。張?。?］發(fā)現(xiàn)血漿置換能改善妊娠期急性脂肪肝患者肝腎功能及凝血指標(biāo)，且預(yù)后良好，安全性較高。吳世浪［8］研究認(rèn)為在高脂血癥導(dǎo)致的急性胰腺炎患者中，早期使用血漿置換能顯著改善患者臨床癥狀，阻止病情進(jìn)展，預(yù)防不良預(yù)后的發(fā)生。

非生態(tài)性人工肝中血漿置換應(yīng)用最為廣泛［9］，如饒潔玉等［10］認(rèn)為，在肝衰竭患者中護(hù)理干預(yù)聯(lián)合血漿置換可明顯改善患者肝功能狀態(tài)和凝血指標(biāo)，加快疾病恢復(fù)，改善不良預(yù)后。由濤［11］發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者通過使用血漿置換可以清除機(jī)體有害物質(zhì)，并使患者的肝功能得到恢復(fù)，預(yù)后得到明顯改善。徐暉等［12］研究發(fā)現(xiàn)血漿置換可清除慢加急性肝衰竭患者體內(nèi)炎癥因子及毒性物質(zhì)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)和肝細(xì)胞再生，加快疾病恢復(fù)。

血漿置換不僅可以有效清除患者體內(nèi)毒素、膽紅素及某些致病因子，還可以補(bǔ)充慢加急性肝衰竭患者體內(nèi)缺乏的凝血因子等必需物質(zhì)，糾正慢加急性肝衰竭所導(dǎo)致的代謝紊亂［13］。細(xì)胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為與肝細(xì)胞的壞死程度及疾病的預(yù)后密切相關(guān)［14］。IL-6 是慢加急性肝衰竭過程中的關(guān)鍵促炎因子，在肝衰竭繼發(fā)感染患者體內(nèi)水平升高，不僅可以引起大量炎性細(xì)胞聚集于肝臟，使肝臟損傷，也可導(dǎo)致肝臟的缺血缺氧性損傷，加重肝功能衰竭［15］。PCT 與感染密切相關(guān)，王傳敏等［16］研究發(fā)現(xiàn)無論肝衰竭患者是否合并感染，血清降鈣素原值均升高，且與肝損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。血沉作為肝臟上皮細(xì)胞合成和分泌的一種蛋白質(zhì)，不僅與肝損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)，還可作為慢加急性肝衰竭患者病情動(dòng)態(tài)變化的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，肝損傷程度越重，血沉越高，并且與慢加急性肝衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)，可以作為評(píng)估疾病轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)［17，18］。因此，本文選用上述3 種炎癥因子來輔助評(píng)估血漿置換對(duì)慢加急性肝功能衰竭患者的臨床療效和預(yù)后。

本 研 究 結(jié) 果 顯 示，兩 組ALT、AST、TBil、ALB、IL-6、PCT、CRP 均較治療前下降，PTA 均上升，治療組總有效率80.0%，高于對(duì)照組46.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組不良反應(yīng)較輕，經(jīng)治療后均能緩解，未引起嚴(yán)重不良后果，其結(jié)果和療效與眾多研究報(bào)道一致。

綜上所述，藥物聯(lián)合血漿置換能明顯減輕慢加急性肝衰竭患者的臨床癥狀，改善肝功能、炎癥因子、凝血功能等指標(biāo)，有效阻止肝臟炎癥進(jìn)一步加重，延長(zhǎng)患者生存期，為后期部分患者肝移植爭(zhēng)取時(shí)間，且臨床應(yīng)用副作用小，罕有嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，在改善患者預(yù)后的同時(shí)提高生存期，也從一定程度上為肝衰竭患者等待肝移植爭(zhēng)取時(shí)間。

但由于本研究樣本量較少，后期可通過擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步探究血漿置換對(duì)慢加急性肝衰竭患者肝功能、炎癥因子清除及疾病預(yù)后的影響。

作者貢獻(xiàn)度說明：

李初誼：負(fù)責(zé)論文撰寫；溫雪：負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；李斌，王俊科：負(fù)責(zé)收集病例及整理資料；魏曉靜：負(fù)責(zé)人工肝血漿置換操作；于曉輝：負(fù)責(zé)論文修改及指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)。

本文作者聲明不存在任何利益沖突。