尋常痤瘡的治療研究進展

管 鳳，朱鈞鍇，穆 震

（山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚科，山東 泰安，271000）

尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病。流行病學資料顯示，80%-90%以上的青少年患有尋常性痤瘡[1]。皮損主要發(fā)生于面部(99%)、背部(60%)和胸部(15%),表現為粉刺及丘疹、膿皰、結節(jié)、囊腫等多形性皮損,預后遺留瘢痕及色素沉著斑,對患者情緒、社交活動、學習/工作和人際關系有顯著影響。

1 痤瘡的發(fā)病機制

痤瘡的發(fā)病主要與雄激素水平升高、皮脂分泌過量、毛囊角化過度、痤瘡丙酸桿菌增殖等因素有關，部分還與遺傳、飲食、免疫相關。近年來，關于尋常痤瘡發(fā)病機制的研究主要集中于痤瘡丙酸桿菌、皮脂增多、免疫等方面。

1.1 雄激素及皮脂成分

1.1.1 雄激素

痤瘡患者的睪酮和5ɑ-二氫睪酮水平高于未患痤瘡的人，這表明雄激素和痤瘡發(fā)生率之間存在聯系。研究表明，高水平的雄激素與皮脂分泌增加有關，然而也有報道顯示，雄激素的分泌與皮脂的產生無關。二氫睪酮（DHT）和硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）是最常參與痤瘡發(fā)展的雄激素。雄激素與受體結合后雷帕霉素復合物1靶蛋白（mTORC1）磷酸化水平增高，mTORC1可通過刺激固醇調節(jié)元件結合蛋白1（SREBR-1）使活躍的皮脂腺增多、促進皮脂分泌[2]。已經通過體外試驗證實雄激素可促進粉刺形成[3]。

1.1.2 皮脂成分

在痤瘡的發(fā)病中皮脂成分的變化被認為是關鍵的影響因素。皮脂分泌增加、脂質含量變化以及皮膚表面的脂質氧化/抗氧化比率的變化是與痤瘡發(fā)生相關的重要機制，這些代謝組學變化有利于痤瘡表皮桿菌的過度生長和生物膜形成，促進炎癥反應，破壞濾泡屏障功能，從而誘導粉刺的發(fā)生[4]。Chen F等人通過對嬰兒、青少年及青年等不同年齡組痤瘡患者研究發(fā)現，不同年齡組皮膚表面脂質變化存在潛在的一致性，不飽和脂肪酸、角鯊烯等顯著升高，亞油酸則顯著降低[5]。目前皮脂中飽和/不飽和脂肪酸比例的變化被認為是毛囊炎癥和先天免疫反應的啟動因子，并在痤瘡炎癥的早期發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用[6]。

1.2 痤瘡丙酸桿菌

痤瘡丙酸桿菌與痤瘡的發(fā)生密切相關，它在促進炎癥介質的釋放方面發(fā)揮特定的作用[7]。痤瘡丙酸桿菌通過刺激單核細胞及皮脂細胞中關鍵的炎癥小體基因NLRP3和IL-1β來觸發(fā)先天免疫，此外，它激活toll樣受體（TLRs）和蛋白酶激活受體，并通過角質形成細胞刺激干擾素γ、白介素（IL-8、IL-6、IL-12、IL-1）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）和基質金屬蛋白酶（MMPs）的產生。痤瘡表皮桿菌還誘導角質形成細胞釋放IL-1ɑ，促進角質形成細胞增殖和粉刺形成。痤瘡丙酸桿菌激活Th17和Th1反應，誘導IL-17和IFN-γ同時分泌。在適應性免疫中，Th17細胞可通過炎癥反應和皮脂穩(wěn)態(tài)失衡的協(xié)同作用引起及加重痤瘡，其主要通過分泌細胞因子IL-17及IL-22發(fā)揮重要作用[8]。

1.3 炎癥反應

越來越多的研究發(fā)現炎癥在尋常痤瘡的發(fā)生、發(fā)展和消退中起著重要作用。胰島素樣生長因子（IGF-1）和強毒性痤瘡丙酸桿菌是誘發(fā)痤瘡炎癥反應的重要因素。皮脂細胞在IGF-1刺激后NF-κB、IL-1β、IL-8、IL-6、TNF-ɑ等細胞因子表達增加以及釋放MMPs，招募炎癥細胞進入毛囊皮脂腺單位。雄激素可能也有類似作用，可以增加正常男性血清中的IGF-1的水平。痤瘡丙酸桿菌誘導的適應性免疫應答的淋巴細胞是CD4T細胞，特別是Th1和Th17細胞。

1.4 飲 食

高熱量和胰島素原性飲食增加葡萄糖胰島素和IGF水平，可降低代謝叉頭盒類轉錄因子（FoxO1）的核水平，激活mTORC1介導的皮脂腺增生、脂質合成和角質細胞增生。牛奶中含有游離的IGF-1并且其組分中的酪蛋白可促進IGF-1分泌而乳清蛋白可促進胰島素分泌。IGF-1活性增加可促進皮脂產生，還可以增加雄激素水平，進而增加內源性IGF-1水平，形成一個積極的反饋回路。增加皮脂產生的IGF-1也能增加固醇反應原件結合蛋白-1的表達，刺激皮脂細胞的皮脂生成。另外牛奶中還含有雙氫睪酮、雄烯二酮等激素，研究認為這些激素可能增加皮脂的分泌進而加重痤瘡[9]。

1.5 基因易感

目前對與嚴重痤瘡關聯的全基因組研究發(fā)現了6個基因位點與痤瘡相關，分別是：11q13.1、5q11.2、11p11.2、1q41、1q24.2和8q24。這些位點參與雄激素代謝、炎癥過程和瘢痕形成。在痤瘡病變中觀察到TNF基因轉錄顯著增加。另外Yang[10]等通過研究發(fā)現，第一個發(fā)現的印記lncRNA H19在痤瘡丙酸桿菌處理的角質形成細胞中的表達上調。通過抑制miR-196a及TLR2的表達來下調H19從而使NF-κB通路失活，減少炎癥細胞的分泌。

2 痤瘡的治療

2.1 局部藥物治療

2.1.1 外用抗生素

局部使用抗生素通過藥物積累在毛囊而發(fā)揮抗炎和抗菌作用。目前最常用的抗生素是克林霉素和紅霉素。外用抗生素的優(yōu)點是刺激性很低，但細菌耐藥性日益凸顯，建議最好聯合BPO使用，同時治療時間應限制在12周。對于懷孕痤瘡患者，局部抗生素較維A酸類藥物更安全，但也只證明了短期治療的安全性。

2.1.2 外用維A酸類藥物

維A酸可作為單一藥物治療輕度粉刺，與其他外用或口服藥物聯合治療中度至重度痤瘡，并可作為維持治療的外用藥物。三種主要用于痤瘡治療的維A酸類藥物阿達帕林、維A酸和他扎羅汀，它們在療效和耐受性上不同,其中阿達帕林耐受性最好，而他扎羅汀最有效。而有人認為現有研究的局限性不允許直接比較外用維A酸的療效。外用維A酸類藥物最常見副作用主要與皮膚刺激有關，刺激程度與劑量相關，包括紅斑、干燥、發(fā)癢及刺痛等，可能造成患者長期治療依從性下降，副作用可以通過降低濃度、減少使用頻率及伴隨使用保濕霜來減輕。Otlewska[11]等認為對于外用維A酸類藥物的關鍵挑戰(zhàn)是對藥物的長期應用，對患者局部副作用、正確護膚的教育及個人治療方案的制定是非常重要的。治療開始時，每周2-3次局部使用維A酸，然后根據患者的耐受性逐漸增加使用頻率，可降低副作用的發(fā)生率及強度。

2.1.3 外用抗雄激素藥物

最近的研究報道，1%苯甲酮乳膏（clascosterone）是一種被美國FDA批準用于男性和女性痤瘡局部治療的新藥物，它是一種與雄激素受體（AR）具有高親和力的新型雄激素受體拮抗劑，在體外抑制AR調控的轉錄，并以劑量依賴的方式拮抗雄激素調控的脂質和炎癥細胞因子的產生。兩項III期藥物對照試驗表明，1%的苯甲酮乳膏與載體乳膏相比在第12周顯著減少了炎癥損傷（研究1：44.8%VS36.5%；研究2：46.9%VS29.6%）。苯甲酮可快速起作用，皮損在第2周已改善，第8周療效仍可較前提高。另外，此實驗還表明，苯甲酮耐受性良好，與載體相比最常見的副作用是鼻咽炎、頭痛、口咽疼痛和嘔吐。與維A酸0.05%乳膏相比，1%苯甲酮乳膏的不良反應發(fā)生率更低。然而，由苯甲酮被迅速水解成皮質酮，有可能會抑制腎上腺。在一項II期研究中，42名受試者申請在他們的面部、肩膀、上胸部和上背部使用1%苯甲酮乳膏后，通過共促肽刺激試驗評估有3名受試者（7%）在白天出現下丘腦-垂體-腎上腺軸反應異常，在停止使用乳膏4周內回復正常。雖然在3期實驗中未觀察到腎上腺抑制的臨床癥狀，但在大量使用時這種潛在的不良反應可能是重要的考慮因素。此外，納米技術方面的研究改進了現有抗雄激素藥物的局部給藥方法，增強持續(xù)給藥和藥物沉積到皮質單位的功能。

2.2.系統(tǒng)藥物治療

2.2.1 口服抗生素

口服抗生素可用于治療中度及重度或局部治療難以治愈的炎癥性痤瘡。米諾環(huán)素、多西環(huán)素是目前最常用抗生素。美國皮膚學會（AAD）推薦多西環(huán)素和米諾環(huán)素作為一線治療藥物。另外常用藥物還有大環(huán)內酯類和阿莫西林。但最近也有一項報道表明，沒有一種抗生素類別、單個抗生素、劑量優(yōu)于其他抗生素。

薩瑞環(huán)素（Sarecycline）是一種口服、窄譜四環(huán)素類抗生素，其對痤瘡表皮細菌的抗菌活性與其它四環(huán)素相當，其窄譜對腸球菌、腸桿菌科革蘭氏陽性和革蘭氏陰性厭氧菌等宿主微生物的活性較低。與其他四環(huán)素相比，薩瑞環(huán)素的另一個好處是穿越血腦屏障的傾向較低，能減少前庭副作用的發(fā)生率，FDA已批準將其用于治療9歲及以上兒童的非結節(jié)性中重度尋常痤瘡。與安慰劑相比，在兩項大型多中心雙盲研究中，痤瘡病變數顯著減少。20世紀70年代至21世紀初抗生素耐藥性逐年上升，雖近10年有所下降，但仍是人們廣泛關注的問題，Aslan[12]等認為目前應對抗生素耐藥性的大多數建議都是基于專家共識，在許多情況下是武斷的，沒有強有力的科學依據或者比較研究的支持，他們傾向于在口服抗生素的起始階段加入局部非抗菌藥物，如過氧化苯甲?；蛘哳惥SA酸。Han[13]也認為對于口服抗生素應采用選擇性療法，選擇耐藥傾向較低的藥物以減少耐藥性的發(fā)展，不提倡單藥治療，應與局部用藥同時進行。最近的研究、系統(tǒng)回顧及專家們一致的意見支持,除非在頑抗病例中,否則應將口服抗生素的使用限制在12周或者更短時間內。

2.2.2 口服維A酸類藥物

口服維A酸類藥物可以用來治療嚴重頑固性痤瘡，也推薦用于難治性痤瘡或者是導致瘢痕或嚴重社會心理困擾的痤瘡。最近的研究表明[14]，低劑量（0.1-1.5mg/kg)治療最常見的中度痤瘡是有效和安全的。他們指出，“黃金法則”是治療直至病變完全消退，之后再延長一兩個月，然后在6-12個月內強制使用局部藥物進行維持治療，以防止復發(fā)。最常見的皮膚黏膜副作用是唇炎、皮膚干燥、紅斑、瘙癢等，它們是劑量依賴性的、可預測的、可控的和可逆的。目前大多數研究并沒有發(fā)現口服異維A酸與抑郁癥之間的關系，而是發(fā)現了一種減輕抑郁癥癥狀的有益效果。那些發(fā)現異維A酸與抑郁癥呈正相關的人得出的結論是：這是發(fā)生在少數患者身上的一種特殊效應，這些患者通常有抑郁癥的歷史或家族病史。此外有文獻表明脫發(fā)是一種潛在的副作用。維A酸類藥物還具有明顯的胚胎毒性和致畸性，此時，必須關注到生育期婦女及普及避孕知識，同時為患者提供簡化iPLEDGE要求的選擇，使用一種高效的避孕方法，如皮下植入或宮內節(jié)育器，可能有助于減少使用多種避孕方式和頻繁妊娠監(jiān)測的負擔，從而提高患者依從性[15]。越來越多的文獻表明對于口服維A酸類藥物，頻繁的實驗室監(jiān)測對臨床管理沒有影響。建議簡化實驗室監(jiān)測的護理標準可以減輕病人的門診負擔，并降低醫(yī)療保健系統(tǒng)的相關成本[16]。

2.3 痤瘡的激素治療

2.3.1 螺內酯

螺內酯是一種可以防止皮脂生成的抗雄激素藥物，常在適應證外用于治療成年女性痤瘡，是一種新興的抗生素替代品，所以可以說是改善抗生素管理的重要機會。2010年至2016年的一項回顧性隊列研究[17]評估了以口服抗生素或者螺內酯開始治療的女性的治療轉換頻率，研究發(fā)現，口服四環(huán)素和螺內酯在1年內的治療切換率相似（13.4% VS 14.4%），潛在的表明兩者治療痤瘡的臨床療效相似。美國皮膚病學會（AAD）指南建議除非是在特定人群中如老年患者和正在服用其他影響鉀水平藥物的患者，否則不需監(jiān)測鉀水平。雖然目前的文獻支持螺內酯治療痤瘡，但沒有高質量的證據證明其療效，臨床實踐大多基于專家意見[18]。進一步的臨床試驗有助于建立螺內酯作為口服抗生素的替代品。

2.3.2 雌性激素

聯合口服避孕藥（COCs）是一種雌激素和孕激素的復方制劑，已經被評估有輕至中度的持續(xù)性療效。目前已經有四種COC配方被FDA批準用于痤瘡治療。所有COCs配方只有當患者已經達到月經初潮、希望口服避孕藥避孕、并沒有已知的禁忌證時才可用于痤瘡治療[19]。目前常選擇的藥物為復方醋酸環(huán)丙孕酮片（達英-35，含醋酸環(huán)丙酮2mg炔雌醇35μg）。COCs耐受性良好，不良事件發(fā)生率低。報道的副作用包括子宮出血、嘔吐、過敏反應[20]。

2.4 光電技術治療

2.4.1 激光治療

由于激光的特點中包括選擇性光熱作用，因此作用于患者機體后能夠對其皮脂腺分泌產生有效的抑制作用，同時還可發(fā)揮抗炎效果。運用脈沖染料激光、強脈沖光等能夠對痤瘡炎癥性后期紅斑消退產生積極效果，在對痤瘡瘢痕改善的過程中，應用（非）剝脫性點陣激光均能夠產生積極作用[21]。

2.4.2 光動力治療

該治療方法主要是將光敏劑送達人體中，并在相應組織細胞中不斷積累，當受到特定波長的光照射后，得到激發(fā)，進而將皮脂腺破壞，使之皮質分泌量得到良好控制。相關研究顯示，在應用光動力學治療方法后，中重度患者臨床診治效果能夠得到顯著提升[22]。

2.4.3 紅藍光治療

該治療方法中，藍光的使用不需要通過其他外源性光敏劑的作用便可將細菌有效殺死，所以隨著人們機體對于抗生素耐藥性的逐步提升，藍光或能成為抗菌工具中較為有效的一種。紅光的使用能夠對機體中線粒體的活性產生積極的促進作用，使機體細胞免疫活性能夠得到良好提升。

3 痤瘡的護理

3.1 皮膚護理

首先，應當使用溫水對皮膚進行清潔，并使用酸性皂或中性皂進行清洗，使皮膚表面皮屑、油脂、細菌混合物得到有效清除，并使細菌生長環(huán)境受到破壞。其次，患者在日常生活中，應當在護膚品選擇方面盡量避免含有糖皮質激素成分護膚品的應用，盡量不要化妝，避免毛孔因堵塞而誘發(fā)毛囊炎。最后，需盡量規(guī)避用手直接擠壓痤瘡部位，從而防止因色素沉著而出現瘢痕，或加重皮膚感染問題，使恢復速度降低。

3.2 飲食護理

指導患者盡量規(guī)避高脂、高糖、辛辣刺激性食物的攝入，同時還要避免固醇類、碘類、砷類等藥物的攝入。在日常生活中，應當盡量攝入富含維生素A維生素B類食物，并囑患者適當增加飲水量，使汗腺排泄更為順暢。

4 結語

尋常痤瘡是一種多因素發(fā)病的慢性炎癥性疾病，痤瘡患者治療的目標包括減少粉刺和炎癥損害，改善社會心理癥狀，避免瘢痕。雖然隨著醫(yī)學研究不斷深入，痤瘡的治療方法多種多樣，但目前的治療方法的局限包括耐受性、抗生素耐藥性以及監(jiān)測相關的費用和患者負擔。如何減少患者負擔同時更好地提高療效值得研究人員及學者進一步研究和總結。