阿帕魯胺治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的研究進(jìn)展

羅浩鳴，谷江，張永春，沈亞楠

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，貴陽(yáng) 550000)

近年來(lái)我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率逐年升高，已成為最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一[1]。隨著前列腺癌發(fā)病率的升高(尤其是在低齡化人群中)以及疾病負(fù)擔(dān)的加重，早期預(yù)防及治療顯得尤為重要。前列腺癌早期無(wú)明顯癥狀或與良性前列腺增生癥狀相似，因而未能引起患者重視，約60%的前列腺癌患者首次確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者5年生存率不足30%[3]。研究顯示，前列腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)的基線水平和PSA倍增時(shí)間相關(guān)[4]。因此，通過(guò)雄激素剝奪治療(androgen deprivation the-rapy，ADT)降低PSA水平是延緩腫瘤進(jìn)展的一線治療方案。雖然初始的ADT效果明顯，但經(jīng)過(guò)1～3年的治療后，幾乎所有在初始階段對(duì)去勢(shì)治療敏感的腫瘤均會(huì)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)[5]。目前針對(duì)CRPC有多種治療藥物選擇，包括雄激素受體抑制劑、5α-還原酶抑制劑、免疫治療、醛-酮還原酶抑制劑、類固醇硫酸酯酶抑制劑等[6]，其中雄激素受體抑制劑是近年來(lái)前列腺癌治療的主要選擇，主要有比卡魯胺或氟他胺、雌激素或酮康唑，但這些藥物與患者總體生存受益無(wú)關(guān)[7]。雄激素受體抑制劑阿帕魯胺的出現(xiàn)延長(zhǎng)了晚期前列腺癌患者的生存周期[8-9]。現(xiàn)就阿帕魯胺治療CRPC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CRPC靶向治療的分子學(xué)基礎(chǔ)

大約20%的前列腺癌患者在確診5年后進(jìn)展到CRPC階段[10]。歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)前列腺癌診療指南將CRPC定義為去勢(shì)狀態(tài)下血清睪酮<0.05 mg/L或1.7 nmol/L，加上以下進(jìn)展類型之一：①生化進(jìn)展定義為PSA連續(xù)3次上升，間隔1周，兩次PSA在最低點(diǎn)上升50%，PSA>0.002 g/L；②骨掃描上出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上新病灶，或使用反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)體腫瘤中發(fā)現(xiàn)軟組織損傷[11]。研究表明，雄激素受體在CRPC的進(jìn)程中扮演關(guān)鍵角色，雄激素受體的持續(xù)表達(dá)是促進(jìn)CRPC細(xì)胞增殖的主要機(jī)制之一[12]，因此靶向抑制雄激素受體是治療CRPC的基礎(chǔ)。目前導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展至CRPC的主要原因包括雄激素受體過(guò)表達(dá)及擴(kuò)增、雄激素受體基因突變、雄激素生物合成[13]。研究表明，ADT靶向抑制雄激素后，細(xì)胞不僅能自身上調(diào)雄激素合成所需關(guān)鍵酶的表達(dá)，還能增加雄激素合成降低治療效果[14]。CRPC細(xì)胞中雄激素受體基因的過(guò)表達(dá)及擴(kuò)增可使雄激素在低水平的情況下保持較高的敏感性，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。研究人員在前列腺癌細(xì)胞中分離出了雄激素受體基因突變后形成的雄激素受體剪接變異體雄激素受體-V7和雄激素受體3，其在中、晚期前列腺癌中水平最高，雄激素受體3變異體可以在無(wú)配體的情況下激活雄激素受體報(bào)告基因以及雄激素受體信號(hào)通路，從而導(dǎo)致CRPC細(xì)胞增長(zhǎng)[15]。

2 阿帕魯胺概述

2.1阿帕魯胺的藥理作用 目前臨床上批準(zhǔn)使用的雄激素受體抑制劑可分為甾體類與非甾體類兩種，兩者在化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、不良事件上均存在差異。但因甾體類雄激素受體抑制劑在臨床使用中不良反應(yīng)較多，所以臨床較少應(yīng)用[16]。傳統(tǒng)抗雄激素藥物包括氟他胺、尼魯胺和比卡魯胺，在新型雄激素受體抑制劑開發(fā)前比卡魯胺是研究和應(yīng)用最廣泛的藥物[17]。比卡魯胺通過(guò)與雄激素受體結(jié)合而競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素，阻斷雄激素依賴的細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。但經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的治療后，腫瘤表現(xiàn)出耐藥性，相關(guān)基因的突變使比卡魯胺對(duì)雄激素受體的抑制作用轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ钭饔茫涌炝四[瘤的進(jìn)展[18]。這是傳統(tǒng)雄激素受體抑制劑在臨床上使用受限的主要原因。2012年，Clegg等[19]首次在CRPC異種移植小鼠模型中發(fā)現(xiàn)阿帕魯胺顯示出較強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，其使腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)下降了60%，凋亡率提高了10倍，腫瘤體積明顯縮小。阿帕魯胺通過(guò)直接與雄激素受體的配體結(jié)合域結(jié)合，阻止雄激素受體核轉(zhuǎn)位以及復(fù)合物與DNA反應(yīng)元件結(jié)合，抑制雄激素介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，減少腫瘤細(xì)胞增殖、增加凋亡，導(dǎo)致腫瘤體積縮小，并且與配體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合時(shí)，阿帕魯胺對(duì)雄激素受體的親和力提高了7～10倍[20]。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，阿帕魯胺未表現(xiàn)出與比卡魯胺相似的對(duì)雄激素受體激活的作用[21]。在小鼠模型中，與苯扎魯胺相比，較低劑量的阿帕魯胺即能顯示出最大的治療反應(yīng)[22]。同時(shí)，阿帕魯胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的水平較低，減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，并降低癲癇發(fā)病率[22]。Rathkopf等[23]將阿帕魯胺納入治療轉(zhuǎn)移性CRPC(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)的Ⅰ期研究中，結(jié)果顯示，阿帕魯胺的安全性和耐受性較好，并在所有測(cè)試劑量水平下表現(xiàn)出相應(yīng)的藥效和抗腫瘤活性。2016年阿帕魯胺進(jìn)行了Ⅱ期試驗(yàn)，該研究主要針對(duì)具有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的CRPC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿帕魯胺在降低PSA與疾病控制上同樣表現(xiàn)良好[24]。相較第一代雄激素受體抑制劑，阿帕魯胺對(duì)雄激素受體的親和力及抑制雄激素受體下游基因表達(dá)的作用均較顯著。

2.2阿帕魯胺的藥動(dòng)學(xué) 阿帕魯胺單次給藥240 mg后，達(dá)到最大血藥濃度的中位時(shí)間為2 h，穩(wěn)態(tài)峰值濃度為0.007 6 μg/L，4周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度；穩(wěn)態(tài)時(shí)平均有效半衰期約為3 d，平均蓄積率約為單次劑量的5倍，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積0～24 h為127 mg/(mL·min)，半衰期為86.2 h[25]。此外單劑量給藥后，阿帕魯胺的表觀清除率為1.3 μL/h，阿帕魯胺的表觀清除率個(gè)體差異較小，提示在不同個(gè)體、種族中阿帕魯胺的藥動(dòng)學(xué)差異較小[26]。阿帕魯胺的平均生物利用度約為100%，與食物一起服用時(shí)可使阿帕魯胺達(dá)到穩(wěn)態(tài)峰值濃度的中位時(shí)間推遲約2 h，但食物對(duì)健康受試者的吸收并無(wú)顯著影響[26]。de Vries等[26]研究了阿帕魯按的代謝情況，使用240 mg的放射性物質(zhì)標(biāo)記阿帕魯胺，70 d后收集患者的尿液或糞便發(fā)現(xiàn)僅有微量殘留藥物及相關(guān)代謝物，證明阿帕魯胺被廣泛代謝。肝臟在阿帕魯胺的代謝中起主要作用，阿帕魯胺被CYP2C8和CYP3A4代謝為N-脫甲基阿帕魯胺，鑒于CYP2C8和CYP3A4在阿帕魯胺代謝中的作用，當(dāng)與這些酶的強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)基于耐受性減少阿帕魯胺的劑量，減少藥物不良事件的發(fā)生。綜上，阿帕魯胺的藥動(dòng)學(xué)特性不受年齡、種族和民族等的影響，但對(duì)于嚴(yán)重腎損害、終末期腎病或嚴(yán)重肝損害的患者，阿帕魯胺藥動(dòng)學(xué)特性是否受影響還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 阿帕魯胺治療晚期前列腺癌

3.1阿帕魯胺與非轉(zhuǎn)移性CRPC(nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC) CRPC患者一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，則預(yù)后較差，生存期明顯縮短，因此延緩腫瘤轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期是CRPC患者的首要治療目標(biāo)[27]。通過(guò)CT或核素顯像未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者被定義為nmCRPC[28]。Smith等[29]為評(píng)估阿帕魯胺治療nmCRPC患者效果，進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期斯巴達(dá)試驗(yàn)，主要研究終點(diǎn)為無(wú)轉(zhuǎn)移生存率，次要研究終點(diǎn)為轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存時(shí)間(overall survival，OS)。結(jié)果顯示，阿帕魯胺組和安慰劑組患者的中位無(wú)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間分別為40.5個(gè)月和16.2個(gè)月，阿帕魯胺組患者主要研究終點(diǎn)較安慰劑組延長(zhǎng)約2年，PSA下降約89.7%，40%的患者PSA降至小于<0.002 ng/L。目前認(rèn)為PSA<0.002 ng/L是患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[30]。目前該研究仍在進(jìn)行中，對(duì)于患者的總體生存率數(shù)據(jù)收集還不成熟，需較長(zhǎng)時(shí)間隨訪獲得[29]。此外，阿帕魯胺的安全性與目前批準(zhǔn)使用的雄激素受體抑制劑無(wú)明顯差異[23]。在斯巴達(dá)試驗(yàn)中，阿帕魯胺組共選入803例患者，其中有362例患者因發(fā)生嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致治療停止；而安慰劑組共選入398例患者，其中136例發(fā)生嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致治療停止[29]。阿帕魯胺組中與治療相關(guān)的不良反應(yīng)最常見的是乏力、高血壓和皮疹；安慰劑組中最常見的是疲勞、高血壓、惡心和腹瀉，兩組在出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件的發(fā)生率上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]，說(shuō)明阿帕魯胺臨床使用的安全性與耐受性較好。Small等[31]的研究證明阿帕魯胺可使nmCRPC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%，表明阿帕魯胺治療前列腺癌具有巨大潛力。

3.2阿帕魯胺與mCRPC CRPC患者一旦在骨骼、淋巴結(jié)、肺、肝或腦等處發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，則被定義為mCRPC。該階段已無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，姑息化療患者獲益不大。雖然患者進(jìn)展為去勢(shì)狀態(tài)且發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)去勢(shì)治療不敏感，但可通過(guò)抑制雄激素合成或直接靶向雄激素受體改善患者生存率[32]。2018年日本學(xué)者開展了阿帕魯胺治療mCRPC的臨床研究，探討阿帕魯胺臨床使用的安全性、耐受性、藥動(dòng)學(xué)和抗瘤效果。結(jié)果顯示，治療12周后患者血清PSA值由治療前基線的54.42 ng/mL降至12周的11.70 ng/mL，大部分患者在治療12周時(shí)血清PSA值較基線下降至少50%，少數(shù)患者也能下降90%，治療期間PSA水平較基線變化百分比的最大下降中位數(shù)為88.3%[33]。在安全性和耐受性方面與阿帕魯胺全球第一階段的臨床研究報(bào)道相一致[34]。以上研究提示，對(duì)于mCRPC患者，阿帕魯胺仍可降低患者PSA水平，延長(zhǎng)OS。阿帕魯胺在亞洲人群的mCRPC患者中同樣具有良好表現(xiàn)。目前關(guān)于阿帕魯胺治療mCRPC的臨床研究較少，需后續(xù)進(jìn)一步開展研究以更好地評(píng)估m(xù)CRPC患者的獲益情況。

3.3阿帕魯胺與轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌 (metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC) mCSPC是指癌細(xì)胞已擴(kuò)散到身體其他部位，但仍對(duì)ADT治療敏感的前列腺癌。由于腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，mCSPC患者進(jìn)展為CRPC的時(shí)間明顯縮短，預(yù)后并不理想[35]。Uemura等[36]的Ⅲ期TITAN研究評(píng)估了阿帕魯胺治療mCSPC的效果，該試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期和OS。結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間為22.7個(gè)月，其中阿帕魯他胺組中位放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期率為68.2%，安慰劑組為47.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；阿帕魯胺組OS率為82.4%，安慰劑組為73.5%。以上研究提示，阿帕魯胺的應(yīng)用可使早中、期mCSPC患者明顯獲益，且阿帕魯胺開始初始化療的時(shí)間明顯晚于對(duì)照組。在TITAN試驗(yàn)中阿帕魯胺組最常見的不良反應(yīng)是皮疹、潮熱和疲勞，而安慰劑組是背痛、體重增加和疲勞，TITAN試驗(yàn)中治療相關(guān)不良反應(yīng)與斯巴達(dá)試驗(yàn)相似[36]。阿帕魯胺組患者高血壓、跌倒和骨折的發(fā)生率較低，缺血性心臟病的發(fā)生率較高，對(duì)于有心臟相關(guān)疾病的患者，需評(píng)價(jià)藥物不良事件的發(fā)生與藥物使用之間的收益[37]。在斯巴達(dá)試驗(yàn)中，0.2%～0.6%的患者發(fā)生了不同嚴(yán)重程度的癲癇(TITAN與斯巴達(dá)試驗(yàn)均排除有癲癇史、誘因或服用抗癲癇藥物者)[29]，因此對(duì)于治療相關(guān)癲癇的發(fā)生應(yīng)多加注意，患者如出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應(yīng)永久停用阿帕魯胺，對(duì)于抗癲癇藥物能否預(yù)防治療過(guò)程中癲癇發(fā)作，需進(jìn)一步研究探討。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，苯扎魯胺和阿帕魯胺與γ-氨基丁酸A型受體結(jié)合較弱，半數(shù)抑制率兩者分別為33.0 μmol/L和2.7 μmol/L，阿帕魯胺在導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥上安全性較高[18]。目前mCSPC患者的首選治療方案仍是ADT，對(duì)于ADT聯(lián)合阿帕魯胺的臨床療效尚不清楚。Wang等[38]比較了ADT聯(lián)和不同藥物(醋酸阿比特龍、阿帕魯胺等)治療mCSPC的效果，結(jié)果顯示醋酸阿比特龍和阿帕魯胺均可使患者在總生存周期上明顯獲益。阿帕魯胺不僅單獨(dú)用藥表現(xiàn)良好，聯(lián)合其他藥物治療前列腺癌也有較佳效果。Chowdhury等[39]比較了阿帕魯胺與恩雜魯胺聯(lián)合ADT治療nmCRPC患者的無(wú)轉(zhuǎn)移生存率及總生存周期，結(jié)果顯示與恩雜魯胺相比，接受阿帕魯胺+ADT治療的患者無(wú)轉(zhuǎn)移生存率和OS獲益均優(yōu)于恩雜魯胺+ADT。此外，阿帕魯胺與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司聯(lián)用治療前列腺癌[40]，患者PSA降低>50%超過(guò)51周，表現(xiàn)了對(duì)PSA持續(xù)下降的控制。Borno和Small[41]認(rèn)為阿帕魯胺+ADT的耐受性好，可提高無(wú)轉(zhuǎn)移生存期，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，對(duì)患者的總OS具有改進(jìn)趨勢(shì)。阿帕魯胺可作為治療晚期前列腺癌聯(lián)合用藥的藥物，但是否會(huì)增加相關(guān)不良事件的發(fā)生率仍需進(jìn)一步證實(shí)。

4 劑量及服用方式

根據(jù)相關(guān)研究提示，如果患者未進(jìn)行雙側(cè)睪丸切除術(shù)，阿帕魯胺則以每片60 mg，每次4片，總劑量240 mg，每日1次，口服，并同時(shí)服用促黃體素釋放激素似物[20]。對(duì)于中度腎功能不全或輕至中度肝功能不全的患者，不建議調(diào)整劑量。患者發(fā)生三級(jí)或更高級(jí)別的并發(fā)癥，應(yīng)停用阿帕魯胺。對(duì)于一級(jí)或更低級(jí)別的不良事件，可嘗試相同劑量或更低劑量(180或120 mg)治療。

5 展 望

隨著新一代抗雄激素藥物阿帕魯胺獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)在臨床上使用[42]，具有高轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的CRPC患者的治療發(fā)生了巨大變化。在斯巴達(dá)試驗(yàn)中，與安慰劑相比，接受阿帕魯胺治療具有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者轉(zhuǎn)移或死亡時(shí)間明顯延長(zhǎng)，在TITAN試驗(yàn)中阿帕魯胺提高了mCSPC患者的放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期和OS率[29,36]。阿帕魯胺可成為nmCRPC和mCSPC患者單獨(dú)用藥或與其他藥物聯(lián)用的治療選擇，在不影響生活質(zhì)量的情況下，除提高OS外，還有利于延緩腫瘤轉(zhuǎn)移[43]。歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)強(qiáng)烈建議在nmCRPC且具有轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)(PSA倍增時(shí)間≤10個(gè)月)的患者中使用阿帕魯胺[44]。由于阿帕魯胺優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，該藥物已在2019年獲得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)使用。目前該藥在我國(guó)的使用處于起步階段，臨床用藥經(jīng)驗(yàn)不足，需要更多的臨床數(shù)據(jù)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持。