醫(yī)療用藥品的濫用問題與防治

孟適秋，時杰

北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所，北京100191

藥物濫用是指出于非醫(yī)療目的，反復(fù)、大量地使用具有依賴特性或潛力的藥物[1]。近年來，醫(yī)療用藥品的濫用日趨嚴(yán)重，在損害個體身心健康的同時，給家庭和社會帶來了沉重的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟壓力[2]。易被濫用的醫(yī)療用藥品主要有阿片類藥物（如嗎啡、曲馬多、美沙酮、芬太尼等）、鎮(zhèn)靜催眠藥（如苯二氮?類、非苯二氮?類等）以及中樞興奮劑［如利他林（哌甲酯）、阿德拉（苯丙胺鹽混合物）等用于治療多動癥的藥物和莫達非尼等治療過度嗜睡的藥物，俗稱“聰明藥”］等[2-3]?！?017 年國家藥物濫用監(jiān)測年度報告》[4]顯示，2017 年我國醫(yī)療用藥品濫用和使用率（2.8%）總體明顯降低，麻醉藥品、精神藥品濫用和使用率為2.5%，比2013 年（4.9%）下降了2.4%；濫用和使用率最高的前5 種醫(yī)療用藥品分別為嗎啡（含控釋片和緩釋片）、曲馬多、地西泮（安定）、美沙酮（口服液和片劑）、復(fù)方地芬諾酯。本文綜述了阿片類藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮劑等醫(yī)療用藥品的國內(nèi)外濫用趨勢與危害，總結(jié)了醫(yī)療用藥品濫用的管控措施與防治策略，以期為醫(yī)療用藥品濫用的管控和防治以及未來的科學(xué)研究提供參考。

1 阿片類醫(yī)療用藥品的濫用與危害

阿片類物質(zhì)是指任何天然的或合成的、對機體產(chǎn)生類似嗎啡效應(yīng)的一類藥物，具有緩解疼痛等作用[5]。阿片類醫(yī)療用藥品濫用具有地域差異，國際麻醉品管制局2019年度報告[6]顯示：北美、西歐、中歐、大洋洲是全球阿片類藥物使用量最高的地區(qū)，2016—2018 年阿片類藥物使用量最高的國家依次是美國、德國、奧地利、加拿大和比利時。以美國為例，2018 年美國共有67 367 人死于藥物過量使用，其中70%涉及阿片類藥物[7]。濫用阿片類藥物的種類也有所變化，1999 年美國由于阿片類醫(yī)療用藥品過量導(dǎo)致的死亡人數(shù)開始顯著增加，2010 年由于海洛因過量導(dǎo)致的死亡人數(shù)開始顯著增加，2013 年以芬太尼類物質(zhì)為代表的合成阿片類藥物過量導(dǎo)致的死亡人數(shù)開始顯著增加[8]。芬太尼是一種強效阿片類藥物，其鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的100 倍，作為一種強效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，在外科手術(shù)中普遍使用。在過去20 年，以芬太尼為代表的合成阿片類藥物使用呈指數(shù)增長，直到2018 年才略有下降[6]。2017 年，美國以芬太尼類物質(zhì)為代表的合成阿片類藥物過量使用死亡人數(shù)高達2.9 萬人，相比2016 年增加了47%，遠(yuǎn)超海洛因及其他毒品。為應(yīng)對阿片類藥物成癮危機，2017 年10 月，美國宣布正式進入全國公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)，通過一系列應(yīng)對措施，2018 年死于過量使用阿片類藥物的人數(shù)下降至4.48 萬，較2017 年下降了2%，但以芬太尼類物質(zhì)為代表的合成阿片類藥物過量使用有關(guān)的死亡人數(shù)占2/3，相比2017 年增加了10%[7-8]。

我國濫用和使用率最高的前5 種醫(yī)療用藥品中阿片類藥物有3 種——嗎啡、曲馬多、美沙酮（口服液和片劑）[4]。嗎啡是一種強效鎮(zhèn)痛藥，我國2017 年共報告濫用和使用嗎啡（含控釋片和緩釋片）2 531 例，濫用和使用率為0.9%，與2016 年持平，但與2013—2015 年相比顯著升高，排名由2016 年的第二位上升至第一位[4]。曲馬多的鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10～1/8，鎮(zhèn)咳作用為可待因的50%，我國曲馬多濫用和使用率從2013 年的1.9%持續(xù)下降至2017 年的0.5%[4]。美沙酮主要作為海洛因成癮的替代治療藥物，2017 年我國美沙酮（口服液和片劑）的濫用和使用率為0.2%，較2016 年的1.2%顯著降低[4]?？纱蚓哂辛己玫逆?zhèn)咳、鎮(zhèn)痛作用，可待因制劑（止咳藥水）濫用也是一個嚴(yán)重問題，我國2017年可待因復(fù)方口服液體制劑濫用和使用率為0.3%[4]。

阿片類醫(yī)療用藥品濫用帶來眾多危害。首先，阿片類藥物濫用可引起腦結(jié)構(gòu)和功能變化，長期使用處方阿片類藥物會導(dǎo)致情感、沖動控制、獎賞、動機相關(guān)的腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，患者雙側(cè)杏仁核的體積明顯減少，前腦島、伏隔核、杏仁核等腦區(qū)功能連接顯著降低[9]。其次，阿片類藥物濫用會增加患軀體疾病的風(fēng)險。前瞻性隊列研究[10]發(fā)現(xiàn)，長期使用阿片類藥物會增加呼吸系統(tǒng)疾病的死亡率，且兩者之間存在劑量依賴性。研究[11]發(fā)現(xiàn)，隨著阿片類醫(yī)療用藥品在慢性非癌性疼痛患者中的廣泛應(yīng)用，大量使用阿片類藥物尤其是可待因與潰瘍性結(jié)腸炎患者的過早死亡率增加相關(guān)。可待因在體內(nèi)可由細(xì)胞色素P450 2D6（cytochrome P450 2D6，CYP2D6）酶轉(zhuǎn)化為嗎啡，導(dǎo)致血液中嗎啡水平升高，由于遺傳變異的原因，部分患者對可待因代謝較快，特別是超快速代謝的兒童，容易在服用治療劑量可待因后導(dǎo)致呼吸抑制甚至死亡[12-13]。再次，阿片類藥物濫用會增加患精神疾病的風(fēng)險。關(guān)于美國退伍軍人健康管理數(shù)據(jù)（2000—2012年）的回顧性隊列分析[14]發(fā)現(xiàn)，每日嗎啡最大使用劑量增加較快的人群，新發(fā)抑郁癥的概率也隨之增加。使用阿片類藥物還會增加子女自殺的風(fēng)險，研究[15]發(fā)現(xiàn)，有1 年以上阿片類藥物使用史的父母，其子女自殺風(fēng)險顯著升高。美國的一項針對非自然死亡孕婦的研究[16]發(fā)現(xiàn)，其中54%與處方藥（尤其是阿片類藥物）相關(guān)。紐約1 970 名自殺者中，16.4%與處方類精神藥物有關(guān)[17]。2016 年美國緬因州因藥物濫用被逮捕的2 368 名罪犯共涉及2 957 種物質(zhì)，其中59.8%涉及列管的處方藥物，6.8%涉及未列管的處方藥物；阿片類藥物（如海洛因、丁丙諾啡和羥考酮）濫用占逮捕人數(shù)的一半以上（51.3%），其次是興奮劑（29.0%，如可卡因）和鎮(zhèn)靜催眠藥（7.6%）；2016 年下半年與上半年相比，涉及羥考酮的被捕人數(shù)顯著減少（51.9%），涉及阿普唑侖的被捕人數(shù)增加（89.3%）[18]。關(guān)于芬太尼及其透皮貼劑誤用和濫用致死以及其法醫(yī)學(xué)鑒定方法已有大量報道[19-23]。國內(nèi)也有關(guān)于曲馬多等醫(yī)療用藥品濫用死亡法醫(yī)學(xué)鑒定分析的報道[24-25]。

2 鎮(zhèn)靜催眠藥的濫用與危害

鎮(zhèn)靜催眠藥是指能誘導(dǎo)睡意、促進睡眠的藥物，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用[5]。常見的鎮(zhèn)靜催眠藥包括苯二氮?類藥物（如地西泮、阿普唑侖、奧沙西泮等）、非苯二氮?類藥物（如唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆等）、褪黑素受體激動劑（如雷美替胺、阿戈美拉汀、美拉托寧等）、食欲素受體拮抗劑（如蘇沃雷生）、巴比妥類藥物（如苯巴比妥）、抗組胺藥（如苯海拉明）以及曲唑酮等抗抑郁藥。長期或高劑量使用苯二氮?類和非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥易產(chǎn)生依賴性。英國一項針對苯二氮?類藥物和非苯二氮?類藥物使用者的研究[26]發(fā)現(xiàn)，在1 500名受試者（16～59歲）中，7.7%的人出現(xiàn)一種或多種藥物濫用，其中15%的濫用者濫用頻率高于每周1 次。

近年來，苯二氮?類藥物的全球使用量顯著增加，其中歐洲的使用量始終位居首位，其次為美洲[6]。2017 年英國的一項調(diào)查結(jié)果[27]顯示，超過25 萬的人群正在服用苯二氮?類藥物，且使用時間遠(yuǎn)超過建議的2～4 周。法國的一項研究[28]發(fā)現(xiàn)，在6 萬多名接受苯二氮?類藥物治療的人群中，用于睡眠治療的人中有30%存在不合理使用，用于抗焦慮治療的人中有20%存在不合理使用。2019 年，美國12 歲以上人群中有2.1%在過去1 年中濫用鎮(zhèn)靜催眠藥[29]。使用或過量使用苯二氮?類藥物導(dǎo)致的死亡人數(shù)均呈上升趨勢[30]。一項針對2015—2016年納入美國藥物使用及健康調(diào)查的10.2萬名成年人的研究結(jié)果[31]顯示，12.5%的人使用了苯二氮?類藥物，2.1%至少有過1 次誤用情況，0.2%符合苯二氮?類藥物使用障礙。在巴西，苯二氮?類藥物的終生使用率和12 個月使用率分別為9.8%和6.1%[32]。在韓國，苯二氮?類藥物的處方量超過其他鎮(zhèn)靜催眠藥，且一直處于升高趨勢，與短效、長效的苯二氮?類藥物相比，中效的處方量更多[33]。

唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆等非苯二氮?類藥物的依賴性低于苯二氮?類藥物，但近年來使用量也有所增加，且各地區(qū)唑吡坦的使用情況存在巨大差異，每年歐洲的使用量最大，其次是美洲和亞洲[6，26，34]。美國一項基于35 427 名唑吡坦使用人群特征及使用模式的調(diào)查結(jié)果[35]顯示，唑吡坦用量隨著年齡（18～85 歲）的增長而增加，其中女性用藥人數(shù)為男性的兩倍；當(dāng)年齡≥65 歲、每日用藥劑量≥10 mg、持續(xù)用藥≥61 d 時，相關(guān)不良事件的發(fā)生風(fēng)險顯著增加。女性在非苯二氮?類藥物濫用、成癮及戒斷中表現(xiàn)出更多不良反應(yīng)，可能是因為體內(nèi)性激素水平會影響細(xì)胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）酶代謝活性，從而影響藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)[36]。

鎮(zhèn)靜催眠藥的濫用和誤用所造成的危害是多維度的。首先，鎮(zhèn)靜催眠藥可能增加患精神疾病的風(fēng)險。研究結(jié)果[37]顯示，使用鎮(zhèn)靜催眠藥的失眠患者精神疾病的發(fā)生風(fēng)險高于不使用鎮(zhèn)靜催眠藥的患者。15.7%的唑吡坦使用者出現(xiàn)躁狂伴妄想；26.3%的唑吡坦使用者合并其他藥物依賴或濫用；47%的唑吡坦使用者并發(fā)抑郁或焦慮障礙，其中75%的抑郁障礙患者用藥時長大于1 年，且日使用劑量明顯高于非抑郁障礙患者[38]。氟西泮、替馬西泮、三唑侖、唑吡坦等鎮(zhèn)靜催眠藥單獨使用或與其他鎮(zhèn)靜類藥物及乙醇共同使用，均可導(dǎo)致自殺風(fēng)險增加[39-40]。美國一項病例對照研究[39]發(fā)現(xiàn)，在2004—2013 年有自殺記錄的成年人中，其自殺風(fēng)險與唑吡坦使用顯著相關(guān)。其次，鎮(zhèn)靜催眠藥可增加罹患癌癥的風(fēng)險。大規(guī)?；仡櫺躁犃醒芯縖41]發(fā)現(xiàn)，與未使用鎮(zhèn)靜催眠藥的人群相比，使用鎮(zhèn)靜催眠藥的女性患甲狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌和肺癌的風(fēng)險顯著增加，而使用鎮(zhèn)靜催眠藥的男性患前列腺癌、腦癌和肺癌的風(fēng)險增加。再次，術(shù)前使用鎮(zhèn)靜催眠藥可增加術(shù)后風(fēng)險?；仡櫺躁犃醒芯縖42]發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前90 d 內(nèi)使用一種或多種苯二氮?類或非苯二氮?類藥物會增加術(shù)后不良事件的發(fā)生率，尤其是在術(shù)前聯(lián)合使用阿片類藥物。此外，鎮(zhèn)靜催眠藥對后代也會產(chǎn)生不良影響。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，孕期服用唑吡坦的孕婦，分娩出早產(chǎn)兒、小于胎齡兒及先天畸形兒的風(fēng)險較高[43]。苯二氮?類藥物還可能增加自發(fā)性流產(chǎn)風(fēng)險。加拿大的一項隊列研究[44]發(fā)現(xiàn)，1998—2015 年，在懷孕初期使用苯二氮?類藥物的1 163 名孕婦中，有375 人發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)，懷孕早期接觸苯二氮?類藥物顯著增加自發(fā)性流產(chǎn)風(fēng)險，且不同藥物的風(fēng)險系數(shù)不一，與日使用劑量呈正相關(guān)。孕婦同時服用苯二氮?類藥物和阿片類藥物會增加新生兒發(fā)生戒斷綜合征的風(fēng)險[45-46]。鎮(zhèn)靜催眠藥與其他類成癮性藥物聯(lián)合使用的現(xiàn)象較常見。一項回顧性研究[47]結(jié)果表明，患者同時使用阿片類藥物和苯二氮?類藥物會增加阿片類藥物過量使用以及死亡的風(fēng)險。多項研究[48-49]結(jié)果顯示，老年人群中同時服用苯二氮?類藥物和阿片類藥物的人數(shù)呈上升趨勢，而且聯(lián)合用藥增加了死亡風(fēng)險，也給其家庭帶來了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

除對身心健康的損害外，鎮(zhèn)靜催眠藥的濫用還極易引發(fā)事故，危害個人和公共安全。使用苯二氮?類藥物和非苯二氮?類藥物后，可出現(xiàn)明顯的次日宿醉現(xiàn)象和嚴(yán)重的日間功能受損等后果。國際麻醉品管制局2019 年度報告[6]顯示，2018 年有32 例藥后駕駛事件涉及苯二氮?類藥物及其衍生物，最主要的是依替唑侖和溴替唑侖。韓國一項研究[50]結(jié)果顯示，致死性機動車輛碰撞事故的發(fā)生風(fēng)險與唑吡坦使用顯著相關(guān)。在幾種常用的非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物中，與艾司佐匹克隆相比，65 歲以上的老年人使用唑吡坦，出現(xiàn)創(chuàng)傷性腦損傷及髖關(guān)節(jié)骨折的風(fēng)險較大[51]。研究[52]表明，與不使用鎮(zhèn)靜催眠藥的個體相比，長期使用唑吡坦可增加嚴(yán)重?fù)p傷（包括頭部創(chuàng)傷或骨折）發(fā)生的風(fēng)險。瑞典一項以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究將全國處方登記系統(tǒng)與法醫(yī)毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫相關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)醫(yī)療使用和娛樂性使用γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體激動劑類鎮(zhèn)靜催眠藥可能都會增加犯罪和殺人的風(fēng)險[53]。

3 中樞興奮劑的濫用與危害

易被濫用的中樞興奮劑包括利他林、阿德拉、莫達非尼等，主要被濫用于增強認(rèn)知、提高學(xué)習(xí)成績，又被稱為“聰明藥”或“認(rèn)知增強劑”[54-55]。利他林，又稱“專注達”，化學(xué)成分為哌甲酯。阿德拉，化學(xué)成分為苯丙胺鹽混合物。此兩者被用于治療兒童注意缺陷多動障礙，服藥后可提高注意力。莫達非尼屬于促覺醒藥，主要用于治療以過度嗜睡為主要癥狀的睡眠障礙[54-56]。上述三者均屬于中樞神經(jīng)興奮劑，具有成癮性，是被管制的精神藥品。

近年來，中樞興奮劑濫用的現(xiàn)象愈演愈烈，全球使用中樞興奮劑來提高記憶力或注意力的人數(shù)呈上升趨勢。2008 年，由1 400 多位Nature讀者參與的調(diào)查研究[57]結(jié)果顯示，約20%的人承認(rèn)服用過利他林、莫達非尼等中樞興奮劑。一項在德國外科醫(yī)生中進行的研究[58]結(jié)果顯示，超過20%的人至少使用過1 次中樞興奮劑來增強認(rèn)知。超過3%的英國和愛爾蘭學(xué)生曾使用過中樞興奮劑來增強注意力[55]。2018 年一項針對15 個國家的調(diào)查結(jié)果[59]顯示：有13.7%的受訪者（非注意缺陷多動障礙患者）在過去12 個月內(nèi)至少服用過1 次中樞興奮劑來提高工作或?qū)W習(xí)表現(xiàn)，遠(yuǎn)超2015 年的4.9%；美國中樞興奮劑的使用率最高，2017 年有29.6%的美國人表示他們曾在過去12 個月內(nèi)至少服用過1 次中樞興奮劑，高于2015 年的20.1%；歐洲國家中樞興奮劑使用率的增幅最大，法國的使用率從2015 年的2.7%增至2017 年的16.2%，而英國的使用率則從5.3%增至22.6%。

中樞興奮劑會增加精神疾病、先天性心臟病、先天畸形等的發(fā)生風(fēng)險。通過對13～25 歲的注意缺陷多動障礙患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，服用利他林的患者中重性精神病的發(fā)生率為0.1%[60]。大規(guī)模隊列研究[61]表明，懷孕早期服用利他林治療注意缺陷多動障礙，會導(dǎo)致嬰兒先天性心臟病的風(fēng)險稍增加。在懷孕早期服用莫達非尼出現(xiàn)嬰兒先天畸形的風(fēng)險（12%）要顯著高于孕期服用利他林（4.5%）或者未服用這兩種藥物（3.9%）[62]。利他林還會影響腦功能連接。研究[63]發(fā)現(xiàn)，服用利他林可以增加左側(cè)前扣帶回與右側(cè)海馬旁回、伏隔核與右側(cè)顳上回的功能連接，降低左側(cè)扣帶回與頂下回、右側(cè)伏隔核與右側(cè)蒼白球的功能連接。

4 醫(yī)療用藥品濫用的管控與防治

4.1 醫(yī)療用藥品濫用的管控和預(yù)防

在醫(yī)療用藥品濫用的管控方面，我國采取了一系列有效措施。我國于1985 年加入了《1961 年麻醉品單一公約》和《1971 年精神藥物公約》，國務(wù)院分別于1987 年和1988 年頒布了《麻醉藥品管理辦法》和《精神藥品管理辦法》，1996 年衛(wèi)生部（現(xiàn)國家衛(wèi)生健康委員會）發(fā)布了《麻醉藥品品種目錄》和《精神藥品品種目錄》（1996 年版）。2005 年8 月，國務(wù)院頒布了《麻醉藥品和精神藥品管理條例》，并經(jīng)過2013 年和2016 年兩次修訂，旨在加強麻醉藥品和精神藥品的管理，保證麻醉藥品和精神藥品的合法、安全、合理使用。該條例規(guī)定由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院公安部門、國務(wù)院衛(wèi)生主管部門制定、調(diào)整并公布《麻醉藥品目錄》和《精神藥品目錄》。例如，嗎啡及其鹽和各種制劑、美沙酮等均屬于我國嚴(yán)格管控的麻醉藥品，利他林、阿德拉、莫達非尼等中樞興奮劑屬于我國嚴(yán)格管控的第一類精神藥品。上市銷售但尚未列入目錄的藥品和其他物質(zhì)或者第二類精神藥品發(fā)生濫用，已經(jīng)造成或者可能造成嚴(yán)重社會危害的，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院公安部門、國務(wù)院衛(wèi)生主管部門應(yīng)當(dāng)及時將該藥品和該物質(zhì)列入目錄或者將該第二類精神藥品調(diào)整為第一類精神藥品。2007 年，我國將阿桔片、嗎啡阿托品注射液列入麻醉藥品管理，γ-羥丁酸（包括其鹽和單方制劑）、鹽酸丁丙諾啡舌下片由第二類精神藥品調(diào)整為第一類精神藥品管理，曲馬多（包括其鹽和單方制劑）、氨酚氫可酮片列入第二類精神藥品管理。2013 年，將佐匹克?。òㄆ潲}、異構(gòu)體和單方制劑）列入第二類精神藥品管理。2015 年，將含可待因復(fù)方口服液體制劑列入第二類精神藥品管理。2019 年，將口服固體制劑每劑量單位含羥考酮堿大于5 mg 且不含其他麻醉藥品、精神藥品或藥品類易制毒化學(xué)品的復(fù)方制劑列入第一類精神藥品管理，將口服固體制劑每劑量單位含羥考酮堿不超過5 mg 且不含其他麻醉藥品、精神藥品或藥品類易制毒化學(xué)品的復(fù)方制劑列入第二類精神藥品管理，將丁丙諾啡與納洛酮的復(fù)方口服固體制劑列入第二類精神藥品管理。2005 年，衛(wèi)生部制定了《醫(yī)療機構(gòu)麻醉藥品、第一類精神藥品管理規(guī)定》，以加強和規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)麻醉藥品、第一類精神藥品的使用管理，保證臨床合理需求，嚴(yán)防麻醉藥品、第一類精神藥品流入非法渠道。2007 年，衛(wèi)生部印發(fā)了《麻醉藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，以加強對麻醉藥品臨床應(yīng)用的管理，保證麻醉藥品安全、合理使用，規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員的用藥行為。2020 年9 月11 日，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布了《關(guān)于加強醫(yī)療機構(gòu)麻醉藥品和第一類精神藥品管理的通知》，以進一步加強醫(yī)療機構(gòu)麻醉藥品和第一類精神藥品的管理，保障臨床合理需求，嚴(yán)防流入非法渠道。此外，我國依據(jù)《處方管理辦法》《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》《藥品管理法》《醫(yī)療機構(gòu)管理條例》等有關(guān)法律法規(guī)執(zhí)行嚴(yán)格的處方管理制度，防止醫(yī)療用藥品流入非法渠道。

針對阿片類藥物，美國疾病控制中心采取了一系列措施應(yīng)對阿片類藥物尤其是芬太尼類藥物濫用引發(fā)的阿片危機，包括監(jiān)測流行趨勢、收集和分析過量用藥數(shù)據(jù)、提高公眾對阿片類藥物濫用的認(rèn)識、加強阿片類藥物的處方管理、與執(zhí)法部門合作打擊非法市場等[8]。為應(yīng)對嚴(yán)峻的芬太尼類藥物濫用的國際形勢，我國政府不斷強化管控措施，先后多次增加列管品種，并于2019 年5 月1 日起，將芬太尼類物質(zhì)列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄》，對芬太尼類物質(zhì)進行整類列管。針對含可待因類的藥物，多國已對18 歲以下兒童青少年限用、禁用含可待因類藥物，2011 年世界衛(wèi)生組織將可待因從基本藥物名單里刪除，2015 年歐洲藥品管理局規(guī)定可待因不應(yīng)用于12 歲以下兒童咳嗽和感冒治療，并建議12～18 歲有呼吸問題的青少年不應(yīng)使用可待因。2017 年1 月，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布關(guān)于修改含可待因藥品說明書的公告，在“禁忌證”中明確增加“12歲以下兒童禁用、哺乳期婦女禁用、已知為CYP2D6超快代謝者禁用”等內(nèi)容，并于2018 年6 月再次將“禁忌證”中相關(guān)內(nèi)容修訂為“18 歲以下青少年兒童禁用”。

針對鎮(zhèn)靜催眠藥，國際麻醉品管制局2018 年更新的精神活性物質(zhì)中，將戊巴比妥、布他比妥、氟硝西泮、格魯米特列為Ⅲ類管制藥品，而其他鎮(zhèn)靜催眠藥大多列為Ⅳ類管制藥品。我國將地西泮、阿普唑侖、唑吡坦、苯巴比妥等鎮(zhèn)靜催眠藥作為第二類精神藥品管理。

然而，面對層出不窮的新型藥物和不斷變化的濫用趨勢，這些管控措施可能會存在一定的滯后，未來應(yīng)進一步加強醫(yī)療用藥品的監(jiān)管，實時監(jiān)測流行趨勢，建立快速響應(yīng)機制，及時發(fā)現(xiàn)新發(fā)濫用藥物并快速納入監(jiān)管。

此外，加強處方管理、宣傳教育和替代藥物的開發(fā)也是預(yù)防醫(yī)療用藥品濫用的重要手段。各級醫(yī)院應(yīng)建立嚴(yán)格、完善、周密的醫(yī)療用藥品管理制度和管理流程，加強處方管理，注意用藥規(guī)范，從源頭上減少有濫用風(fēng)險的醫(yī)療用藥品的獲得，降低醫(yī)療用藥品濫用風(fēng)險。政府相關(guān)部門、醫(yī)療機構(gòu)、學(xué)校、社區(qū)等應(yīng)加強科普宣傳，普及疼痛、睡眠障礙治療和醫(yī)療用藥品相關(guān)知識，增強民眾對醫(yī)療用藥品濫用危害的認(rèn)識，使其提高防治意識?？蒲性核鶓?yīng)致力于開發(fā)無濫用風(fēng)險的替代藥物，發(fā)展物理療法等非藥物治療方法，或開展多種療法聯(lián)合治療，減少有濫用風(fēng)險醫(yī)療用藥品的使用。

4.2 醫(yī)療用藥品濫用的治療

關(guān)于醫(yī)療用藥品濫用的治療，目前的治療方法療效有限，且缺乏系統(tǒng)研究。在戒除軀體依賴階段，可根據(jù)患者戒斷綜合征的嚴(yán)重程度選擇不同藥物進行治療。阿片類醫(yī)療用藥品濫用的常見治療藥物有美沙酮、丁丙諾啡及其與納洛酮的聯(lián)用等[5，64-65]。研究[66]發(fā)現(xiàn)，對阿片類醫(yī)療用藥品濫用患者給予短暫的丁丙諾啡-納洛酮治療（2 周穩(wěn)定期和2 周減量期），有效率小于7%，延長治療后，有效率顯著改善，如治療12 周有效率可達49%，但在第二次減量后下降到9%以下。對于鎮(zhèn)靜催眠藥濫用的治療，可采用藥物劑量遞減法、替代療法等。目前尚無批準(zhǔn)用于治療苯二氮?類藥物成癮或戒斷的藥物，但一些臨床試驗表明，氟馬西尼可以用來減輕或者緩解苯二氮?類藥物成癮的戒斷癥狀[67]。在苯二氮?類藥物停藥的過程中，卡馬西平和丙戊酸鈉等抗驚厥藥可起到輔助作用[65]。針對藥物濫用所引發(fā)的繼發(fā)性精神障礙，可考慮使用抗抑郁藥、抗精神病藥等藥物進行對癥治療。

心理支持在醫(yī)療用藥品濫用的治療中非常重要，應(yīng)貫穿于整個治療，同時認(rèn)知行為療法等心理治療也是醫(yī)療用藥品濫用的常用治療或輔助治療手段[5，65]。深部腦刺激、經(jīng)顱直流電刺激等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)作為新興的干預(yù)手段，在醫(yī)療用藥品濫用的治療中也具有良好的應(yīng)用前景，未來需大力推動相關(guān)科學(xué)研究，開發(fā)針對不同醫(yī)療用藥品濫用的特異性藥物和非藥物干預(yù)方法。

總之，醫(yī)療用藥品濫用形勢日益嚴(yán)峻，給個人、家庭和社會帶來了巨大危害，因此，醫(yī)療用藥品濫用的防治至關(guān)重要。未來應(yīng)進一步加強政府管理，完善麻醉藥品和精神藥品等醫(yī)療用藥品的管理流程，建立長效監(jiān)查機制，及時發(fā)現(xiàn)相關(guān)濫用問題并快速響應(yīng)，加大科普宣傳力度，普及醫(yī)療用藥品濫用的相關(guān)知識，開發(fā)醫(yī)療用藥品濫用的新型治療藥物和干預(yù)手段，促進醫(yī)療用藥品濫用的防治。