新型冠狀病毒肺炎的研究進(jìn)展

趙思敏，陳正光

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院放射科，北京 100700）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）臨床上分為輕型、普通型、重型和危重型，輕型患者占大多數(shù)，一般無肺炎癥狀，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力和干咳，少數(shù)伴鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等；而重型和危重型發(fā)病后高熱不退，1 周后會(huì)出現(xiàn)呼吸困難和低氧血癥，死亡率較高［1-3］。筆者回顧性分析COVID-19 的病原學(xué)簡(jiǎn)介、流行病學(xué)特點(diǎn)、致病機(jī)制及診斷情況，以期為該病的治療提供理論依據(jù)。

1 病原學(xué)簡(jiǎn)介

COVID-19 是由新型冠狀病毒引起的［1］，國際病毒分類委員會(huì)聲明，將新型冠狀病毒命名為“SARSCoV-2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）［1］。

冠狀病毒屬于冠狀病毒科冠狀病毒屬，是具有外膜的正鏈單股RNA 病毒，具有多形性，可呈球形或橢圓形。包膜上的刺突呈放射狀突起，整體呈皇冠樣，包膜表面主要有3 種糖蛋白：刺突糖蛋白（S 蛋白，是受體結(jié)合位點(diǎn)和主要抗原位點(diǎn)）、包膜糖蛋白（E 蛋白）和膜糖蛋白（M 蛋白）。少數(shù)種類還有血凝素糖蛋白（HE 蛋白）。冠狀病毒的RNA 之間重組率非常高，故易發(fā)生變異［4］。

冠狀病毒在人類和動(dòng)物身上都會(huì)引起疾病，其中4 種（人類冠狀病毒229E、NL63、OC43 和HKU1）通常只感染上呼吸道，引起相對(duì)輕微的癥狀［5］。另外3 種冠狀病毒：嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）和SARS-CoV-2 可在下呼吸道復(fù)制并引起肺炎，這可能是致命的［1］。其中SARS-CoV-2 屬于β-冠狀病毒屬，具有傳染性強(qiáng)、潛伏期長、人群普遍易感、早期感染癥狀不明顯及存在無癥狀感染等特點(diǎn)［6-9］。多項(xiàng)研究［6-8］表明，在缺乏人為干預(yù)的條件下，SARS-CoV-2的基本再生數(shù)（R0）將高于SARS-CoV 和MERS-CoV，這與SARS-CoV-2 在世界范圍內(nèi)蔓延的現(xiàn)狀相符。感染時(shí)，SARS-CoV-2 的中位潛伏期為癥狀出現(xiàn)前的4～5 d，97.5%的有癥狀患者在11.5 d 內(nèi)出現(xiàn)癥狀［10］。

2 流行病學(xué)特點(diǎn)

2.1 流行概況 最新的流行病學(xué)研究［11］表明，COVID-19 患者的院內(nèi)死亡率為16.9%，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)為2.9。住院患者中，0～18 歲患者約占1.4%；0～5 歲的患者中，需ICU 治療的比例顯著上升；11～17歲住院患者的病死率為1.1%。

2.2 傳播概況 在傳染病流行病學(xué)中，易于傳播的傳染病常病死率低，而高病死率的傳染病往往傳播能力不強(qiáng)，原因是一旦宿主死亡則無法繼續(xù)傳播病毒。一項(xiàng)研究［12］將波士頓地區(qū)早期SARS-CoV-2 的傳播追溯到了2 個(gè)大型聚集傳播事件：養(yǎng)老機(jī)構(gòu)傳播事件，雖造成了患者大量死亡，但因傳播力有限，并未造成大量傳播；Biogen 會(huì)議傳播事件雖未引起大量死亡，但相對(duì)年輕的感染者攜帶病毒廣泛傳播，造成了大量繼發(fā)感染，約上千人潛在感染。這2 個(gè)傳播事件形成了2 種對(duì)比鮮明的傳播結(jié)局。

另一項(xiàng)流行病學(xué)研究［13］，分析了不同疫情時(shí)期采取的不同非藥物干預(yù)措施對(duì)R0 的影響，發(fā)現(xiàn)限制10 人以上聚集后28 d，R0 可降至0.71；關(guān)閉辦公場(chǎng)所，R0 可降低至0.62；再限制旅行，R0 降至0.58；若強(qiáng)制居家隔離，R0 可降至0.48。

有研究［14］報(bào)道了年齡對(duì)COVID-19 病死率的影響，研究顯示在不同國家、不同背景及不同醫(yī)療條件下，感染后病死率在5～9 歲最低，在30 歲以上的人群中，病死率隨著年齡呈現(xiàn)對(duì)數(shù)-線性增長。

Hou 等［15］構(gòu)建了SARS-CoV-2 D614G 突變株，發(fā)現(xiàn)D614G 突變株在人氣道上皮原代細(xì)胞中表現(xiàn)出更高的感染性、復(fù)制能力和適應(yīng)性；結(jié)果表明D614G突變株具有更高的適應(yīng)性和傳播特性，這可能是該毒株在人類中大范圍流行的原因。一項(xiàng)研究［16］認(rèn)為交叉反應(yīng)性T 細(xì)胞記憶與COVID-19 的嚴(yán)重程度及病毒在人群中傳播的影響相關(guān)，特別是其可能對(duì)群體免疫有一定影響。免疫過程對(duì)SARS-CoV-2 流行病學(xué)其他方面的影響值得進(jìn)一步研究。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)移酶2（ACE2）感染的第一步是病毒通過其靶受體與宿主細(xì)胞結(jié)合。早期對(duì)SARS-CoV 的研究［17-18］表明，該病毒主要針對(duì)呼吸道上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺巨噬細(xì)胞，上述細(xì)胞都表達(dá)SARS-CoV-2 使用的ACE2 宿主靶受體。與SARS-CoV 相似的是，SARS-CoV-2 也通過包膜上的S 蛋白與ACE2 受體結(jié)合［19］，S 蛋白包括2 個(gè)亞基：S1 和S2。S1 亞基的受體結(jié)合域（RBD）作為SARS-CoV-2 宿主細(xì)胞靶向受體與ACE2 結(jié)合后，感染過程被啟動(dòng)［20］。與ACE2 結(jié)合的RBD 觸發(fā)了SARS-CoV-2 病毒離子的內(nèi)吞作用，并將其暴露于內(nèi)質(zhì)蛋白酶［21］。明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究［22-23］發(fā)現(xiàn)，基因突變導(dǎo)致SARS-CoV-2 的S 蛋白形成了比SARS-CoV更緊湊的結(jié)構(gòu)，使得SARS-CoV-2 能更強(qiáng)地附著在人類ACE2 受體上，感染力更強(qiáng)，從而比SARS 病毒傳播更快。

ACE2 被證明可調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)［24］。病毒感染后ACE2 功能的降低可能導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能紊亂，造成血流動(dòng)力學(xué)改變，使血管內(nèi)皮損傷通透性增加，進(jìn)一步引起集聯(lián)炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)和免疫異常如細(xì)胞因子風(fēng)暴等因素引起的肺血管內(nèi)皮損傷和血管通透性增加會(huì)導(dǎo)致肺水腫、凝血異常和彌散性血管內(nèi)凝血；而在COVID-19 患者中，感染本身可造成肺泡功能喪失，最終引起急性呼吸窘迫綜合征。感染和炎癥互為因果，形成惡性循環(huán)，加速了疾病的進(jìn)展［25］。

3.2 炎癥風(fēng)暴與免疫應(yīng)答機(jī)制

3.2.1 免疫功能失調(diào)會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴 SARSCoV-2 感染和肺細(xì)胞的損傷觸發(fā)局部免疫反應(yīng)，招募巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞對(duì)感染作出反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子并啟動(dòng)適應(yīng)性T 細(xì)胞和B 細(xì)胞免疫反應(yīng)。在大多數(shù)個(gè)體中，被招募的細(xì)胞清除肺部的感染，免疫反應(yīng)消退，患者康復(fù)。在部分患者中，免疫功能失調(diào)會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而介導(dǎo)廣泛的肺部炎癥。研究［26］發(fā)現(xiàn)，重癥COVID-19 患者血漿IL-2、IL-7、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、IP-10、MCP1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（MIP1α）和腫瘤壞死因子水平升高。隨時(shí)間推移，IL-6 水平繼續(xù)升高，死亡患者的IL-6 水平相對(duì)高于存活者［27］。不受限制的炎性細(xì)胞浸潤本身可通過分泌過多的蛋白酶和活性氧來介導(dǎo)肺損傷，包括肺泡細(xì)胞脫屑、透明膜形成和肺水腫［28-29］。這限制了肺部氣體交換的效率，導(dǎo)致呼吸困難和血氧水平降低，肺部也更易繼發(fā)感染。除局部損傷外，細(xì)胞因子風(fēng)暴還對(duì)全身產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子水平升高可導(dǎo)致感染性休克和多器官衰竭，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心肌損傷和循環(huán)衰竭［30］。

3.2.2 機(jī)體的免疫應(yīng)答 自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK 細(xì)胞）的高表達(dá)在SARS-CoV-2 天然免疫應(yīng)答中起重要作用。Yan 等［28］將11 例經(jīng)RNA 的反轉(zhuǎn)錄和cDNA 的聚合酶鏈?zhǔn)綌U(kuò)增相結(jié)合的技術(shù)（RT-PCR）證實(shí)的COVID-19 恢復(fù)期患者（實(shí)驗(yàn)組）和11 例非COVID-19 患者（對(duì)照組）進(jìn)行比較，結(jié)果表明COVID-19 組NK 細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于對(duì)照組（P＜0.017）。

COVID-19 癥狀出現(xiàn)1 周左右，血液中可檢測(cè)到T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞對(duì)SARS-CoV-2 的應(yīng)答。CD8+T 淋巴細(xì)胞是直接攻擊和殺死病毒感染細(xì)胞的重要細(xì)胞，而CD4+T 淋巴細(xì)胞則是激活CD8+T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵細(xì)胞。CD4+T 淋巴細(xì)胞也負(fù)責(zé)細(xì)胞因子的產(chǎn)生以驅(qū)動(dòng)免疫細(xì)胞的募集［31-32］。Yan等［28］研究發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者在1 周的恢復(fù)期內(nèi)，其效應(yīng)性記憶CD8+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，抑制分子上調(diào)，CD4+T 淋巴細(xì)胞和Tfh 樣細(xì)胞活性分子下調(diào)，有利于維持細(xì)胞免疫和體液免疫平衡，防止重癥的發(fā)生，有助于康復(fù)。德國Freiburg 大學(xué)研究［33］發(fā)現(xiàn)，康復(fù)的輕型COVID-19 患者的CD8+T 淋巴細(xì)胞應(yīng)答可在感染后迅速被誘導(dǎo)，這些CD8+T 淋巴細(xì)胞可形成記憶T 細(xì)胞，抗體轉(zhuǎn)陰后，病毒特異性CD8+T 淋巴細(xì)胞在體外抗原刺激后產(chǎn)生高效應(yīng)答，提示CD8+T 淋巴細(xì)胞應(yīng)答可能是患者癥狀較輕的原因之一。研究［34］指出了COVID-19 患者CD8+T 淋巴細(xì)胞耗竭的情況。麻省總醫(yī)院對(duì)11 例COVID-19 患者進(jìn)行了病理剖檢，檢測(cè)胸部淋巴結(jié)和脾臟，發(fā)現(xiàn)這些淋巴結(jié)中Bcl-6 及生發(fā)中心（GC）B 淋巴細(xì)胞顯著減少，但活化誘導(dǎo)胞苷脫氨酶（AID）B 淋巴細(xì)胞依然存在，體液免疫受抑制是部分重癥患者疾病發(fā)展迅速的原因［35］。

3.2.3 新型自身免疫疾病——兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）MIS-C 是在COVID-19 流行以來突然出現(xiàn)的一種新型自身免疫疾病。哥倫比亞大學(xué)研究［36］發(fā)現(xiàn)兒童COVID-19 患者抗體更多針對(duì)S 抗原，而非N抗原，兒童患者血清中和活性更低。一項(xiàng)關(guān)于兒童COVID-19 患者發(fā)生MIS-C 的系統(tǒng)免疫學(xué)研究［37］表明，兒童感染SARS-CoV-2 后通常癥狀輕微或無癥狀，4～6 周后部分患兒會(huì)發(fā)展成MIS-C，臨床表現(xiàn)為高熱、器官功能障礙和炎癥標(biāo)記物顯著升高。此研究系統(tǒng)報(bào)道了COVID-19 患兒發(fā)生MIS-C 后的外周免疫功能紊亂，為揭示其發(fā)病機(jī)制提供了重要依據(jù)。另一項(xiàng)研究［38］評(píng)估了9 例MIS-C 患兒的系統(tǒng)免疫學(xué)表型，患兒均有SARS-CoV-2 暴露史，均可檢測(cè)出針對(duì)病毒的中和抗體，且均具有特征性的炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子和趨化因子，包括IL-18、IL-6、CCL3、CCL4、CDCP1、IL-17A、CCL20和CCL28。患兒外周血非典型單核細(xì)胞、NK 和T 細(xì)胞減少，提示這些免疫細(xì)胞遷移到了感染組織，臨床醫(yī)師應(yīng)重視兒童感染SARS-CoV-2 后的新型自身免疫疾病。

3.2.4 免疫抑制患者的免疫反應(yīng) 有研究［39］報(bào)道了1 例免疫抑制患者發(fā)生長期病毒脫落的情況：該患者有嚴(yán)重抗磷脂綜合征，長期接受抗凝、激素、免疫等治療，因彌漫性肺出血就診，入院當(dāng)天發(fā)現(xiàn)其SARSCoV-2 核酸陽性。對(duì)癥治療5 d 出院；第72 天，核酸陽性；第82 天，核酸陰性；第128 天，核酸再次復(fù)陽；第143 天，核酸呈強(qiáng)陽性；第151 天支氣管肺泡灌洗標(biāo)本顯示病毒核酸強(qiáng)陽性，且曲霉菌陽性；第154 天患者死于休克和呼吸衰竭。呼吸道樣本和血漿病毒載量分析顯示該患者病毒載量與RT-PCR 結(jié)果一致［39］。另有文獻(xiàn)［40］報(bào)道，1 例慢性淋巴細(xì)胞白血病合并低蛋白血癥患者表現(xiàn)為免疫抑制狀態(tài)，確診70 d后依然有感染性的病毒脫落，而病毒核酸在確診105 d 后持續(xù)陽性。這兩項(xiàng)研究提示免疫抑制患者的病毒脫落時(shí)間非常長，需持續(xù)監(jiān)測(cè)病毒載量。

4 診斷與檢查

4.1 肺CT 檢查 胸部CT 表現(xiàn)在該病的診斷、病情監(jiān)測(cè)、治療和出院判斷中具有非常重要的作用。根據(jù)胸部CT 的病變范圍和類型，目前研究［41-43］多將COVID-19 大體分為4 個(gè)階段：①早期，CT 表現(xiàn)不典型，雙肺支氣管血管束增粗，胸膜下散在肺內(nèi)磨玻璃密度影，局部小葉間隔增厚，可見支氣管充氣征；臨床癥狀不明顯，偶爾表現(xiàn)為咽干、乏力。②進(jìn)展期，雙肺多個(gè)肺葉受累，部分磨玻璃影融合成片、部分實(shí)變，病灶多沿支氣管血管束分布，小葉間隔明顯增厚，可見鋪路石征及支氣管充氣征；患者通常有較明顯的發(fā)熱、咳嗽。③重癥期，雙肺大片狀、彌漫性病變，以實(shí)變影為主，伴多發(fā)纖維索條影，局部肺不張，病變嚴(yán)重時(shí)呈“白肺”改變，可合并磨玻璃影及纖維條索，可伴胸腔積液，淋巴結(jié)腫大較少見；重癥期患者死亡率最高，其原因主要是彌漫性肺泡損傷，大量黏液樣物質(zhì)填塞肺泡及小呼吸道，臨床常表現(xiàn)為氣促及呼吸困難等癥狀。④消散期，雙肺病變范圍減小，實(shí)變病灶明顯減少或消失，病變逐漸吸收，可見散在索條影，呈間質(zhì)纖維化改變；患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

一項(xiàng)納入1 982 例的Meta 分析研究［44］顯示：COVID-19 患者肺部病灶以雙肺或多肺葉受累多見，最常見的表現(xiàn)為斑片狀、磨玻璃樣，部分患者出現(xiàn)實(shí)變、空氣支氣管征和胸膜肥厚等，胸腔積液少見。吳婧等［45］研究表明，COVID-19 影像學(xué)特點(diǎn)主要以胸膜下及小葉核心分布為主，兩者均可融合成片，重癥者發(fā)展為雙肺彌漫；最有價(jià)值的特征是胸膜平行征；恢復(fù)期表現(xiàn)為邊緣收縮的實(shí)變影、支氣管擴(kuò)張、胸膜下線或纖維條索影。

4.2 血清學(xué)研究進(jìn)展 有研究［46］利用其系統(tǒng)血清學(xué)平臺(tái)分析了193 例住院COVID-19 患者，發(fā)現(xiàn)IgM和IgA 在各種病情中都迅速產(chǎn)生。COVID-19 幸存者普遍發(fā)生迅速的抗體類別轉(zhuǎn)換；而死亡患者IgG 反應(yīng)減弱，并伴Fc 受體結(jié)合能力和抗體Fc 效應(yīng)受損，提示包括Fc 效應(yīng)的體液免疫反應(yīng)在重癥患者體內(nèi)表現(xiàn)為減弱而非增強(qiáng)。有學(xué)者［47］對(duì)92 例患者樣本研究發(fā)現(xiàn)，雖然一些患者的IgG 逐漸上升，但大部分會(huì)持續(xù)下降，患者具有SARS-CoV-2 特異性IgG 的病程會(huì)縮短，幸存者的病毒特異性B 細(xì)胞具有更高頻率體系報(bào)告突變。

5 治療

5.1 西醫(yī)治療 有研究［48］指出，重癥COVID-19主要是由SARS-CoV-2 感染后的免疫功能紊亂、自身免疫亢進(jìn)及炎癥反應(yīng)引發(fā)，尤見于肺損傷患者?；颊呷朐簳r(shí)，病毒載量已被亢進(jìn)的免疫應(yīng)答所控制，給予抗病毒藥物已無益處，但炎性細(xì)胞因子和趨化因子持續(xù)存在，自身免疫反應(yīng)不斷進(jìn)展，因此具有顯著抗感染作用的皮質(zhì)醇激素可緩解這一病理過程。但SARS-CoV 患者使用激素后的嚴(yán)重后遺癥影響了臨床醫(yī)師使用激素的決定，因此寄希望于疫苗。疫苗接種后，不僅保護(hù)被接種的個(gè)體，而且可通過最小化易感個(gè)體的數(shù)量來減少傳播。疫苗研制高度依賴于對(duì)SARS-CoV-2 的免疫應(yīng)答，尤其是那些具有保護(hù)作用的成分。然而，目前對(duì)SARS-CoV 的免疫反應(yīng)尚無很好的解釋，保護(hù)性和致病性的具體方面也沒有很好的定義［49］。

5.2 中醫(yī)治療 我國在中醫(yī)藥控制傳染病方面已積累了數(shù)千年的經(jīng)驗(yàn)，目前我國超過85%的COVID-19患者正在接受中醫(yī)藥的治療。研究［50］表明，中藥不僅可增強(qiáng)呼吸道黏膜免疫功能，還可保護(hù)流感病毒誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷，顯著改善小鼠肺部炎性病理變化。2003 年SARS 爆發(fā)時(shí)，中醫(yī)藥的治療和預(yù)防作用就已顯現(xiàn)，現(xiàn)階段西醫(yī)在特效藥物和疫苗研發(fā)上具有滯后性，中藥可較好地彌補(bǔ)。

5.2.1 中醫(yī)病因病機(jī) COVID-19 屬中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇。病因?yàn)楦惺堋耙甙O”之氣。病位在肺，涉及脾胃，逆?zhèn)餍陌?，延及心腎。

其基本病機(jī)為：疫癘之氣，從口鼻而入，侵襲肺衛(wèi)，肺失宣肅，故而發(fā)熱、咳嗽；客于膜原，滯于胃腸，困阻脾陽，則運(yùn)化失司，氣機(jī)郁滯，故見腹脹、納差、嘔吐、大便溏爛，甚者腹瀉；疫毒留滯體內(nèi)，化熱壅肺犯胃，阻滯氣機(jī)，易導(dǎo)致肺氣郁閉，喘促不能平息，納呆、惡心、嘔吐；甚則逆?zhèn)餍陌?，見神識(shí)昏蒙或神昏譫語；若疫毒稽留不去，邪勝正衰，暴傷正氣，見大汗淋漓、四肢厥冷等陰陽離決之危象；若及時(shí)治療得當(dāng)，濕、熱、毒、瘀得除，然肺脾已虛或氣陰已傷，可見低熱、少氣懶言、疲乏、口干、納差、大便溏爛等。病機(jī)特點(diǎn)為“濕、熱、瘀、毒、虛”［51］。本病初起以寒濕、濕熱為主；若病情發(fā)展，濕、熱、毒、痰、瘀夾雜而致病情加重，以標(biāo)實(shí)為主；若邪毒稽留不去，邪盛正衰，病性為本虛標(biāo)實(shí)；恢復(fù)期因邪毒耗散氣陰，因而以正虛為主。年老、正虛體弱或素體肺胃伏熱者，易疫毒內(nèi)陷，傳變迅速，出現(xiàn)危候［52］。

5.2.2 辨證論治 在辨證論治上，王東軍等［53］認(rèn)為COVID-19 初起，六經(jīng)辨證為太陽病，繼則內(nèi)傳形成陽明病，終至病傳厥陰。李寶樂等［54］認(rèn)為根據(jù)邪氣所在衛(wèi)氣營血和臟腑的不同辨證施治，便能掌握病情、控制發(fā)展趨勢(shì)，對(duì)于COVID-19 診治具有重要意義。魏本君等［55］認(rèn)為COVID-19 初起常表現(xiàn)為肺部癥狀，之后累及脾胃、心、肝，故宜采用三焦辨證之法進(jìn)行辨證治療。

6 小結(jié)

自1918 年西班牙流感大流行后，在過去100 年里由病毒引起的傳染性呼吸道疾病對(duì)全球公共衛(wèi)生造成巨大威脅，其中由冠狀病毒SARS-CoV 和MERS-CoV 引起的疾病較嚴(yán)重。此次COVID-19 的大流行再次對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)，全球感染及死亡人數(shù)不斷上升。本文對(duì)其病原學(xué)、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、檢查手段、治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期為抗擊疫情提供參考。