彌散張量成像技術(shù)在卒中后抑郁疾病中的應(yīng)用進展

原亞利，劉 勇，李 選，姚 娓，宮曉洋，高玉玲

1大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，遼寧 大連 116011；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院中醫(yī)科，遼寧 大連116023

卒中后抑郁（PSD）是指發(fā)生于腦卒中后，表現(xiàn)為一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征，是卒中后常見且可治療的并發(fā)癥之一［1］。50%卒中患者合并發(fā)生抑郁，高達50%卒中后抑郁患者會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)卒中［2］。研究發(fā)現(xiàn)，PSD與卒中的不良預(yù)后密切相關(guān)，不僅導(dǎo)致住院時間延長，神經(jīng)功能恢復(fù)障礙，獨立生活能力喪失，甚至導(dǎo)致死亡率升高［3］。因此，臨床上對PSD的及時識別和早期干預(yù)對改善預(yù)后和恢復(fù)其社會功能十分重要［4］。但目前臨床對于PSD的診斷多以量表評定為主，缺乏客觀評價指標，量表評定主觀性高，易受多因素影響，造成診斷不準確，影響PSD的早診斷、早干預(yù)。

彌散張量成像（DTI）是近年發(fā)展起來的MRI新技術(shù)，已成為腦研究和臨床實踐中最流行的MRI技術(shù)之一。DTI可以實現(xiàn)二維和三維白質(zhì)束的可視化，被廣泛地用于研究正常和疾病大腦的白質(zhì)結(jié)構(gòu)及完整性［5］。它可以顯示常規(guī)MRI檢查不能顯示的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，而這些改變可能會導(dǎo)致腦卒中患者抑郁癥狀的發(fā)作，故DTI可用于PSD的發(fā)病機制研究。此外，腦白質(zhì)的DTI參數(shù)可以作為卒中后功能恢復(fù)的評價指標［6］，未來DTI 也能為PSD 的診斷和療效評價提供影像學(xué)依據(jù)。本文對DTI在PSD領(lǐng)域的研究進行綜述，旨在探討DTI技術(shù)在PSD疾病中的應(yīng)用進展。

1 DTI的基本原理

DTI利用水分子擴散定量進行成像，在大腦中水分子沿著白質(zhì)纖維的運動比垂直于白質(zhì)纖維的運動要快得多，水分子的這種運動特點（稱為擴散各向異性）是DTI的基礎(chǔ)。DTI常用參數(shù)為各向異性分數(shù)（FA）和表觀擴散系數(shù)（ADC）。FA是0到1之間的標量值，是DTI中最常用的表征水分子擴散各向異性的參數(shù)，對白質(zhì)纖維的存在和完整性非常敏感，可以反映白質(zhì)中纖維密度、軸突直徑和髓鞘化［7］。FA值的降低通常被認為與結(jié)構(gòu)小梁破壞、纖維束損傷和髓鞘水腫等病理過程有關(guān)。FA值趨近于0則表示纖維束發(fā)育不成熟，脫髓鞘或者纖維軸索破壞。正常情況下白質(zhì)中各向異性很高，反映了沿纖維的快速擴散率和垂直于纖維的緩慢擴散率；在灰質(zhì)和腦脊液中，各向異性接近于0，各個方向的擴散率都相似［5］。ADC值可以全面描述水分子的微觀運動，反映擴散的程度。ADC值的增加表明水分子的擴散增強，這可能是由于細胞膜的結(jié)構(gòu)損傷和隨后細胞外空間的擴展所致［8］。通過定量分析以上參數(shù)在生理病理條件下的變化，對腦白質(zhì)纖維束進行三維示蹤成像，可直觀顯示其走形、結(jié)構(gòu)、數(shù)量及其相互聯(lián)系［9］。DTI成像與解剖圖相結(jié)合能夠真實準確地反映大腦結(jié)構(gòu)的生理狀態(tài)和病理改變。

基于DTI可以無創(chuàng)顯示活體腦微結(jié)構(gòu)變化、神經(jīng)連接及白質(zhì)纖維束完整性等特點，臨床常用DTI探索PSD的神經(jīng)解剖學(xué)和影像學(xué)改變以及大腦的生理病理變化，但鮮有將其用來進行臨床治療效果的評價。

2 PSD

2.1 PSD的危險因素

PSD的危險因素包括年齡、性別、卒中的病變位置和體積、卒中類型和嚴重程度、身體殘疾、功能障礙、社會因素、病史、遺傳因素、腦部疾病等［10-15］。其中最常見危險因素是中風(fēng)嚴重程度、身體殘疾和功能障礙［12］。一項關(guān)于PSD風(fēng)險因素的研究發(fā)現(xiàn)，個體勞動者和失業(yè)人士PSD發(fā)病率均為66.67%；27～36及47～56歲中年人PSD發(fā)病率為60%；左腦病變40.74%［11］。雖然病變部位與PSD的關(guān)系存在分歧，但大多數(shù)左腦病變的腦卒中患者PSD患病率高。這與既往一項薈萃分析的觀點一致，薈萃分析認為左半球卒中患者在卒中亞急性期更容易患PSD［13］。有研究顯示中度全腦小血管疾病與PSD的發(fā)生顯著相關(guān)，而與卒中前抑郁無關(guān)。女性和存在抑郁史者發(fā)生PSD的頻率更高。但也有研究認為性別和PSD沒有關(guān)聯(lián)［16］。中度全腦萎縮患者表現(xiàn)出較高的可能性存在PSD［17］。此外，遺傳和表觀遺傳變異、腦白質(zhì)疾?。ㄈ绨踪|(zhì)高信號）、腦血管解除管制（如腦出血）可能是相關(guān)的因素［18］?？傊?，高齡、女性、失業(yè)、左半球病變、嚴重中風(fēng)、有身體殘疾和功能障礙（如認知障礙、失語癥）、有抑郁病史、遺傳易感、中度全腦小血管疾病和全腦萎縮的患者是PSD的高危人群，臨床上對于這類人群應(yīng)提高警惕，避免漏診。

2.2 PSD發(fā)病機制假說

PSD的病理生理學(xué)是復(fù)雜、多因素的，是神經(jīng)生物學(xué)功能障礙和社會心理困擾及遺傳易感性共同作用的結(jié)果［19,20］，有證據(jù)表明神經(jīng)生物學(xué)因素是與PSD相關(guān)的主要因素［21］。PSD與生物因素之間的關(guān)聯(lián)包括單胺類系統(tǒng)的改變［22］、下丘腦-垂體-腎上腺軸異常［23］、前額葉皮質(zhì)下回路中斷［24］、神經(jīng)可塑性和谷氨酸神經(jīng)傳遞的改變［25］，以及過量的促炎細胞因子［26］、小腦功能障礙［27］等。其機制可能是過量的促炎細胞因子白介素6刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸引起外周血中皮質(zhì)醇水平升高，進而導(dǎo)致神經(jīng)可塑性和細胞彈性受損發(fā)生PSD。正如促發(fā)炎性細胞因子水平升高以應(yīng)對組織損傷的反應(yīng)一樣，心理社會壓力也會引起細胞因子水平升高［28］。

發(fā)病機制中生物-心理-社會模式被廣泛接受，卒中的突然發(fā)生，導(dǎo)致患者心理應(yīng)激障礙，心理平衡失調(diào)，難以融入社會，進而產(chǎn)生抑郁癥狀。隨著研究的深入，有學(xué)者開始懷疑PSD和原發(fā)性抑郁癥發(fā)病機制是否相同，一項通過對PSD大鼠的研究回答了這個問題，研究中沒有發(fā)現(xiàn)PSD大鼠海馬中腦血流量的顯著異常，而在激光散斑成像技術(shù)監(jiān)測下發(fā)現(xiàn)原發(fā)性抑郁癥小鼠腦血流的調(diào)節(jié)能力受損［29］。這表明PSD和原發(fā)性抑郁癥可能是由不同的病理生理機制引起的［8］。雖然PSD的發(fā)病機制尚未闡明，但大多數(shù)患者有神經(jīng)生物學(xué)的改變，且社會心理學(xué)和遺傳學(xué)機制的落腳點也是神經(jīng)生物學(xué)，故神經(jīng)生物學(xué)未來依然是研究的熱點和重點。

2.3 PSD的生物標記物

基于氣相色譜/質(zhì)譜的血漿代謝組學(xué)方法結(jié)合多元統(tǒng)計分析研究PSD患者血漿特征性代謝譜發(fā)現(xiàn)，與卒中后非抑郁的患者（PSND）相比，PSD組的棕櫚酸、油酸、亞油酸、焦糖酸、脯氨酸、鼠李糖顯著升高，而草酸鹽顯著降低。這7種代謝物被定義為前哨代謝物，為PSD和PSND的分類提供了特征性代謝改變［30］。采用液相色譜-質(zhì)譜結(jié)合多變量和單變量統(tǒng)計分析的研究發(fā)現(xiàn)，與PSND組相比，PSD組的對氯苯丙胺、苯乙酰谷胺酰胺和DHA水平較高，而甜菜堿（三甲基甘氨酸）、棕櫚酸和3-甲氧-4羥基苯乙二醇硫酸酯鹽的水平降低，這6種代謝產(chǎn)物提示PSD患者存在氨基酸和脂質(zhì)代謝紊亂，氧化應(yīng)激增加［31］。對神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和前體物proBDNF的不平衡影響海馬的神經(jīng)發(fā)生，在PSD的發(fā)病機理中起重要作用，調(diào)節(jié)BDNF和proBDNF的相對水平可以改善PSD大鼠的抑郁樣行為，BDNF可以作為3月時PSD的獨立預(yù)測因子［32,33］。但也有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在PSD和PSND組中沒有顯著差異，很難將膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子作為PSD的判別指標［33］。此外，血清轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白水平低的卒中患者容易被診斷為PSD，并在1月的隨訪中患抑郁癥的風(fēng)險增加4.84倍，表明轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白可能是PSD的有效生物標志物，也是卒中后1月發(fā)生抑郁的重要預(yù)測指標［16］。對PSD的生物標志物研究揭示了蛋白和脂質(zhì)代謝物紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥/抗炎狀態(tài)失衡和神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)增加和遺傳易感性等不同因素共同參與了PSD的發(fā)展［34］。

有效的生物標記物可以幫助及早準確識別PSD，根據(jù)以上的研究，當(dāng)發(fā)現(xiàn)卒中患者血漿中油酸、亞油酸、焦糖酸、脯氨酸、鼠李糖、對氯苯丙胺、苯乙酰谷胺酰胺和DHA水平顯著升高；草酸鹽、甜菜堿（三甲基甘氨酸）、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白和3-甲氧-4羥基苯乙二醇硫酸酯鹽的水平顯著降低時，應(yīng)及時進行診斷，做到早干預(yù)早治療。除此之外，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白和BDNF可分別作為卒中后1月和3月發(fā)生抑郁的預(yù)測指標。維持卒中患者體內(nèi)BDNF和proBDNF的平衡和調(diào)整相關(guān)生物標記物在正常范圍內(nèi)可能是對PSD的有效預(yù)防和治療措施。對生物標記物的不斷深入研究也將幫助更好的理解和研究PSD的發(fā)病機制。

3 DTI與PSD

3.1 基于DTI研究PSD的風(fēng)險因素

運用DTI研究病變位置與PSD關(guān)系中發(fā)現(xiàn)額葉中風(fēng)后PSD的發(fā)生率高達54%，基底節(jié)區(qū)病變在亞急性期與PSD顯著相關(guān)，內(nèi)囊雙側(cè)前支FA的減少與PSD風(fēng)險增加有關(guān)［35］。有學(xué)者在利用DTI研究PSD的風(fēng)險因素時，設(shè)定了一個抑郁相關(guān)的子網(wǎng)絡(luò)，在子網(wǎng)絡(luò)中，神經(jīng)解剖區(qū)域被定義為一個節(jié)點，DTI衍生的白質(zhì)連接充當(dāng)邊，子網(wǎng)的局部效率下降是PSD的一個重要危險因素。與PSD相關(guān)的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的第一個圖論分析發(fā)現(xiàn)，右側(cè)島葉皮質(zhì)和上縱束、左側(cè)殼核以及更廣泛區(qū)域的FA減少都與抑郁癥有關(guān)［7］。這些危險因素的研究表明，炎癥變化、基因表達、功能性腦連接性、假定腦區(qū)體積和白質(zhì)高強度有可能與PSD的風(fēng)險分布有關(guān)［36］。與之前的危險因素研究相比，運用DTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)的危險因素更加微觀具體，更容易在影像學(xué)檢查中反映出來，可以促進DTI在PSD的影像學(xué)診斷的發(fā)展。

3.2 腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常與PSD

有研究利用DTI研究卒中患者白質(zhì)束的微結(jié)構(gòu)異常與抑郁癥狀的關(guān)系，研究對象為急性缺血性腦卒中患者和健康對照組，對所有人進行量表評分和DTI檢查，并進行了6月的隨訪，發(fā)現(xiàn)FA值的增加與抑郁量表評分的變化呈顯著負相關(guān)，這提示DTI 檢測局部白質(zhì)纖維的功能可以反映PSD的治療效果；此外，白質(zhì)束的微結(jié)構(gòu)損傷可能會導(dǎo)致腦卒中患者抑郁癥狀的發(fā)作，促進腦卒中患者軸突損傷的恢復(fù)可能會阻止抑郁癥狀的發(fā)生，這為PSD的治療提供了方向［37］。有學(xué)者在小血管疾病患者中用DTI確定白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷和抑郁癥狀之間的關(guān)聯(lián),研究發(fā)現(xiàn)與小血管疾病相關(guān)的皮層-皮層下回路的中斷可能會導(dǎo)致老年人的抑郁，還發(fā)現(xiàn)小血管疾病患者抑郁癥狀與腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷之間的存在直接關(guān)聯(lián)［38］。以上研究表明，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異?；驌p傷確實會引起PSD，DTI技術(shù)可以確定白質(zhì)損傷部位及類型，幫助闡明或驗證PSD的發(fā)病機制假說，DTI在PSD研究中的不斷突破，使其未來可能成為PSD的診斷和療效評價指標。

3.3 邊緣系統(tǒng)與PSD

有研究使用DTI研究了卒中后邊緣系統(tǒng)的宏觀和微觀結(jié)構(gòu)完整性，對19例缺血性腦卒中患者（病變遠離邊緣系統(tǒng)），在1年內(nèi)連續(xù)成像3次，測量了邊緣系統(tǒng)8個不同區(qū)域的皮質(zhì)厚度、皮質(zhì)下體積、平均擴散率和FA。采用多因素混合模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移，丘腦、海馬和杏仁核同位皮質(zhì)下體積顯著降低，平均擴散率顯著增加；在12月時，內(nèi)皮質(zhì)和周圍皮質(zhì)的同位皮質(zhì)厚度明顯小于對位半球；與1月的評估相比，12月扣帶回的皮質(zhì)厚度在尾側(cè)和峽部區(qū)域顯著降低；與相應(yīng)的對照區(qū)相比，扣帶回纖維在尾側(cè)、前側(cè)和后側(cè)的平均擴散率則升高。DTI測量顯示被觀測的腦組織體積伴有微結(jié)構(gòu)變化，這些微結(jié)構(gòu)的改變可能是繼發(fā)于與大腦和小腦相連的邊緣系統(tǒng)白質(zhì)通路的Wallerian變性。研究結(jié)果提示不管病變位置如何，PSD的發(fā)生都可能與邊緣系統(tǒng)中持續(xù)的單側(cè)神經(jīng)元丟失或繼發(fā)性變性相關(guān)［39］。缺血性腦卒中患者可能因為缺血缺氧引起邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)細胞損傷變性，繼發(fā)腦組微結(jié)構(gòu)改變，進而發(fā)展為PSD。要盡快糾正患者缺血狀態(tài)，減少神經(jīng)細胞損傷，避免發(fā)生PSD。

3.4 扣帶回改變與PSD

扣帶回是神經(jīng)外科手術(shù)中緩解慢性疼痛和精神疾病（包括焦慮癥、抑郁癥和強迫癥）的靶點。眾多抑郁癥患者的DTI研究表明，扣帶回皮質(zhì)的異?？赡苁且钟舭Y病理學(xué)的一個重要標志。有研究假設(shè)由局灶性腦梗死引起的扣帶回皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)異?？赡茉赑SD中發(fā)揮作用，并收集了不同的DTI系數(shù)（如FA、ADC等）的多重信號分布測量。初步發(fā)現(xiàn)DTI測量的扣帶回皮質(zhì)的多個擴散指數(shù)與PSD癥狀有關(guān)。另外，此研究觀察到PSD患者扣帶回皮質(zhì)體積的減少可能是由扣帶回的膠質(zhì)細胞減少所導(dǎo)致，因為軸突數(shù)量和大小變化不大，提示腦卒中后扣帶回皮質(zhì)脫髓鞘會繼發(fā)神經(jīng)元丟失［40］，提示扣帶回結(jié)構(gòu)異常與PSD的發(fā)生密切相關(guān)，其DTI系數(shù)異?？商崾净颊甙l(fā)生PSD，需進一步明確其微結(jié)構(gòu)異常、DTI系數(shù)與PSD之間的具體聯(lián)系。

3.5 基于DTI探索PSD的生物標記

有學(xué)者利用DTI構(gòu)建結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)，計算并比較PSD和PSND的網(wǎng)絡(luò)測量，研究了功能評估與網(wǎng)絡(luò)連接之間的關(guān)聯(lián)。成功檢測到局部連接中斷的區(qū)域主要位于認知系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)中。更重要的是，PSD患者的全腦和區(qū)域網(wǎng)絡(luò)測量與抑郁癥的嚴重程度有關(guān)，表明破壞全腦和局部網(wǎng)絡(luò)拓撲可能導(dǎo)致PSD患者的抑郁癥狀。因此，基于連接體的網(wǎng)絡(luò)測量可能是評估腦卒中患者抑郁水平的潛在生物標記［41］。大腦的連接是依靠白質(zhì)束形成的，而DTI可以描記白質(zhì)束的走形，因此才能利用DTI構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)認知和邊緣系統(tǒng)腦連接的中斷和抑郁癥的發(fā)生相關(guān)，這種基于DTI的網(wǎng)絡(luò)測量是不同于血漿中腦代謝產(chǎn)物的影像學(xué)生物標記，是DTI作為PSD影像學(xué)診斷指標的依據(jù)。

總的來說，利用DTI技術(shù)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了以往無法探索到的更加微觀的腦組織改變，發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)、扣帶回等部位的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常和腦神經(jīng)連接的中斷與PSD的發(fā)生密切相關(guān)。DTI提供了常規(guī)MRI技術(shù)所無法獲得的圖像對比度、關(guān)于白質(zhì)的獨特信息和神經(jīng)元通路的三維可視化，能從若干圖像特征性參數(shù)變化中反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)正?；虍惓８淖儯瑸镻SD的臨床診斷和治療提供更具功能性的影像。在不同病理條件下，白質(zhì)病變部位的彌散特性指標與正常組織指標有不同程度的量化差別，這些差別可以借助DTI技術(shù)輔助進行PSD的病理學(xué)機制研究和早期診斷［42］。從以上研究中可以看出，DTI可以靈敏地反映PSD患者大腦的細微結(jié)構(gòu)和功能改變，幫助驗證已經(jīng)提出的發(fā)病機制假說，未來可能成為PSD診斷和療效評價的客觀影像學(xué)指標。

4 未來與展望

目前DTI技術(shù)應(yīng)用十分廣泛，是目前唯一實現(xiàn)無創(chuàng)繪制活體大腦白質(zhì)神經(jīng)纖維通路的方法。在腦血管病、精神分裂癥及抑郁癥的研究中可以發(fā)現(xiàn)各種由精神疾病引起的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常［43］。DTI的主要優(yōu)點之一是能夠區(qū)分不同的白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而在纖維扭曲的疾病中（如腦瘤）具有很大的放射學(xué)價值［5］。

但由于DTI造影無法處理纖維交叉，可能導(dǎo)致白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建不準確，進而影響實驗結(jié)果的準確性［7］。另外，DTI模型以兩個假設(shè)為基石，這兩個假設(shè)并不一定正確。第一個是白質(zhì)中的擴散是高斯的［44］，而區(qū)域化和限制性擴散必然導(dǎo)致白質(zhì)的非高斯擴散；第二個假設(shè)是使用一個擴散張量來描述一個像素是足夠的，但一個像素包括成千上萬軸突和膠質(zhì)細胞，一個擴散張量不可能完整反映這些細胞。除此之外，MRI信號的改變可歸因于許多因素，包括水腫、脫髓鞘、膠質(zhì)增生和炎癥。通常，F(xiàn)A在所有這些病理中顯示出類似的減少趨勢，因此是非特異性的［5］。

盡管新興的DTI技術(shù)已經(jīng)增進了人們對PSD的理解并被廣泛應(yīng)用，但該技術(shù)仍需在獲取方案、圖像處理、分析和解釋等方面不斷得到驗證和完善。目前的研究大多集中在PSD患者的病變區(qū)或非病變區(qū)DTI系數(shù)異常，并不能提供異常參數(shù)的準確數(shù)值與PSD的具體關(guān)系，相信隨著DTI技術(shù)在PSD中的不斷應(yīng)用和研究，此技術(shù)未來會成為PSD診斷中極具價值的影像學(xué)依據(jù)之一，為早期識別和深入研究PSD發(fā)揮更加重要的作用。