上尿路尿路上皮癌術后輔助治療研究進展

文饒 吳義坤 楊超 陳偉 龔茂迪 宋賞 裴軍 徐述雄，

作者單位：563003 遵義 1遵義醫(yī)科大學研究生院；550002 貴陽 2貴州省人民醫(yī)院泌尿外科

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）包括腎盂癌和輸尿管癌，是一種惡性程度較高的惡性腫瘤，占尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的9.3%～29.9%[1]。UTUC發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者就診時已有肌層浸潤，預后較差，其中pT2/pT3期患者的 5年特異性生存率＜50%，pT4期＜10%[2]。UTUC進行術前病理分期較困難，因此歐洲泌尿外科協(xié)會（European Association of Urology，EAU）按危險度將UTUC分為低危和高危，其中含有以下其中一項則判定為高危：存在腎積水、腫瘤直徑＞2 cm、細胞學提示高級別腫瘤、輸尿管鏡活檢提示高級別腫瘤、腫瘤為多發(fā)、既往曾因高級別膀胱癌行膀胱全切術、存在多種組織學類型等。對于高危UTUC患者，EAU和《上尿路尿路上皮癌診斷與治療中國專家共識》均推薦根治性腎輸尿管切除術（radical nephroureterectomy，RNU）+膀胱袖狀切除；低?；颊邉t選擇保留腎臟的節(jié)段輸尿管切除術（kidney sparing surgery，KSS）[1-2]。雖然手術是高危UTUC患者治療的“金標準”，但單純手術復發(fā)風險高[3]，對此EAU推薦術后行輔助化療，但其他類型的輔助治療尚缺少高等級證據(jù)支持[2]。目前RNU或KSS術后患者的輔助治療并未形成統(tǒng)一認識。既往回顧性研究證實術后輔助化療可為患者帶來生存獲益，但缺少前瞻性研究支持，且沒有統(tǒng)一標準，生存獲益的確切性有待進一步驗證[4-5]。近年來隨著放療技術的進步，化療藥物臨床試驗逐漸完善以及免疫檢查點抑制劑有效性的初步展露，UTUC術后輔助治療也有了新進展，本文就UTUC術后輔助放療、化療及免疫治療方面的新進展進行綜述。

1 UTUC術后輔助放療

放療能否在UTUC術后患者中發(fā)揮有益性作用尚存在爭議。大多數(shù)研究認為，放療并不能提高患者生存率，反而會增加全身不良反應[1，6]。然而，也有研究認為輔助放療對晚期UTUC患者的局部復發(fā)和膀胱復發(fā)控制有益[7-8]。KIM等[9]對多中心包含222例pT3bN0-x期UTUC術后患者的臨床資料進行分析，其中39例（17.6%）患者接受三維適形放療，每次2.0 Gy，每周5次，中位劑量為46.0 Gy，中位隨訪34.4個月后，結果發(fā)現(xiàn)，與未放療組相比，輔助放療可顯著降低pT3b期UTUC術后患者5年無局部復發(fā)生存率（83.9%vs54.2%，P=0.001），5年無遠處轉移生存率（72.1%vs48.1%，P=0.032）和5年癌癥特異性生存率（76.4%vs55.5%，P=0.038）。KONDO等[10]對1例75歲的pT3N2期術后即出現(xiàn)髂總淋巴結和主動脈旁淋巴結轉移的UTUC患者進行了鞏固性放療和補救性放療，患者確診4年后未發(fā)現(xiàn)復發(fā)或轉移證據(jù)。但該研究僅為個案報道，其有效性仍需證實。然而，一項回顧性研究對198例行RNU的pT3N0M0期UTUC患者進行分析，其中40例（20.2%）患者行術后體外放療，中位劑量為50.4 Gy（范圍：23.4～64.8 Gy），結果發(fā)現(xiàn)未放療組與放療組的中位總生存期分別為29.0個月、29.6個月，兩組在2年總生存率、無復發(fā)生存率和無轉移生存率方面并無明顯差異；但對同步放化療（基于鉑類）、單獨放療和未接受輔助治療患者進行分析，發(fā)現(xiàn)同步放化療可明顯提高患者的2年總生存率（91.0%vs49.5%vs70.0%，P=0.032）[11]。JANG等[12]也發(fā)現(xiàn)同步放化療可改善T3/4期或（和）淋巴結陽性的UTUC患者預后。由此可見，盡管單獨放療對UTUC術后患者生存率的影響還需進一步研究，但晚期患者化療聯(lián)合放療能提高生存率。

放療的副作用來源于對鄰近組織器官的損害、骨髓抑制以及難以耐受的消化道反應，這也限制了放療作用。有研究發(fā)現(xiàn)對UC患者行近距離放療，可以減輕全身反應，且已在前列腺癌中廣泛應用[13-14]。此外，韓雪冰等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)，在局部晚期（T3/4期）UC患者術中將125I放射性粒子植入瘤床并聯(lián)合吉西他濱+順鉑（GC）方案化療后，與對照組（手術+GC方案）相比，其5年無遠處轉移生存率和5年總生存率均明顯提高（6.15%vs41.3%；53.8%vs36.5%）；同時125I放射性粒子植入聯(lián)合手術和化療治療的患者疼痛減輕，全身放療反應明顯減小，生活質量得以改善。提示近距離放療與傳統(tǒng)放療相比可減輕放療副作用，并增加患者耐受性及提高總生存率，是值得進一步研究的方向?？傊?，放療有益性的研究目前僅見于T3/4期的局部晚期UTUC患者，而低危UTUC患者不推薦接受放療。

2 UTUC術后輔助化療

目前關于UTUC術后輔助化療療效也存在爭議。有研究認為UTUC術后化療并不能改善患者生存率[17-18]，但是更多的研究認為UTUC接受化療能讓患者生存受益，尤其是根治性手術后輔助化療較單獨化療更讓患者受益[4-5，19]。EAU在2020年的指南中也推薦高危UTUC患者術后行系統(tǒng)化療，可有效預防術后復發(fā)，提高無病生存期[2]。目前UTUC術后化療方式主要為系統(tǒng)化療和膀胱灌注化療。

2.1 系統(tǒng)化療

UTUC系統(tǒng)化療方案目前尚無統(tǒng)一標準，常見的一線化療方案是GC方案和甲氨蝶呤+長春新堿+多柔比星+順鉑（MVAC）方案，二線化療常使用紫杉醇類、異環(huán)磷酰胺等藥物。有研究認為順鉑更適合用于晚期UTUC，但順鉑腎毒性強，對腎功能要求高，一般要求腎小球濾過率≥60 mL/min[20]，因此腎功能低下患者常用卡鉑替代。但是值得注意的是，UTUC患者行RNU術后腎功能往往降低，而鉑類藥物因其腎毒性，使得50%～80%的患者不適合采用鉑類輔助化療[21]。SEISEN等[4]回顧性分析398例在RNU術后接受化療和637例單獨接受化療的轉移性UTUC患者的生存情況，結果顯示，RNU聯(lián)合化療患者的3年總生存率明顯高于單純化療患者（16.2%vs6.4%，P＜0.001），Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)RNU聯(lián)合化療與生存率獲益有相關性（HR=0.70，P＜0.001）。這項研究支持了RNU聯(lián)合化療較單獨化療更令患者生存受益的觀點。同樣LEOW等[22]對2020年2月之前的UTUC患者進行Meta分析，也發(fā)現(xiàn)RNU術后輔助化療對總生存期有益。這些研究證實了UTUC患者術后輔助化療可以改善患者預后。

既往研究表明存在高危因素和伴局部淋巴結陽性的晚期UTUC患者術后行系統(tǒng)化療總生存率和無病生存率延長，生活質量得以改善，但缺少前瞻性研究支持。近期BIRTLE等[19]公布了一項在多個國家進行的Ⅲ期、平行、開放標簽、隨機對照試驗結果。該研究在2012年6月19日至2017年11月8日期間，從57個開放研究點中招募了261例行RNU的UTUC患者（化療組132例，對照組129例），病理分期為pT2-T4 Nany M0期或pTany N1-3 M0期，其中化療組患者術后90 d開始行4個周期化療，化療方案采用吉西他濱（1000 mg/m2）聯(lián)合順鉑（70 mg/m2）或卡鉑，中位隨訪30.3個月（IQR：18.0～47.5個月），結果顯示化療組和對照組的3年無病生存率分別為71%和46%，輔助化療可顯著改善患者無病生存率（HR=0.45，P=0.0001）。該研究證實了吉西他濱聯(lián)合鉑類化療可顯著提高局部晚期UTUC患者的術后無病生存率，且化療不良事件與常規(guī)可耐受的化療報道一致。該研究補充了以往UTUC術后化療前瞻性研究數(shù)據(jù)，證實化療對UTUC患者的有益性，進一步驗證了前期回顧性研究結論。目前，越來越多高等級證據(jù)支持對高危UTUC患者術后行輔助化療，并收入UC指南用以指導臨床化療應用[2]。

關于化療方案，目前基于鉑類化療被認為是高危UTUC提高生存率的有效輔助治療，也是EAU推薦的治療方式，但只有大約10%的患者能長期緩解，且在臨床實踐中，多達2/3的UTUC患者因各種原因不宜采用順鉑治療[21，23]。此外，化療所帶來的嚴重毒副反應不可忽略，但是對于化療產(chǎn)生的急性毒性效應尚沒有有效方案避免。因此，術后化療是一把雙刃劍，需要臨床醫(yī)師根據(jù)實際情況選擇適合患者的最佳治療方案，并不斷探索開發(fā)更有效并低毒的藥物。近年來免疫檢查點抑制劑的發(fā)展為鉑類不適用者帶來了新的希望[24]，未來值得期待。

2.2 膀胱灌注化療

UTUC患者最常見的遠處轉移方式是沿輸尿管轉移至膀胱，發(fā)生率高達22%～47%[2，25]，因此膀胱灌注化療有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，在UTUC患者術后早期行膀胱灌注化療能有效延緩膀胱轉移[26]，特別是KSS術后。有研究認為UTUC患者術后予20～40 mg絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）或1～2 g吉西他濱單次預防性膀胱灌注化療可減緩術后膀胱復發(fā)[27]。一項包含532例UTUC患者的回顧性分析中也發(fā)現(xiàn)膀胱灌注化療可以預防RNU術后膀胱復發(fā)，且在術后48 h內(nèi)單次灌注吡柔比星是最有效方案，其次是在術后12周開始MMC和阿糖胞苷（Ara-C）維持治療[28]。HUANG等[26]按膀胱灌注化療情況將270例接受RNU的UTUC患者分為多次灌注組（99例）、單次灌注組（130例）和未灌注組（41例），其中灌注用藥為表柔比星（30～50 mg/次，125例）、吡柔比星（30～50 mg/次，89例）或MMC（20～40 mg/次，15例），結果顯示，270例患者中有63例（23.3%）出現(xiàn)膀胱內(nèi)復發(fā)，與未灌注組相比，多次灌注和單次灌注組的復發(fā)患者明顯減少（13.1%vs25.4%vs41.5%），且多次和單次灌注是pT2-4期和高級別UTUC患者術后膀胱復發(fā)的保護因素；亞組分析還發(fā)現(xiàn)不同藥物灌注方案膀胱無復發(fā)率和總生存率也無顯著差異，但是與單次灌注組相比，多次灌注組膀胱無復發(fā)生存率更低。目前對于膀胱灌注化療，EAU認為應在術后立即灌注[2]。理論上，由于手術操作后腫瘤細胞植入或殘留，術后立即灌注最佳，但由于RNU術后早期存在滲漏風險，故仍存爭議。此外，雖然多次和單次灌注都觀察到了延緩膀胱復發(fā)的有益性，但是對單次還是多次膀胱灌注目前并沒有統(tǒng)一認識。

3 UTUC術后輔助免疫治療

非肌層浸潤性膀胱癌經(jīng)尿道切除術后常用卡介苗膀胱灌注輔助治療[29]，以防復發(fā)和進展。目前針對免疫檢查點抑制劑的系統(tǒng)性免疫療法也成為研究的新熱點，免疫治療在非小細胞肺癌、結直腸癌治療中已取得較好療效[30-31]，但UTUC免疫治療仍處于早期研究階段。在UC中，免疫治療主要針對一線化療失敗的局部晚期且不可切除的患者[32]，RNU術后患者常伴有腎功能受損，免疫抑制劑在UTUC術后輔助治療中有重要意義，但目前缺少術后免疫治療研究相關報道。免疫治療目前主要研究的靶點是免疫檢查點程序性細胞死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）、程序性細胞死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）。至今已有2種針對PD-1的單克隆抗體（帕博利珠單抗和納武利尤單抗）和3種針對PD-L1的單克隆抗體（阿替利珠單抗、阿維魯單抗和度伐利尤單抗）獲得美國食品藥品管理局批準，作為對鉑類治療失敗二線臨床治療，其中阿替利珠單抗和帕博利珠單抗，甚至作為不適合鉑類患者的一線替代治療方案[32-33]。

3.1 PD-1/PD-L1

PD-L1是防止自身免疫細胞攻擊的細胞調(diào)節(jié)因子，通過與免疫細胞上表達的PD-1相互作用而發(fā)揮作用。因此，PD-1/PD-L1途徑具有免疫抑制作用，可幫助腫瘤細胞逃脫機體的自身免疫監(jiān)視[34-35]。研究表明，一線化療失敗的UTUC患者接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療能改善預后，減緩腫瘤復發(fā)。VUKY等[36]報道370例PD-L1表達陽性的UTUC患者每3周靜脈注射一次帕博利珠單抗200 mg，持續(xù)長達24個月后，有33例（8.9%）完全緩解、73例（19.7%）部分緩解和32例（8.6%）患者在完成治療后得到持續(xù)緩解。另有研究發(fā)現(xiàn)，鉑類聯(lián)合阿替利珠單抗作為一線治療方案可延長轉移性UC患者的無進展生存期，且聯(lián)合用藥的安全性與單獨使用鉑類藥物的一致[37]。阿替利珠單抗雖然在腎功能受損患者中也表現(xiàn)出了很好的耐受性[38]，但對于晚期患者而言由于腎功能受損加上手術對腎功能的影響，鉑類藥物的使用本身受到限制，因此聯(lián)合用藥在晚期患者特別是RNU術后患者的使用還需要進一步研究證實。此外，近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，首個國產(chǎn)PD-1單抗替雷利珠單抗在局部晚期PD-L1表達陽性UC患者的二線治療中也凸顯出了優(yōu)勢[39]。該研究結果顯示，替雷利珠單抗組患者治療后第2個月和第4個月的健康相關生命質量評分優(yōu)于化療單藥組[39]。一項針對鉑類治療失敗的局部晚期或轉移性PD-L1表達陽性UC患者的Ⅱ期臨床實驗評估了替雷利珠單抗的療效，結果發(fā)現(xiàn)在104例可評價療效的患者中，中位無進展生存期和總生存期分別為2.1個月和9.8個月，確定的客觀緩解率為24%，包括10例完全緩解和15例部分緩解；在25例應答者中，68%（17/25）患者持續(xù)有應答[40]。初步的有效性及耐受性，以及當前研究顯示的持久抗腫瘤活性，提示替雷利珠單抗在UTUC患者中的應用值得深入研究。雖然PD-1/PD-L1免疫抑制劑在一線化療失敗和局部晚期患者身上表現(xiàn)出有效性，但是也只適用于PD-1/PD-L1的表達陽性患者，且藥物的安全性有很大的挑戰(zhàn)，如在一組接受阿替利珠單抗中有37例（10%）患者出現(xiàn)了需特別關注的與治療相關的3級或4級不良事件，甚至有1例患者因急性呼吸窘迫綜合征導致了與治療相關死亡[41]。

3.2 CTLA-4

CTLA-4是一種表達于活化T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞上的抑制性受體，能與CD28競爭性結合抗原細胞上的B7-1和B7-2分子，從而影響T細胞的活化，降低腫瘤的免疫原性，使得腫瘤細胞逃脫免疫清除[42]。在局部晚期UC中CTLA-4抑制劑更強調(diào)與抗PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合用藥。有研究發(fā)現(xiàn)伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗擴大了藥物反應，并產(chǎn)生了更好的療效[43-44]。隨著分子生物學的發(fā)展，以及對腫瘤免疫檢查點的深入研究，各免疫檢查點間的聯(lián)合用藥可能效果更佳。

4 小結

綜上所述，手術仍是UTUC患者尤其是局部晚期患者主要的治療方案，關于UTUC患者的術后輔助治療，臨床研究證實基于鉑類輔助化療能改善患者預后，但是化療所致的嚴重毒副反應不可忽略，仍需不斷探索開發(fā)更有效且低毒的藥物。放療在UTUC患者術后輔助治療中的作用目前尚存在爭議，但隨著放療技術的不斷進步，放療的作用仍是是值得研究的方向。近年來，免疫治療展現(xiàn)良好的應用前景，免疫檢查點抑制劑腎毒性小，對UTUC術后患者有優(yōu)勢，也為不宜鉑類化療的患者帶來了福音，尤其多種免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合效用值得期待。