肌少癥與抑郁癥之間關(guān)系的研究進(jìn)展

高 磊， 高艷虹

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200092；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200080）

肌少癥是與增齡相關(guān)的以骨骼肌質(zhì)量、力量以及功能降低為主要特征的退行性綜合征，與老年人跌倒、骨折、殘疾等不良事件的發(fā)生密切相關(guān)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，作為肌肉骨骼疾病越來(lái)越受到關(guān)注[1]。抑郁癥以持續(xù)的心境低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退為主要臨床特征，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率及高自殺率的特點(diǎn)，是全球重大的公共衛(wèi)生健康問題[2]。近年，多項(xiàng)研究表明肌少癥與抑郁癥密切相關(guān)，且存在共同的致病因素，逐漸成為研究熱點(diǎn)。本文就此方面展開綜述，以期為兩種疾病共同防治提供思路。

流行病學(xué)分析

因研究人群、評(píng)估方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)等不同，目前報(bào)道的肌少癥患病率存在很大差異。老年男性和女性患病率分別為0～85.4%和0.1%～33.6%。亞洲老年人肌少癥的估計(jì)患病率為4.1%～11.5%。據(jù)推測(cè)，到2050年患者數(shù)將高達(dá)5億[3]?？梢?，隨著人口老齡化的發(fā)展，肌少癥將是未來(lái)人類健康的主要威脅之一。

如今人們生活壓力日益增加，抑郁癥發(fā)病率也隨之不斷上升。2017年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球抑郁癥總患病人數(shù)約3.22億，占比約為4.4%，女性多于男性[2]。而我國(guó)2019年心理健康調(diào)查研究報(bào)告顯示，我國(guó)抑郁癥終身患病率為6.9%，12個(gè)月患病率3.6%[4]。老年人身體機(jī)能退化，社會(huì)適應(yīng)能力下降，更易處于長(zhǎng)期情緒低落狀態(tài)，引發(fā)各種心理疾病，抑郁癥是老年人最常見的心理障礙[5]。近期一項(xiàng)薈萃分析顯示我國(guó)老年抑郁癥在2010—2019年間患病率為25.55%，女性高于男性，且呈不斷上升趨勢(shì)[6]。老年抑郁癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和社會(huì)功能，現(xiàn)已引起社會(huì)的廣泛關(guān)注。

抑郁癥與肌少癥的交互影響

抑郁癥患者存在不同程度的情緒低落、興趣減退、對(duì)外界刺激缺乏反應(yīng)，以致患者食欲下降，長(zhǎng)期久坐不動(dòng)，加大了患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者肌量、肌力及軀體功能下降。Yanagita等[7]早期的一項(xiàng)觀察性研究，以2 856名年齡71～93歲日裔美國(guó)男性為研究對(duì)象，結(jié)果顯示相比較健康人群，抑郁癥患者步行速度明顯下降。后來(lái)Kim等[8]首先在抑郁的老年受試者中發(fā)現(xiàn)，男性抑郁癥患者的骨骼肌指數(shù)平均值明顯低于非抑郁癥患者。近期美國(guó)一項(xiàng)納入3 421名老年人的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，老年人群中有抑郁癥狀的患者握力顯著降低，女性更甚[9]。

肌少癥患者活動(dòng)障礙、跌倒、臥床等風(fēng)險(xiǎn)增加，生活質(zhì)量明顯下降，容易長(zhǎng)期處于情緒低落狀態(tài)，誘發(fā)抑郁癥。近年，根據(jù)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的臨床研究及系統(tǒng)分析，絕大多數(shù)研究認(rèn)為肌肉質(zhì)量、肌力下降或軀體功能減弱的患者抑郁癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Hsu等[10]針對(duì)中國(guó)臺(tái)灣省南部男性退伍軍人的觀察性研究，報(bào)道了肌少癥和抑郁癥狀呈獨(dú)立正相關(guān)。英國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究納入了全國(guó)4 581名老年人，結(jié)果顯示步行速度的減慢與抑郁癥狀的加重有關(guān)，且在未來(lái)發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，步行速度可作為抑郁癥狀加重的預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。Fukumori等[12]進(jìn)行的橫斷面調(diào)查研究及為期1年的隨訪研究均顯示，握力的降低與抑郁癥狀相關(guān)。日本一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)在65～74歲的受試者中，肌肉減少性肥胖患者的抑郁癥狀風(fēng)險(xiǎn)增加，且瘦素含量明顯升高與之相關(guān)，因此推測(cè)瘦素抵抗可能是肌少癥肥胖和抑郁之間的中介因子[13]。而近期我國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究，以691例老年非抑郁癥患者為研究對(duì)象，肌少癥患者有27%出現(xiàn)新發(fā)抑郁癥狀，約是非肌少癥患者的2.7倍，主要?dú)w因于肌肉量的減少[14]。2017年一項(xiàng)研究對(duì)納入共33 030例患者的15項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析，調(diào)整了潛在的混雜因素，如年齡、性別等后，仍然顯示肌少癥與抑郁癥呈顯著正相關(guān)[15]。然而，Byeon等[16]一項(xiàng)觀察性研究卻得到了不同的結(jié)果，該研究納入了韓國(guó)大于20歲的7 364名成年人，發(fā)現(xiàn)所有年齡組的肌少癥與抑郁之間均無(wú)顯著相關(guān)性。這很可能與此研究將肌少癥僅定義為肌肉質(zhì)量的減少及使用主觀問卷而非抑郁評(píng)估工具評(píng)估抑郁狀態(tài)有關(guān)。

綜上所述，目前的臨床研究顯示，肌少癥與抑郁癥往往彼此共存，相互影響，但以調(diào)查性研究為主，未來(lái)需要進(jìn)行更多大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究來(lái)探討其因果關(guān)系。

抑郁癥與肌少癥共同的致病因素

目前認(rèn)為，肌少癥與抑郁癥的交互作用可能與存在共同的致病因素有關(guān)，主要包括運(yùn)動(dòng)不足、營(yíng)養(yǎng)因素、慢性炎癥和激素失調(diào)4個(gè)方面。

一、運(yùn)動(dòng)不足

目前研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥和抑郁癥均與運(yùn)動(dòng)能力下降有關(guān)，而運(yùn)動(dòng)療法是有效治療2種疾病的手段之一[17-18]。有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)肌肉的保護(hù)作用機(jī)制較復(fù)雜，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)激活骨骼肌自噬，調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星細(xì)胞增生分化是重要的機(jī)制之一[19]。此外運(yùn)動(dòng)還可調(diào)控線粒體合成、自噬和質(zhì)量的控制；通過胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）-1/磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt通路阻礙叉頭框O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）蛋白的活化；減少肌肉內(nèi)脂肪的堆積；增加生長(zhǎng)激素、男性睪酮、IGF-1等激素的表達(dá)[17]；減輕體內(nèi)的炎性反應(yīng)因子水平[20]；延緩和防治肌少癥發(fā)生和進(jìn)展。而有關(guān)運(yùn)動(dòng)抗抑郁作用機(jī)制仍有待研究，目前發(fā)現(xiàn)主要與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、5-羥 色 胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的 表 達(dá)，海 馬細(xì)胞的增殖及促炎細(xì)胞因子水平的降低有關(guān)[18]。因此可推測(cè)，運(yùn)動(dòng)與兩種疾病的關(guān)系可能均與降低炎性反應(yīng)因子水平有關(guān)。

二、炎癥反應(yīng)

慢性炎癥和氧化應(yīng)激隨年齡增長(zhǎng)而增加，某些炎性反應(yīng)細(xì)胞因子如白介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）α長(zhǎng)期增高被發(fā)現(xiàn)與肌肉質(zhì)量和力量喪失的風(fēng)險(xiǎn)增加及抑郁癥的發(fā)生發(fā)展均密切相關(guān)[21-22]。這些促炎細(xì)胞因子主要通過各種途徑如誘導(dǎo)生長(zhǎng)激素抵抗、抑制IGF-1合成、抑制Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路[23]、促進(jìn)炎癥介質(zhì)如環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）、IL-1β的表達(dá)，形成惡性循環(huán)等[24]，使肌肉組織合成分解代謝失衡，導(dǎo)致肌肉萎縮。而這些炎癥因子參與抑郁癥發(fā)生的基本病理生理學(xué)機(jī)制是影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的代謝和傳導(dǎo)通路。黃曉幸[25]認(rèn)為主要包括腦5-HT系統(tǒng)功能降低和下丘腦-垂體-腎上腺素軸（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）激活。一方面，促炎細(xì)胞因子可通過激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路，降低5-HT的利用率。另一方面可通過刺激HPA，使神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)。此外一些研究還發(fā)現(xiàn)促炎癥因子可通過激活色氨酸-尿氨酸途徑，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和增殖，及谷氨酸過量釋放，最終導(dǎo)致神經(jīng)毒性和BDNF減少[21,25]。

三、營(yíng)養(yǎng)因素

1.維生素D：維生素D是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的脂溶性維生素，因老年人飲食攝入不足，戶外活動(dòng)減少等因素，維生素D缺乏在老年人群中普遍存在。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)維生素D缺乏是肌少癥和抑郁癥發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素，與肌量、肌力、軀體功能下降風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，亦被認(rèn)為是抑郁癥獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[26-27]。

活性維生素D具有影響肌細(xì)胞增殖分化、觸發(fā)肌肉收縮及影響神經(jīng)肌肉功能的作用[26,28]。有關(guān)維生素D缺乏在肌少癥發(fā)生中的作用機(jī)制仍在研究中，目前認(rèn)為與肌萎縮相關(guān)的通路明顯上調(diào)，促炎癥因子作用及線粒體氧化應(yīng)激致超氧化物歧化酶降低有關(guān)[28]。而維生素D抗抑郁癥的作用主要與其影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)、單胺神經(jīng)遞質(zhì)傳遞及神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)[27]。主要證據(jù)包括：①維生素D可有效調(diào)節(jié)如神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元長(zhǎng)期存活、增殖、分化功能，從而影響抑郁癥的發(fā)生[29]。②維生素D缺乏會(huì)影響5-HT神經(jīng)元和多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育，從而影響單胺神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞[30-31]。③維生素D可能通過調(diào)節(jié)嘌呤離子通道型受體7（purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor,P2X7R）的活性和表達(dá)，防止長(zhǎng)期應(yīng)激引起的免疫系統(tǒng)過度激活[27]。④動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏可導(dǎo)致抑郁大鼠的炎癥標(biāo)志物，特別是IL-1β和IL-6的增加[27,32]。由此可見，免疫系統(tǒng)過度激活可能是維生素D影響這兩種疾病的共同途徑。

2.n-3多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）：n-3PUFA作為人體的必需脂肪酸，有維持細(xì)胞膜完整性和調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的功能，而老年人對(duì)n-3 PUFA每日攝入量仍低于推薦攝入量。越來(lái)越多的證據(jù)顯示補(bǔ)充n-3 PUFA對(duì)肌少癥和抑郁癥患者有益，因耐受性良好，不良反應(yīng)少，作為替代、輔助或聯(lián)合治療手段越來(lái)越受到人們關(guān)注[33-34]。關(guān)于n-3 PUFA改善肌少癥和抑郁癥的確切機(jī)制仍在探索。目前研究發(fā)現(xiàn)其主要通過降低炎癥細(xì)胞因子改善胰島素敏感性，及激活mTOR改善骨骼肌的合成代謝，減少肌少癥發(fā)生[33]。而其抗抑郁的作用機(jī)制主要包括抗炎作用及促進(jìn)BDNF表達(dá)兩方面[34]。有研究發(fā)現(xiàn)n-3 PUFA可降低IL-1β、TNF等與這兩種疾病發(fā)生相關(guān)的炎癥因子的水平[35]。綜上可推測(cè)，n-3 PUFA的抗炎作用可能同時(shí)對(duì)這兩種疾病有益。

3.鋅：鋅廣泛存在于海馬體和前額皮質(zhì)中，對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成具有重要影響，同時(shí)與骨骼肌結(jié)構(gòu)和功能的長(zhǎng)期穩(wěn)定密切相關(guān)。因而雖然人體對(duì)鋅的需求量很少，但其在肌少癥和抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展及治療中的作用不可忽視。鋅可能通過抗氧化應(yīng)激[36]減少肌肉萎縮及肌肉強(qiáng)度降低的風(fēng)險(xiǎn)，從而減少肌少癥發(fā)生。另外可調(diào)節(jié)5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的傳送，影響HPA的功能，促進(jìn)BDNF表達(dá)，與人的情緒、抑郁癥狀和行為密切相關(guān)[37]。

四、激素失調(diào)

1.雌激素：現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，雌激素水平下降與肌少癥和抑郁癥存在一定的聯(lián)系[38-39]。此外，亦發(fā)現(xiàn)暴露于雌激素時(shí)間（生殖時(shí)間）的長(zhǎng)短與絕經(jīng)后抑郁癥發(fā)生密切相關(guān)[40]。

雌激素影響肌少癥發(fā)生的相關(guān)機(jī)制仍在研究中。目前發(fā)現(xiàn)雌激素具有調(diào)節(jié)肌肉線粒體功能和穩(wěn)定肌纖維作用；抑制炎癥反應(yīng)，減少運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的肌肉損傷，還可刺激靜止肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活和增殖，促進(jìn)肌肉修復(fù)[38]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)男性短期接受雌二醇補(bǔ)充治療后,可減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),并增加骨骼肌的脂質(zhì)代謝[41]。關(guān)于雌激素抗抑郁癥的作用機(jī)制研究相對(duì)較少，目前發(fā)現(xiàn)雌激素可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和協(xié)調(diào)背側(cè)（杏仁核、前額皮層和海馬體）和腹側(cè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能；優(yōu)化應(yīng)激反應(yīng)、情緒處理和認(rèn)知功能[39]，從而減少抑郁癥的發(fā)生。

2.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的類固醇激素，主要由HPA調(diào)節(jié)。臨床發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性途徑及用藥方式所致的糖皮質(zhì)激素水平升高，都會(huì)促進(jìn)肌少癥的發(fā)生[42-43]。另外HPA是人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，與應(yīng)激反應(yīng)和情緒的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，長(zhǎng)期過度的壓力所致HPA的過度激活亦是抑郁癥發(fā)生的重要因素[44]。

糖皮質(zhì)激素相關(guān)性肌少癥的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，目前發(fā)現(xiàn)主要與糖皮質(zhì)激素影響蛋白質(zhì)的合成與降解，促進(jìn)脂肪堆積有關(guān)。一方面糖皮質(zhì)激素可通過影響mRNA的翻譯[45]，抑制mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[46]，增加肌抑制素的表達(dá)[46]等途徑抑制骨骼肌蛋白質(zhì)的合成。另一方面可致線粒體氧化損傷促進(jìn)肌肉蛋白的分解，使骨骼肌萎縮[47]。再者，過量糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）激活蛋白激酶的活化抑制脂質(zhì)分解[48]，導(dǎo)致骨骼肌脂肪浸潤(rùn)。關(guān)于糖皮質(zhì)激素在抑郁癥中的作用機(jī)制仍在研究中，有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的增加損害內(nèi)側(cè)前額葉皮層、海馬體和杏仁核腦區(qū)調(diào)節(jié)壓力、處理情緒、適應(yīng)社會(huì)的能力[44]，從而增加了抑郁癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。重度抑郁癥患者往往伴有HPA相關(guān)激素的增加[49]，并抑制HPA活性，同時(shí)使糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA反饋抑制減弱,造成HPA亢奮，導(dǎo)致惡性循環(huán)。

3.甲狀腺激素：甲狀腺激素是調(diào)節(jié)機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝的重要內(nèi)分泌激素，其受體在海馬體和杏仁核等邊緣系統(tǒng)廣泛分布，主要由下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)。目前研究發(fā)現(xiàn)衰老引起甲狀腺激素的下降可能是引起肌少癥的重要原因[50]，而甲狀腺功能的紊亂（甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退）均與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)[51]。

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抵抗小鼠的骨骼肌再生功能受損，與肌衛(wèi)星細(xì)胞活化和增殖不足有關(guān)[52]。Larsson等[53]還發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素3，5，3’-三碘甲腺原氨酸（3，5，3’triiodothyronine，T3）誘導(dǎo)可影響老齡大鼠慢抽搐比目魚肌肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MYH）組成，增加MYH2和MYH1的表達(dá)。此外，甲狀腺激素可增加腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶活性，提高鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力，增強(qiáng)肌肉收縮速率。因此與年齡相關(guān)的甲狀腺激素缺乏可能通過影響骨骼肌再生和收縮功能從而導(dǎo)致肌肉萎縮。但有關(guān)甲狀腺激素在抑郁癥中作用機(jī)制的研究目前很少，可能因其影響大腦皮層的血流[54]，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)如NE、5-HT、多巴胺的傳遞[55]，從而影響人體情緒和有關(guān)行為。

隨著衰老，身體各組織器官逐漸老化，抑郁癥和肌少癥成為影響老年人日常生活質(zhì)量和身心健康的常見病，給家庭和社會(huì)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)與精神雙重壓力，越來(lái)越受到關(guān)注[56]。運(yùn)動(dòng)不足、炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)因素及激素失調(diào)等可能是肌少癥和抑郁癥的共同危險(xiǎn)因素。肌少癥引起肌肉質(zhì)量、肌肉功能及軀體功能的下降增加了抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，老年患者長(zhǎng)期處于抑郁狀態(tài)容易造成情緒低落、食欲下降、運(yùn)動(dòng)減少，促進(jìn)肌少癥的發(fā)生。雖然肌少癥與抑郁癥之間確實(shí)存在共同的致病因素，但有關(guān)兩者之間因果關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制的研究仍很少，今后需要加大此方面的研究，以期為肌少癥與抑郁癥的共同防治提供新思路。