原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療新進(jìn)展

劉東明，李慧鍇，宋天強(qiáng)

國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝癌防治研究中心肝膽腫瘤科，天津 300060

原發(fā)性肝癌(肝癌)中有80%左右為肝細(xì)胞癌(HCC)。在世界范圍內(nèi)，肝癌是惡性腫瘤相關(guān)死亡的第二大致病因素(每年約有80萬(wàn)人死于肝癌[1]。中國(guó)人口僅占全球的18.4%，但每年肝癌新發(fā)病例占全球的55.4%，死亡病例占全球的53.9%[2]?；趯?duì)肝癌的流行病學(xué)、致病危險(xiǎn)因素及分子分型等方面進(jìn)展的了解以及肝炎病毒的預(yù)防監(jiān)測(cè)、肝癌血清學(xué)的早期診斷和治療方法的改進(jìn)，肝癌的發(fā)病率和致死率均有一定程度的改進(jìn)[3]。然而，包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家和地區(qū)，肝癌的發(fā)病率和死亡率仍居高不下，主要是由于其起病較為隱匿，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為中晚期病人，已失去了最佳的根治時(shí)機(jī)，因此改善中晚期肝癌的預(yù)后仍面臨諸多挑戰(zhàn)[4]。目前臨床上有多種關(guān)于肝癌的分期，主要包括了經(jīng)典的TNM分期和巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC)分期。結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外較新的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，2019年12月發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[5]，基于國(guó)外多種方案[6-7]并結(jié)合我國(guó)肝癌人群的特殊情況，根據(jù)病人的全身基礎(chǔ)狀況、肝功能儲(chǔ)備情況、是否伴有肝外轉(zhuǎn)移、有無(wú)脈管侵犯、腫瘤大小及個(gè)數(shù)等情況，建立了中國(guó)肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)(CNLC)，根據(jù)不同分期推薦選擇相應(yīng)的治療方案。因此，本文主要對(duì)近年來(lái)有效的降期轉(zhuǎn)化治療做一綜述，為后續(xù)晚期肝癌的區(qū)域性、系統(tǒng)性治療提供臨床參考。

一、不同分期肝癌病人的治療策略選擇

外科手術(shù)主要適用于腫瘤局部早期或中期的病人，越早期治療效果則越好。早期肝癌病人(CNLC Ⅰa和Ⅰb期)治療手段主要以根治性肝切除術(shù)為主，部分小肝癌可行肝癌射頻消融術(shù)[8-9]。部分符合加利福尼亞大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)等待肝移植的病人，可通過(guò)選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)或放療等輔助治療手段延緩肝癌進(jìn)展，可提高肝移植治療效果[10-11]。我國(guó)肝癌病人大部分為中晚期(CNLC Ⅱ～Ⅳ期)，這類病人一般無(wú)法行根治性治療。中期HCC(CNLC Ⅱa、Ⅱb期)治療手段主要以介入治療為主，但部分CNLC Ⅱa期首選手術(shù)切除可達(dá)根治療效，大部分不能根治切除的CNLC Ⅱa和Ⅱb期病人首選TACE，部分大肝癌病人可聯(lián)合消融治療或放射治療[3, 12-13]。

二、晚期肝癌病人治療策略的轉(zhuǎn)變

晚期HCC(CNLC Ⅲ、Ⅳ期)病情復(fù)雜且治療效果較差，肝癌一旦發(fā)展到晚期，基本上是全肝乃至全身的病變，失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，只能采取系統(tǒng)性、區(qū)域性的降期轉(zhuǎn)化治療。因此，降期轉(zhuǎn)化治療的進(jìn)展對(duì)提升肝癌病人的整體治療效果至關(guān)重要[14-16]。通過(guò)降期轉(zhuǎn)化治療，使無(wú)法根治切除轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛谛愿吻谐?，或使?jié)撛谛愿吻谐D(zhuǎn)變?yōu)楦涡郧谐?，這有助于進(jìn)一步改善中晚期肝癌病人的總生存期(OS)及無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)[17]。有效的降期轉(zhuǎn)化治療方案需要具備以下因素：第一，有效的轉(zhuǎn)化率，即較高的客觀緩解率(ORR)，這保證了腫瘤縮小的幅度及病理性壞死程度，為后續(xù)R0手術(shù)切除提供機(jī)會(huì)；第二，轉(zhuǎn)化治療對(duì)肝功能損傷較小，我國(guó)肝癌病人多有乙型肝炎及丙型肝炎病史或肝硬化等基礎(chǔ)疾病，因此轉(zhuǎn)化治療方案應(yīng)在不影響肝功能的前提下進(jìn)行，從而保證轉(zhuǎn)化治療后圍手術(shù)期的安全；不良反應(yīng)率較低，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況可控，不影響后續(xù)手術(shù)的順利進(jìn)行[18-20]。

三、晚期肝癌病人的降期轉(zhuǎn)化治療

當(dāng)前免疫聯(lián)合靶向治療已成為晚期肝癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在今年5月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布的IMbrave150研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(T+A)方案一線對(duì)比索拉非尼，T+A聯(lián)合療法獲得了較好的陽(yáng)性結(jié)果[21]，使用T+A聯(lián)合療法的肝癌病人OS和PFS均顯著提高，且安全性數(shù)據(jù)與全球隊(duì)列一致，也由此以1A 類證據(jù)成為2020版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南一線治療Ⅰ級(jí)專家推薦，并被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)肝膽腫瘤以1類證據(jù)推薦為一線治療首選。此外，該療法的腫瘤完全緩解率達(dá)到了10%，ORR也接近30%，表明有1/3的病人出現(xiàn)腫瘤明顯縮小的現(xiàn)象，這也使無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的晚期肝癌降期轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除。帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期HCC的KEYNOTE-524研究在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)中報(bào)道了樣本量為100例的擴(kuò)大數(shù)據(jù)。主要終點(diǎn)為ORR，基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)該研究的ORR數(shù)據(jù)穩(wěn)定在41%～46%，嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生率為36%，展示出療效及安全性方面的巨大優(yōu)勢(shì)，這一組合的研究數(shù)據(jù)也為肝癌的降期轉(zhuǎn)化治療提供了選擇?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼組合的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果也在2020歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)中被公布，聯(lián)合治療組的ORR在一線和二線治療隊(duì)列中分別為34.3%(24/70)和22.5%(27/120)。

在2020年ESMO-ASIA匯報(bào)中，由盧實(shí)春教牽頭開展的一項(xiàng)前瞻性、非對(duì)照、開放標(biāo)簽的研究，探索了程序性死亡因子1(PD-1)單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療伴大血管侵犯(MaVI)肝癌的療效。結(jié)果表明，33例可評(píng)估的病人中，基于影像學(xué)評(píng)估的成功轉(zhuǎn)化率達(dá)42.4%(14/33)，隨后開展了R0切除術(shù)，中位PFS為3.9個(gè)月，中位OS為6.5個(gè)月。同樣，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院總結(jié)的PD-1單抗聯(lián)合侖伐替尼的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，60例病人的ORR達(dá)33.3%，中位PFS為7.0個(gè)月，中位OS未達(dá)到。大血管腫瘤癌栓(MVTT)的器官特異性反應(yīng)(OSRR)達(dá)到54.5%，高于肝內(nèi)腫瘤的32.8%。這一結(jié)果從側(cè)面表明PD-1單抗聯(lián)合侖伐替尼這一治療方案對(duì)伴有門靜脈癌栓的晚期肝癌更為有效，可使病灶縮小并壞死，為晚期肝癌病人降期轉(zhuǎn)化治療創(chuàng)造了條件。此外，2020年ASCO大會(huì)公布了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院開展的PD-1單抗聯(lián)合TKI對(duì)初始不可切除晚期HCC降期治療的研究結(jié)果，其中18.3%的病人(11/60)成功轉(zhuǎn)化為可切除，且5例病人術(shù)后達(dá)到病理完全緩解(pCR)。此外，瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合CS1003、安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗等PD-1單抗+TKI組合和tremelimumab聯(lián)合度伐利尤單抗雙免疫聯(lián)合方案的Ⅰ/Ⅱ期研究在今年普遍得到振奮的初期結(jié)果。靶向與免疫治療的聯(lián)合使用是較為有效的降期轉(zhuǎn)化治療手段。同時(shí)，術(shù)后的病理學(xué)證據(jù)可二次驗(yàn)證影像學(xué)評(píng)估療效并指導(dǎo)后續(xù)的治療方案[22-23]。

在晚期肝癌的治療中，諸如TACE和肝動(dòng)脈灌注化療(HAIC)等局部治療也是較為重要的治療手段，隨著區(qū)域性、系統(tǒng)性治療的發(fā)展，聯(lián)合TACE/HAIC的方案也在不斷摸索中。2020年ESMO-ASIA上，一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比了侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利及HAIC和侖伐替尼治療晚期HCC病人的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合HAIC組可帶來(lái)更長(zhǎng)的PFS和OS。聯(lián)合治療的疾病控制率(DCR)和ORR均優(yōu)于侖伐替尼單藥治療組。

對(duì)于晚期肝癌病人，以區(qū)域性、系統(tǒng)性治療為主的降期轉(zhuǎn)化治療意義重大，免疫聯(lián)合靶向治療在初始不可切除晚期HCC轉(zhuǎn)化治療的陽(yáng)性研究結(jié)果為我們?cè)黾恿烁吻谐目赡苄?，為總生存期和無(wú)瘤生存時(shí)間的延長(zhǎng)帶來(lái)了希望，但未來(lái)需更大樣本量的RCT研究進(jìn)行深入探索。隨著肝癌外科適應(yīng)證的擴(kuò)大，以區(qū)域性、系統(tǒng)性治療為主的肝癌降期治療已成為目前的臨床研究熱點(diǎn)。以伴有門靜脈主干癌栓的晚期肝癌病人為例，從外科技術(shù)的角度可以行手術(shù)切除，但由于惡性腫瘤的生物學(xué)行為所限，即使行肝癌切除術(shù)后這部分病人的生存預(yù)后依然不佳，無(wú)法達(dá)到根治效果。雖然降期治療(包括靶向治療、免疫治療及介入治療間的相互聯(lián)合)在晚期肝癌治療中的應(yīng)用剛剛起步，但由于其可使腫瘤體積縮小、局灶壞死并達(dá)到降期轉(zhuǎn)化效果，使晚期肝癌的潛在根治性切除轉(zhuǎn)化為根治性切除，目前已成為晚期肝癌治療中的熱點(diǎn)。其從理論上是可行的，尚需更多的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)惡性腫瘤的聯(lián)合治療也帶來(lái)了更多的可行性。因此，系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療可能成為今后晚期肝癌降期治療的最有效方案，基于此我們需要逐步將外科治療向晚期肝癌拓展，同時(shí)將肝癌防治宣傳規(guī)范化，進(jìn)而開發(fā)新的治療策略和方案。