綜合治療時代晚期肝癌治療的全局觀

萬雪帥，杜順達(dá)，毛一雷

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科，北京 100730

原發(fā)性肝癌(肝癌)是全世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的最新數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)肝癌達(dá)到91萬人，居于惡性腫瘤第6位，死亡83萬人，居于惡性腫瘤第3位[1]。肝癌在我國尤其高發(fā)，是第5位的常見惡性腫瘤和第2位的腫瘤致死病因。2020年我國肝癌新發(fā)病例達(dá)到41萬人，死亡39萬人，分別達(dá)到全球的45.1% 和46.9%。

肝癌的病理類型主要是肝細(xì)胞癌，占85%～90%，本文所指“肝癌”特指肝細(xì)胞癌。在我國，肝癌的高危人群主要有乙型和(或)丙型肝炎病毒感染、長期酗酒(酒精性肝病)、非酒精性脂肪性肝炎、食用黃曲霉毒素污染的食物、血吸蟲病等多種原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群[2]。肝癌的治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融治療、經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization, TACE)、放射治療、全身治療等多種手段。但由于早期肝癌常無明顯癥狀或臨床表現(xiàn)不典型，超過80%的病人在診斷時已為進(jìn)展期，無法接受根治性治療[3]。因此，總體上講，肝癌的預(yù)后很差，發(fā)病率與死亡率之比接近于1，在北美國家和地區(qū)5年生存率為15%～19%，而在我國僅為12.1%，嚴(yán)重地威脅我國人民的生命和健康[4-5]。

肝臟是人體最大的免疫器官，其解剖結(jié)構(gòu)及生理功能決定了肝癌具有天然的化療耐藥的特點(diǎn)[6-7]。因此，在很長時間內(nèi)，晚期肝癌或者其他治療失敗后進(jìn)展的肝癌病人面對著無藥可用的窘境。直到2007年，多酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼的出現(xiàn)才使這一狀況得以改變。兩項(xiàng)大型隨機(jī)、對照的國際多中心臨床試驗(yàn)SHARP研究和Oriental研究的結(jié)果均表明，對于未接受過治療的晚期肝癌病人，索拉非尼相對于安慰劑能延緩腫瘤進(jìn)展，延長病人的生存期[8-9]。但是，這兩個研究中索拉非尼僅僅分別延長了2.8個月和2.3個月的總生存期(overall survival，OS)，臨床獲益并不明顯。近年來，隨著多種新的靶向、免疫治療藥物的出現(xiàn)，晚期肝癌的治療取得了重大突破。在全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療，可以使部分晚期肝癌病人獲得更長的生存期甚至治愈的機(jī)會。同時，如何為個體病人選擇最合適的治療方案成了晚期肝癌治療新的挑戰(zhàn)。因此，我們綜合國內(nèi)外晚期肝癌治療的研究進(jìn)展，結(jié)合肝癌的疾病特點(diǎn)，從全程管理的角度對晚期肝癌病人的治療做一評述，希望更多的晚期肝癌病人在綜合治療的理念和多學(xué)科診療模式(multi-disciplinary treatment，MDT)下得到最大的臨床獲益。

一、晚期肝癌的治療進(jìn)展

(一)靶向治療

(二)免疫治療

肝癌的發(fā)生和進(jìn)展與肝臟基礎(chǔ)炎癥狀態(tài)緊密相關(guān)，如乙型、丙型病毒性肝炎，酒精性肝硬化等。在炎癥狀態(tài)下，肝內(nèi)各種免疫相關(guān)細(xì)胞及細(xì)胞因子共同構(gòu)成了肝癌發(fā)生的免疫抑制微環(huán)境[14]。肝癌細(xì)胞在該環(huán)境中實(shí)現(xiàn)免疫耐受而不斷進(jìn)展的機(jī)制大概有三種[6, 15-16]：一是效應(yīng)T細(xì)胞如CD8+T細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)不能突破免疫抑制微環(huán)境；二是效應(yīng)T細(xì)胞能突破免疫抑制微環(huán)境，但卻不能識別腫瘤細(xì)胞；三是效應(yīng)T細(xì)胞突破免疫抑制微環(huán)境并識別腫瘤細(xì)胞后，卻通過某種途徑被失活或者轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种萍?xì)胞。雖然具體機(jī)制尚未闡明，但是理論上通過改變免疫抑制微環(huán)境中免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)、數(shù)量和表面分子可能起到抗腫瘤的作用。事實(shí)上，針對腫瘤微環(huán)境或者調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的免疫治療藥物已經(jīng)在部分實(shí)體瘤中表現(xiàn)出臨床獲益，如肺癌、腎癌、黑色素瘤等[17-19]。這些免疫治療藥物多數(shù)通過抑制免疫檢查點(diǎn)程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配體1(PD-L1)通路發(fā)揮抗腫瘤作用。在肝癌中，CD8+T細(xì)胞表達(dá)大量的PD-1受體，而腫瘤細(xì)胞及瘤周細(xì)胞則大量表達(dá)其配體PD-L1，從而使CD8+T細(xì)胞失活，導(dǎo)致免疫耐受的發(fā)生[20]。因此，使用免疫治療重塑肝癌腫瘤微環(huán)境、逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫耐受對肝癌的治療是必要的，而且是有希望成功的。

在目前嘗試治療晚期肝癌的免疫治療藥物中，首先獲得突破性進(jìn)展的是免疫檢查點(diǎn)PD-1抑制劑。CheckMate-040研究中[21]，納武利尤單抗治療晚期肝癌的ORR為15%～20%， 疾病控制率(disease control rate，DCR)達(dá)到58%～64%，且療效持續(xù)時間久。然而，在納武利尤單抗對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的臨床研究(CheckMate-459)中，OS、PFS卻均沒有明顯差異。另一種PD-1抑制劑帕博利珠單抗在KEYNOTE-224研究中獲得了17%的ORR，進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)亞洲人群接受帕博利珠單抗治療的生存獲益優(yōu)于歐美病人[22]。國產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗二線治療既往全身治療失敗或不耐受的中國晚期肝癌病人的臨床研究[23]，結(jié)果ORR為14.7%，DCR為44.2%。基于以上研究結(jié)果，納武利尤單抗、帕博利珠單抗以及卡瑞利珠單抗均已被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療。

(三)全身治療的聯(lián)合用藥

盡管上述藥物和試驗(yàn)為晚期肝癌的治療提供了新的選擇和機(jī)會，但是結(jié)果也同樣證明，僅靠單一免疫治療藥物難以獲得滿意的臨床療效。這一方面是由于肝臟本身具有生理性的免疫耐受性，另一方面是因?yàn)楦伟┑陌l(fā)生發(fā)展過程中有多種免疫機(jī)制的參與，如PD-1、TIM-3、CTLA-4和Raf-1等，給肝癌細(xì)胞的生長創(chuàng)造了難以破壞的免疫抑制微環(huán)境[3, 24]。與此同時，免疫治療藥物又通常具有比較大的劑量依賴性不良反應(yīng)。當(dāng)劑量提高時，不良反應(yīng)也會加重，比如皮疹、腹瀉、肺水腫，甚至細(xì)胞因子風(fēng)暴等[25]。因此，為了獲得更好的治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率及程度，免疫治療有必要與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用。已經(jīng)長期用于晚期肝癌治療的以多酪氨酸激酶抑制劑為主的靶向治療藥物，除了直接的抗腫瘤作用之外，還能夠通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的數(shù)量、狀態(tài)以及免疫相關(guān)分子的表達(dá)，來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境[26-27]。因此，免疫和靶向治療理論上可能存在協(xié)同治療效應(yīng)。

免疫聯(lián)合靶向治療晚期肝癌的嘗試已經(jīng)開始獲得成功。IMbrave 150研究對既往未接受過全身治療、不可切除的肝癌病人，按照2∶1的比例隨機(jī)給予PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合抗腫瘤血管生成的靶向藥物貝伐珠單抗，或者索拉非尼單藥治療[28]。聯(lián)合治療組ORR達(dá)到27.3%，明顯高于索拉非尼組的11.9%，而且普遍耐受性良好，沒有新的安全性問題。對中國病人的亞組數(shù)據(jù)分析顯示，聯(lián)合治療同樣能帶來有臨床意義的OS和PFS的改善?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗已被批準(zhǔn)用于既往未接受過全身治療、不可切除的肝癌。除此之外，目前還有多項(xiàng)免疫與靶向聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼等。以上試驗(yàn)的前期研究或試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)分析均顯示了良好的安全性、有效性[29-30]。研究的最終結(jié)果令人期待。

全身治療的聯(lián)合用藥并不局限于免疫和靶向的聯(lián)合，同時也包括雙免疫藥物以及免疫與化療等的聯(lián)合?；贑heckMate-040研究結(jié)果，納武利尤單抗與伊匹木單抗的雙免疫聯(lián)合已被批準(zhǔn)用于二線治療索拉非尼不耐受或進(jìn)展的晚期肝癌[31]。德瓦魯單抗聯(lián)合替西木單抗對比德瓦魯單抗或索拉非尼的Ⅲ期研究(HIMALAYA研究)、卡瑞利珠單抗聯(lián)合 FOLFOX4方案對比安慰劑聯(lián)合FOLFOX4方案一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究(NCT03605706)等正在進(jìn)行之中。

(四)全身治療聯(lián)合局部治療

在產(chǎn)品方面，絲綢企業(yè)難以突破“絲綢即是面料”的限制，在設(shè)計、材料、工藝、包裝、營銷等方面，難以將絲綢的文化魅力全方位地展示出來。面對日益激烈的市場競爭，個別商家采取模仿、復(fù)制、抄襲等不良手段，“山寨”之風(fēng)甚囂塵上。囿于“仿制思維”，企業(yè)生產(chǎn)出大量類同化產(chǎn)品，難以面對消費(fèi)者的求新心理和挑剔眼光。

晚期肝癌不同全身治療藥物的聯(lián)合使用已經(jīng)獲得了一些成果。同時，不同局部治療手段之間的聯(lián)合以及局部治療和全身治療的聯(lián)合也可能給這類病人帶來更多的獲益。已有證據(jù)支持TACE聯(lián)合消融或者TACE聯(lián)合體外放療用于治療不可切除肝癌是安全、有效的[32-34]。此外，對不可切除肝癌進(jìn)行積極的局部治療，如肝動脈結(jié)扎、肝動脈插管化療、放射免疫治療、體外放療等治療后，可使部分病人腫瘤縮小，獲得手術(shù)切除的機(jī)會,明顯延長生存期[35-37]。

局部治療與全身治療藥物聯(lián)合用于治療晚期肝癌也取得了不錯的結(jié)果。TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可切除肝癌已經(jīng)被證明是安全的，并可能對亞洲病人有效[38]。一項(xiàng)肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)聯(lián)合索拉非尼對比索拉非尼單藥治療門靜脈受累的晚期肝癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)也證明了局部治療與全身治療聯(lián)合的安全性和有效性[39]。該研究納入了247例合并門脈受累的晚期肝癌病人，經(jīng)過隨機(jī)分組后，122例接受索拉非尼治療，125例接受索拉非尼聯(lián)合HAIC治療(FOLFOX方案)。試驗(yàn)結(jié)果表明，HAIC聯(lián)合索拉非尼組中位OS為13.37個月，中位PFS為7.03個月，而索拉非尼組分別為7.13個月和2.6個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，安全性方面，兩組之間總的不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

免疫治療的興起使晚期肝癌的治療取得重大突破。雖然對于免疫治療藥物有效的病人可以產(chǎn)生較長時間的免疫應(yīng)答，但是總體上有效率并不高。如經(jīng)典的CheckMate-040和Keynote-224研究中[21-22]，納武利尤單抗和帕博利珠單抗單藥治療晚期肝癌的ORR分別為15%和17%。這可能與肝癌的免疫抑制微環(huán)境導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸有關(guān)。因此，如果能克服腫瘤免疫抑制微環(huán)境，使免疫治療藥物或自身免疫系統(tǒng)重新識別腫瘤細(xì)胞，將使免疫治療獲得更好的療效。

越來越多的證據(jù)表明，消融、TACE、放療等局部治療可以通過毀損病灶，使腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡，從而釋放大量腫瘤相關(guān)抗原，進(jìn)而通過抗原遞呈細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞刺激免疫應(yīng)答[40]。同時，腫瘤間質(zhì)的破壞可能也具有潛在的促進(jìn)免疫識別的作用[41]。替西木單抗是人活化T淋巴細(xì)胞表面分子CTLA-4的單克隆抗體，其與CTLA-4分子結(jié)合后可以抑制B7-CTLA-4介導(dǎo)的T細(xì)胞活化的下調(diào)，從而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。替西木單抗單藥用于治療晚期肝癌具有良好的安全性[42]。Duffy等[43]將替西木單抗與消融或TACE聯(lián)合用于晚期肝癌的治療取得了不錯的效果。在19例可評估的病例中，5例評效為部分緩解(partial response，PR)，6個月和12個月的無進(jìn)展生存率分別為57.1%和33.1%，中位TTP為7.4個月，中位OS為12.3個月。蔣子梁等[44]回顧性分析了SBRT聯(lián)合納武利尤單抗治療的5例不可切除的巨大肝癌病人。5例病人中有2例同時合并門脈侵犯，1例存在肝外轉(zhuǎn)移。經(jīng)過長達(dá)14.9個月的中位隨訪期后，5例病人均未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，其中2例完全緩解(complete response，CR)，PR3例。在3例PR病人中，有1例因腫瘤縮小降期得以進(jìn)行根治性的消融治療。安全性方面，5例病人中僅有1例出現(xiàn)了3級以上的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為肺炎和皮膚反應(yīng)。以上兩個研究結(jié)果表明，局部治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療晚期肝癌表現(xiàn)出了符合預(yù)料的協(xié)同作用，具有令人期待的前景。

二、手術(shù)治療的地位

手術(shù)切除和肝移植是早期肝癌病人首選的治療方法和唯一能使病人獲得長期生存乃至治愈的手段，這是長期以來肝癌治療的基本共識。接受手術(shù)切除的早期肝癌病人，5年生存率可以超過60%。但是肝癌的總體人群中，只有10%～30%的病人有手術(shù)指征。而且即使接受肝切除手術(shù)，約70%的病人會在5年內(nèi)復(fù)發(fā)[45]。因此，如何使更多的病人獲得手術(shù)機(jī)會，以及采用合理的輔助治療降低肝癌的復(fù)發(fā)率，成為了肝癌治療的主要努力方向[46]。

對于不可切除肝癌，降期獲得手術(shù)機(jī)會一直是治療的目標(biāo)。樊嘉等[47]報道了一組接受TACE治療的360例不可切除肝癌，結(jié)果有65例(18.1%)病人實(shí)現(xiàn)了降期手術(shù)，且5年生存率達(dá)到了56%。湯釗猷等[48]則報道了1 085例不可切除肝癌，經(jīng)過肝動脈結(jié)扎、肝動脈插管化療、放療、放射免疫治療等手段的單一或聯(lián)合治療，結(jié)果有139 例(12.8%)接受了降期手術(shù)，且5年存活率達(dá)到了48.7%。很明顯，能夠?qū)崿F(xiàn)降期手術(shù)的病例生存期獲得了明顯的延長。

腫瘤治療的主要目標(biāo)是延長生存期。經(jīng)過不斷努力，越來越多的晚期肝癌病人接受全身治療后可以獲得疾病控制，甚至病情緩解。例如，在IMbrave 150研究中[28]，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除肝癌，ORR為33.2%，其中10.1%為CR，23.1%為PR。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的研究(KEYNOTE-524)中[30]，ORR甚至達(dá)到了46.0%(CR 11.0%，PR 35.0%)。隨著研究的深入，更多新藥出現(xiàn)以及更多聯(lián)合用藥方案的嘗試，相信會有更多的晚期肝癌病人在接受全身治療后獲得病情緩解。其中，腫瘤PR的病人能否獲得手術(shù)切除的機(jī)會、延長疾病無進(jìn)展時間，進(jìn)而獲得生存期延長甚至腫瘤治愈，正在獲得越來越多的關(guān)注。

由于晚期肝癌病人可能存在一般情況較差、臟器功能不全、肝臟基礎(chǔ)疾病狀態(tài)等情況，尤其是在接受全身治療后肝功能進(jìn)一步受損、藥物不良反應(yīng)等因素導(dǎo)致全身狀態(tài)更加脆弱，以及初始肝臟腫瘤不可切除使得在腫瘤縮小后手術(shù)創(chuàng)傷仍可能相對較大等諸多因素的限制，導(dǎo)致晚期肝癌病人的轉(zhuǎn)化手術(shù)需要更加嚴(yán)格的術(shù)前評估。這在一定程度上會減小在全身治療后能夠獲得手術(shù)切除機(jī)會病人的比例。因此，正如早中期肝癌病人一樣，對于不適合手術(shù)切除的病人，可以嘗試選擇TACE、消融、放療等局部治療手段。這既能從上述全身治療聯(lián)合局部治療使病人獲益的結(jié)論中獲得支持，也從另一個方面給晚期肝癌病人選擇全身治療聯(lián)合局部治療提供了依據(jù)。從這個意義上來說，手術(shù)治療在肝癌治療中的地位，已經(jīng)從早期肝癌的首選，不可切除肝癌進(jìn)行全身治療的目標(biāo)，擴(kuò)展到晚期肝癌多種局部治療手段中的一種。

三、綜合治療

目前，晚期肝癌的綜合治療也就是全身治療聯(lián)合局部治療已逐漸被臨床醫(yī)生接受。但是，在綜合治療的總體框架內(nèi)，全身治療和局部治療的先后、主次以及不同方案的選擇等等均遠(yuǎn)未形成共識。

全身治療與局部治療的聯(lián)合能夠取得比單一治療更好的效果，一方面可能是由于二者具有機(jī)制上的協(xié)同作用，另一方面可能與局部治療后部分病灶被移除或者毀損，降低了病人的全身腫瘤負(fù)荷有關(guān)。目前已經(jīng)有大量的證據(jù)表明，無論是可以獲得肝切除、肝移植、消融等根治性治療的早期肝癌，還是接受TACE等局部治療的中期肝癌，甚至合并門脈侵犯或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期肝癌，腫瘤負(fù)荷與肝癌的預(yù)后均呈顯著負(fù)相關(guān)[49-52]。因此，在全身治療取得進(jìn)展的前提下，通過局部治療手段降低晚期肝癌病人的腫瘤負(fù)荷具有重要的臨床意義。

相反，因?yàn)槌^90%的肝癌是在肝臟基礎(chǔ)疾病的背景上發(fā)生的，而晚期肝癌病人的肝臟基礎(chǔ)疾病狀態(tài)往往更重，肝臟儲備功能更差，局部治療在移除或者毀損病灶、降低腫瘤負(fù)荷的同時，也可能會破壞肝臟組織、降低肝臟儲備功能，限制腫瘤的全身治療。除此之外，肝切除手術(shù)、消融、TACE等局部治療手段也存在一定的并發(fā)癥風(fēng)險，有可能因?yàn)槌霈F(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥而導(dǎo)致延誤或者無法進(jìn)行全身治療。這些潛在的因素，均有可能導(dǎo)致晚期肝癌病人生存期縮短[53]。

因此，臨床上對每個晚期肝癌病人應(yīng)根據(jù)病人的具體情況個體化定制治療方案。全身治療需把握藥物效果與不良反應(yīng)的平衡，局部治療則要掌握降低腫瘤負(fù)荷與保護(hù)剩余肝臟功能的平衡，同時注重肝臟基礎(chǔ)疾病的治療，如乙型肝炎、丙型肝炎病人的抗病毒治療，注意病人的營養(yǎng)狀態(tài)，及時進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，對于終末期腫瘤病人，適時地過渡至舒緩醫(yī)療，對病人及家屬進(jìn)行心理干預(yù)，提高腫瘤治療效果及生活質(zhì)量。這就是以全身治療聯(lián)合局部治療為基礎(chǔ)的更廣義的綜合治療模式。這一模式的實(shí)現(xiàn)需要更高效的MDT團(tuán)隊(duì)對病人進(jìn)行全程管理。

四、展望

近年來，肝癌的全身治療藥物取得重大進(jìn)展，尤其是免疫治療的出現(xiàn)，使肝癌的治療進(jìn)入全新的時代。然而，需要正視的現(xiàn)實(shí)是，目前肝癌全身治療藥物的療效仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能讓人滿意，這需要更加深入地研究肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制，指導(dǎo)新藥的研發(fā)。同時，需要更多的大規(guī)模的臨床研究，篩選更有效的全身治療與局部治療的聯(lián)合方案。最后，需要建立完善的肝癌診療MDT團(tuán)隊(duì)和工作流程，爭取使每一個病人得到最大的臨床獲益。