環(huán)狀RNA及其在胰腺癌中的研究進(jìn)展

何日升，徐藝，崔云甫

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院膽胰外科，黑龍江 哈爾濱 150086

胰腺癌預(yù)后差，這與胰腺癌發(fā)病較其他腫瘤更為隱匿、病程早期即有組織侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式的選擇有限以及該病對(duì)輔助治療反應(yīng)較差有關(guān)，這幾項(xiàng)因素導(dǎo)致病人的5年生存率極低，經(jīng)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)只有8%，如果胰腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這個(gè)比率則進(jìn)一步下降，只有3%[1-2]。盡管我們可以通過(guò)CA19-9水平、影像學(xué)資料如CT以及MRI等獲得初步診斷依據(jù)，但對(duì)這些檢查的準(zhǔn)確性仍不十分滿(mǎn)意，尤其是在病程早期階段，很多檢查可能為陰性結(jié)果[3]。此外，腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因和蛋白質(zhì)表達(dá)水平改變以及腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間相互作用為侵襲轉(zhuǎn)移和耐藥創(chuàng)造了條件，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[4]。目前胰腺癌診治面臨的主要障礙是缺乏早期特異性診斷的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，迄今為止，盡管已經(jīng)有很多人在胰腺癌方面進(jìn)行了大量的相關(guān)研究，但其發(fā)病率和死亡率每年仍有上升的趨勢(shì)，而且胰腺癌在年輕病人中的發(fā)病率每年也有上升的趨勢(shì)。手術(shù)切除腫瘤和轉(zhuǎn)移性病變是目前唯一可治愈該疾病的方法，術(shù)后病人常接受輔助化療，如吉西他濱，然而僅有30%的病人對(duì)西吉他濱治療方案有效，更糟糕的是許多胰腺癌病人從患病、病情發(fā)展到晚期都沒(méi)有明顯的癥狀，導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)了診療的最佳時(shí)間[2,5]。這些錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間的病人往往只能行保守治療如化療或者手術(shù)方式下行改道從而解除腫瘤壓迫產(chǎn)生的相關(guān)癥狀，而且到達(dá)這個(gè)階段的病人其日常生活水平和生存時(shí)間往往都不盡如人意。所以尋找一種簡(jiǎn)便有效的確診方法和治療策略迫在眉睫。最近許多環(huán)狀RNA(circRNA)被發(fā)現(xiàn)參與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，包括胰腺癌，并有望成為潛在的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，這為胰腺癌病人帶來(lái)了希望，將有助于解決胰腺癌早期診斷困難和治療方式局限這兩個(gè)困擾我們多年的問(wèn)題。本文對(duì)circRNA及其在胰腺癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、circRNA

circRNA是一種于20世紀(jì)70年代首先在病毒中觀察到的共價(jià)封閉環(huán)狀非編碼RNA，這是一類(lèi)特殊的RNA，circRNA功能與其他非編碼RNA(如miRNA、lncRNA、snRNA、piRNA和siRNA)類(lèi)似，雖然目前的研究發(fā)現(xiàn)通常情況下circRNA不能被翻譯成蛋白質(zhì)，但是它可以調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的修飾[6]。與線性RNA有差別的是，circRNA是由pre-mRNA轉(zhuǎn)錄物反向剪接而成，其5′端和3′端相互連接形成一個(gè)封閉的環(huán)，它沒(méi)有5′帽結(jié)構(gòu)和3′多聚A尾，這使得circRNA不易被核糖核酸酶降解，因此circRNA可以維持穩(wěn)定的細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，circRNA在哺乳動(dòng)物中非常穩(wěn)定，在進(jìn)化上高度保守，在表達(dá)方面具有一定的組織特異性和時(shí)間特異性。最近這幾年隨著RNA純化技術(shù)、生物信息學(xué)分析、高通量RNA測(cè)序技術(shù)以及對(duì)各種circRNA研究工具的發(fā)展，目前測(cè)得的circRNA已經(jīng)超過(guò)3萬(wàn)個(gè)，發(fā)現(xiàn)其在真核生物體內(nèi)廣泛分布[7]。以下就circRNA的功能作一簡(jiǎn)要的介紹。

1.circRNA的微小RNA(miRNA)海綿功能 circRNA主要通過(guò)經(jīng)典的circRNA-miRNA-信使RNA(mRNA)軸影響并調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、增殖和化療耐藥性的基因表達(dá)水平。在生物體內(nèi)circRNA主要是充當(dāng)miRNA的海綿來(lái)發(fā)揮其作用，miRNA與mRNA的3′-UTR結(jié)合后會(huì)使得與這個(gè)mRNA有關(guān)的基因表達(dá)受限制，然而circRNA通常包含一個(gè)或多個(gè)miRNA響應(yīng)元件，miRNA響應(yīng)元件則可以與相應(yīng)的miRNA結(jié)合，使miRNA失去功能，從而導(dǎo)致miRNA下游基因的表達(dá)恢復(fù)[8]?？紤]到miRNA靶向基因的不同功能，有些miRNA的靶向基因的表達(dá)對(duì)腫瘤有促進(jìn)作用，而另一些miRNA的靶向基因的表達(dá)對(duì)腫瘤則具有抑制作用。因此在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，circRNA根據(jù)其特殊功能可分為促進(jìn)腫瘤和抑制腫瘤兩種類(lèi)型。ciRS-7是一種典型的miRNA海綿，它包含70多個(gè)miR-7結(jié)合位點(diǎn)，可通過(guò)argonaute(AGO)蛋白與miR-7的結(jié)合發(fā)揮作用[6]。然而由于circRNA的表達(dá)程度較低和長(zhǎng)度較短，一些circRNA不能作為miRNA海綿，這表明miRNA海綿活性可能并不是所有circRNA都具有。雖然只有部分circRNA具有miRNA海綿活性，但是由于circRNA數(shù)量龐大，隨著研究深入，在不同疾病中仍然不缺乏具有海綿活性的circRNA，對(duì)這些circRNA的進(jìn)一步研究可能為疾病的確診和治療提供方法。

2.circRNA的蛋白質(zhì)海綿功能 除了對(duì)miRNA的海綿作用外，circRNA還可以充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的海綿來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞行為。有研究發(fā)現(xiàn)circ-Amotl1可以與心肌細(xì)胞中的丙酮酸脫氫酶激酶1和蛋白激酶B1(protein kinase B1，AKT1)相結(jié)合，導(dǎo)致AKT1磷酸化并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中保護(hù)心肌免受損傷[9]。此外也有報(bào)道circ-Amotl1可以與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)相結(jié)合并將它運(yùn)送到細(xì)胞核中，這導(dǎo)致細(xì)胞的增殖加速并具有侵襲傾向，也導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生概率增大[10]。因此我們可以得出circ-Amotl1有作為靶向治療靶點(diǎn)的潛質(zhì)。一些circRNA也可以用作“支架”以結(jié)合兩種不同的蛋白質(zhì)，介導(dǎo)它們之間的相互作用。例如，circFoxo3可以與細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶2(cyclin dependent kinase 2，CDK2)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子p21的復(fù)合物相結(jié)合形成一個(gè)三聯(lián)體，從而加速CDK2和p21的解離，使細(xì)胞周期蛋白A(cyclinA)和細(xì)胞周期蛋白E(cyclinE)磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)變[11]。以上這些研究和發(fā)現(xiàn)均證實(shí)了circRNA在生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)海綿功能，相信在這一領(lǐng)域的深入研究可以為某些疾病的靶向治療提供了新的方法。

3.circRNA可翻譯成蛋白質(zhì) 由于circRNA沒(méi)有5′端的帽結(jié)構(gòu)以及3′端的多聚A尾，它是一個(gè)環(huán)形結(jié)構(gòu)，因此與線性RNA不同，circRNA通常不能被翻譯成蛋白質(zhì)。然而，證據(jù)表明circRNA可能不是一種真正的非編碼RNA，至少它們其中某些circRNA是可以被翻譯的，體外研究表明，一些含有開(kāi)放閱讀框和內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)元素的circRNA具有結(jié)合內(nèi)源性核糖體并被翻譯成蛋白質(zhì)的能力[12]。circRNA可以被翻譯成蛋白質(zhì)的典型例子是在丁型肝炎病毒中，當(dāng)丁型肝炎病毒感染宿主細(xì)胞后，其circRNA則被翻譯成D-hepatic抗原[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，circ-ZNF609包含從起始密碼子開(kāi)始的開(kāi)放閱讀框，和線性轉(zhuǎn)錄本相似，它以框內(nèi)的終止密碼子結(jié)束以形成一個(gè)循環(huán)，這種circRNA通過(guò)依賴(lài)剪切的方式而不需要依賴(lài)帽結(jié)構(gòu)就可以翻譯成特定的蛋白質(zhì)，控制成肌細(xì)胞增殖[14]。此外，含有內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)的circFBXW7和circSHPRH可以編碼含F(xiàn)-框WD重復(fù)域蛋白7-185aa(FBXW7-185aa)和SNF2組蛋白連接分子PHD解旋酶-146aa(SHPRH-146aa)，敲除內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)序列可導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞中這些circRNA失活，從而下調(diào)FBXW7-185aa和SHPRH-146aa[15-16]。然而，circRNA編碼的蛋白是否可作為腫瘤治療靶點(diǎn)或腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物目前仍然存在爭(zhēng)議[16]。

4.circRNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)制器功能 保留內(nèi)含子的circRNA可與U1小核RNA、親本基因啟動(dòng)子以及RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymerase Ⅱ，RNA pol Ⅱ)之間產(chǎn)生某些作用，使其在細(xì)胞核中積累并通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄作用從而提高親本基因的表達(dá)。然而，內(nèi)含子circRNA，例如circANKRD52和circsirt7，可以與RNA pol Ⅱ產(chǎn)生某些反應(yīng)，從而阻礙親本基因的表達(dá)[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，編碼基因可以通過(guò)典型剪接轉(zhuǎn)錄形成線性RNA，也可以通過(guò)非典型剪接轉(zhuǎn)錄形成環(huán)狀RNA，由于對(duì)公共外顯子的需求，這兩種選擇在表達(dá)上存在相互競(jìng)爭(zhēng)，從而導(dǎo)致兩者之間的動(dòng)態(tài)平衡[18]。許多circRNA包含一個(gè)起始密碼子，有時(shí)甚至是相關(guān)線性轉(zhuǎn)錄物的標(biāo)準(zhǔn)AUG，因此，circRNA的表達(dá)增加可使相關(guān)線性RNA的翻譯失效，這種“選擇性剪接”形式可以調(diào)控同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2/3等基因的表達(dá)[18]。

二、circRNA與胰腺癌

許多證據(jù)表明circRNA與自噬、凋亡、細(xì)胞周期和增殖關(guān)系密切，提示它們?cè)诟鞣N疾病中可能發(fā)揮作用，如神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病，以及癌癥等。因?yàn)閏ircRNA的表達(dá)和臨床病理參數(shù)之間有顯著的相關(guān)性，以及其在體液包括血液、唾液、尿液和胃液等中的普遍表達(dá)，識(shí)別差異表達(dá)的circRNA對(duì)腫瘤的早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)不僅安全、微創(chuàng)，而且較其他檢查便宜。目前circRNA靶向治療的基本策略是通過(guò)基因敲除、反義寡核苷酸和小干擾RNA(siRNA)抑制促進(jìn)腫瘤的circRNA的表達(dá)，或者轉(zhuǎn)染人工抑瘤circRNA等[19]。雖然我們已經(jīng)對(duì)circRNA在腫瘤進(jìn)展中的作用進(jìn)行了大量的研究，例如circRNA在肺癌、胃癌、肝癌、膽管癌、卵巢癌和宮頸癌等疾病中的作用，我們課題組前段時(shí)間就發(fā)現(xiàn)在膽管癌中，circ-CCAC1可以加速腫瘤進(jìn)展[20]，但是只有少數(shù)研究集中于circRNA在胰腺癌中的作用，尤其是在中國(guó)，這類(lèi)研究最近幾年才剛剛開(kāi)始。

1.circRNA與胰腺癌的增殖 大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中某些circRNA會(huì)出現(xiàn)表達(dá)程度的異常，這可能與腫瘤的增殖有關(guān)。hsa_circ_0006215/miR-378a-3p/SERPINA4信號(hào)軸在胰腺癌進(jìn)展中的作用得到了大量研究證實(shí)，circ_0006215通過(guò)對(duì)miR-378a-3p的海綿作用，減弱其對(duì)促癌靶基因SERPINA4的抑制，進(jìn)而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖，這項(xiàng)研究首次證明circRNA可用作胰腺癌的miRNA海綿，調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)[21]。在此基礎(chǔ)上，有實(shí)驗(yàn)研究通過(guò)高通量芯片分析發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0000977在胰腺癌組織中異常上調(diào)，這也得到了qRT-PCR的驗(yàn)證，沉默hsa_circ_0000977后可以通過(guò)增強(qiáng)miR-874-3p的作用和抑制PLK1的表達(dá)來(lái)抑制胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)細(xì)胞的增殖，并使細(xì)胞周期阻滯，抑制其在體內(nèi)生長(zhǎng)，在許多癌癥中，PLK1的過(guò)表達(dá)常與更差的預(yù)后有關(guān)[22]。Hao等[23]也發(fā)現(xiàn)在胰腺癌細(xì)胞中上調(diào)circ_0007534可促進(jìn)其增殖，并通過(guò)對(duì)miR-625和miR-892b的海綿作用抑制細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)2的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。絲氨酸蛋白酶3(PRSS3)作為一種致癌基因，在胰腺癌中顯著上調(diào)，研究表明circ-ADAM9通過(guò)對(duì)miR-217的海綿作用，減輕了miR-217對(duì)PRSS3的抑制作用，提高PRSS3的表達(dá)水平，從而激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(ERK/VEGF)信號(hào)通路，低miR-217或高circ-ADAM9表達(dá)的病人比高miR-217或低circ-ADAM9表達(dá)的病人生存時(shí)間短，circ-ADAM9沉默或miR-217過(guò)表達(dá)明顯延緩了腫瘤的生長(zhǎng)，兩者的聯(lián)合對(duì)腫瘤的致瘤性具有抑制作用[24]。另一項(xiàng)研究[10]表明circ_100782在胰腺癌中上調(diào)，并通過(guò)與miR-124結(jié)合增加下游白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)和非受體型酪氨酸激酶2(JAK2)和STAT3的表達(dá)，從而促進(jìn)胰腺癌BxPC-3細(xì)胞的增殖。此外，hsa_circ_001653在PDAC中上調(diào)，通過(guò)RNA干擾沉默PDAC細(xì)胞中的hsa_circ_001653可以抑制細(xì)胞活力、細(xì)胞周期進(jìn)展、體外血管生成等，表現(xiàn)出促凋亡作用，其機(jī)制為沉默hsa_circ_001653可以通過(guò)增強(qiáng)miR-377抑制同源框C6功能的能力來(lái)抑制PDAC的進(jìn)展[25]。比較特殊的是，hsa_circ_0001649在胰腺癌細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，且其低表達(dá)常伴較高的腫瘤分期和較差的組織分級(jí)，外源性給予hsa_circ_0001649可以抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖能力，說(shuō)明其可作為外源性腫瘤治療藥物[26]。

2.circRNA與胰腺癌的侵襲及轉(zhuǎn)移 胰腺癌中有些circRNA出現(xiàn)表達(dá)程度的異?？赡芘c侵襲及轉(zhuǎn)移有關(guān)。Yang等[27]發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0006988在胰腺癌組織和血漿中顯著升高，其在胰腺癌組織中的表達(dá)水平與腫瘤血管浸潤(rùn)、淋巴轉(zhuǎn)移以及T分期密切相關(guān)，其在血漿中的表達(dá)水平與CA19-9水平、N分期、血管浸潤(rùn)及淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，hsa_circ_0006988的表達(dá)水平越高往往提示更差的預(yù)后；此外，胰腺癌病人早期hsa_circ_0006988表達(dá)水平就有升高，hsa_circ_0006988與CA19-9這兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合在胰腺癌的早期診斷中有較高應(yīng)用價(jià)值。研究[28]表明，hsa_circRNA_0007334可能作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)，通過(guò)吸附hsa-miR-144-3p調(diào)節(jié)MMP7，提高其表達(dá)水平，在PDAC中發(fā)揮重要作用，并在體外試驗(yàn)中得到證實(shí)，先前的研究發(fā)現(xiàn)MMP7的高表達(dá)與轉(zhuǎn)移性PDAC密切相關(guān)[28]。有研究[29]分析了circ-ASH2L在胰腺癌臨床組織中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)miR-34a可在多種腫瘤中調(diào)控Notch1的表達(dá)，Notch1信號(hào)通路可在包括PDAC在內(nèi)的多種腫瘤中促進(jìn)侵襲、遷移或血管生成,而circ-ASH2L通過(guò)對(duì)miR-34a的海綿作用，調(diào)控Notch 1的表達(dá)，circ-ASH2L增加了Notch 1的表達(dá)，而miR-34a降低了Notch 1的表達(dá)，并且在Capan-1與Aspc-1這兩種細(xì)胞系中，circ-ASH2L可以恢復(fù)miR-34a介導(dǎo)的抑制作用,最后，該研究還發(fā)現(xiàn)circ-ASH2L高表達(dá)與淋巴浸潤(rùn)以及更高的TNM分期有關(guān)[29]。上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變最初被描述為上皮細(xì)胞獲得遷移特性的過(guò)程，其特征是上皮標(biāo)志物的抑制和間充質(zhì)特性的出現(xiàn)，上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)可以在成人中作為對(duì)刺激(如損傷)的反應(yīng)而被重新激活，也可以在器官纖維化和癌癥進(jìn)展期間被激活，發(fā)生EMT的細(xì)胞不僅具備了遷移的能力，而且還伴隨著細(xì)胞周期的退出和對(duì)凋亡的抵抗而發(fā)生了許多變化，以實(shí)現(xiàn)分離和遠(yuǎn)端器官的定植。研究[30]發(fā)現(xiàn)，circBFAR通過(guò)對(duì)miR-34b-5p的海綿作用，上調(diào)了EMT激活轉(zhuǎn)錄因子(EMT-TFs)的表達(dá)，在很多癌癥中EMT-TFs信號(hào)通路經(jīng)常發(fā)生失調(diào)，既往研究表明，EMT-TFs經(jīng)常過(guò)度表達(dá)，并在PDAC的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，circBFAR的過(guò)度表達(dá)增加了EMT-TFs的表達(dá)，使下游的AKT(Ser 473)磷酸化，進(jìn)一步激活了MET/PI3K/Akt信號(hào)通路，最終促進(jìn)了PDAC的轉(zhuǎn)移，抑制EMT已成為一種有前途的胰腺癌治療方法[30]。外泌體可由腫瘤細(xì)胞分泌并可作為細(xì)胞間傳遞信號(hào)的信使，Li等[31]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌病人血漿外泌體富含circ-PDE8A，與腫瘤進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)，此外，一項(xiàng)深入的研究發(fā)現(xiàn)circ-PDE8A可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-338激活MACC/MET/ERK信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。比較特殊的是，Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)hsa_circRNA_001587在胰腺癌細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，而miR-223高表達(dá)，研究表明，hsa_circRNA_001587通過(guò)對(duì)mir-223的海綿作用，解除后者介導(dǎo)的溶質(zhì)載體家族4成員4抑制作用，抑制胰腺癌的細(xì)胞遷移、侵襲、血管生成和腫瘤發(fā)生，然而hsa_circRNA_001587的低表達(dá)則起相反作用。

3.circRNA與胰腺癌的耐藥 circRNA也可能在胰腺癌對(duì)化學(xué)藥物的耐藥性方面起到舉足輕重的作用。吉西他濱耐藥是目前晚期胰腺癌化療的主要問(wèn)題，耐藥被認(rèn)為是由藥物代謝改變或癌細(xì)胞凋亡減少引起的，Xu等[33]證實(shí)了circRNA在對(duì)吉西他濱有抗性的和正常的胰腺癌細(xì)胞系中表達(dá)譜存在差異，他們認(rèn)為circRNA可能作為miRNA海綿影響絲裂原活化蛋白激酶和雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，從而使得胰腺癌產(chǎn)生耐藥。同時(shí)，Shao等[34]在胰腺癌中構(gòu)建了對(duì)吉西他濱有抗性的細(xì)胞系(PANC-1-GR)，分析了PANC-1-GR和PANC-1的circRNA表達(dá)譜差異，鑒定了兩組間差異最大的兩種circRNA(chr14:101402109-101464448 +，chr4:52729603-52780244 +)，這兩種circRNA可能通過(guò)吸附miR-19a-3p和miR-145-5p使后兩者表達(dá)下調(diào)而起作用，發(fā)現(xiàn)沉默它們的表達(dá)可以恢復(fù)胰腺癌耐藥細(xì)胞株的敏感性，而過(guò)表達(dá)則會(huì)降低敏感性。近期有證據(jù)表明，RAS相關(guān)結(jié)構(gòu)家族基因1(ras association family member1，RASSF1)參與了凋亡信號(hào)傳導(dǎo)、微管穩(wěn)定和有絲分裂進(jìn)展等多種生物學(xué)過(guò)程，并且RASSF1在對(duì)西吉他濱有抗性的胰腺癌組織中表達(dá)升高，研究發(fā)現(xiàn)，circHIPK3通過(guò)對(duì)miR-330-5p的海綿作用，降低后者與RASSF1 3′-UTR的結(jié)合使RASSF1表達(dá)升高來(lái)調(diào)控腫瘤發(fā)生，并提升胰腺癌對(duì)西吉他濱的抗性[35]。

三、總結(jié)與展望

circRNA因其擁有共價(jià)閉環(huán)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，比線性RNA更加穩(wěn)定，且廣泛分布在真核生物體內(nèi)，且其在進(jìn)化上高度保守，在表達(dá)方面具有一定的組織特異性和時(shí)間特異性，使得其具有成為各種疾病包括腫瘤在內(nèi)的標(biāo)志物和靶向治療作用位點(diǎn)的潛質(zhì)。最近關(guān)于circRNA的研究逐漸揭示了它們?cè)谀[瘤進(jìn)展中的各種作用。circRNA最常見(jiàn)和重要的功能是作為miRNA海綿，通過(guò)circRNA-miRNA-mRNA軸上調(diào)或下調(diào)基因表達(dá)，影響腫瘤進(jìn)展。circRNA在胰腺癌診斷和治療中的研究剛剛起步，并獲得了一定的進(jìn)展。此外，深入研究表明，circRNA在胰腺癌中可以與miRNA結(jié)合，通過(guò)多種信號(hào)軸上調(diào)或下調(diào)miRNA下游靶基因的表達(dá)水平，從而調(diào)控胰腺癌腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和化療耐受等行為。這表明circRNA在胰腺癌中發(fā)揮著多種作用，此外，對(duì)這些信號(hào)通路的研究可以成為尋找胰腺癌治療靶點(diǎn)的基礎(chǔ)。然而，circRNA在胰腺癌中的研究領(lǐng)域，目前仍缺乏有說(shuō)服力的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究來(lái)證實(shí)circRNA在臨床治療中的作用。因此，circRNA在胰腺癌中發(fā)揮的作用及其機(jī)制仍需深入研究。我們相信，在不久的將來(lái)，circRNA將有利于胰腺癌的早期診斷和靶向治療。